QU ES EL CNCER?

El Cncer es un trmino utilizado para agrupar

enfermedades en las que clulas anormales se dividen sin control y pueden invadir otros tejidos. Las clulas cancerosas pueden diseminarse a otras partes del cuerpo por el sistema sanguneo y por el sistema linftico.

TIPOS DE CNCER
CARCINOMA SARCOMA LEUCEMIA LINFOMA Y MIELOMA CNCER DEL SNC

ORIGEN
Inicia en las clulas en donde el ciclo celular se ve afectado debido a mutaciones, las clulas no mueren cuando deberan morir y clulas nuevas se forman cuando el cuerpo no las necesita. Las clulas que sobran forman una masa de tejido que es lo que se llama tumor.

Para qu usar terapias biolgicas?

Se necesitan nuevas modalidades teraputicas que puedan proporcionar beneficios clnicos adicionales con una toxicidad similar o menor a las ya existentes.

Tipos de terapias biolgicas

El trmino terapia biolgica se usa para describir una variedad de compuestos que se han desarrollado: citocinas y anticuerpos; molculas diseadas por ingeniera gentica; y componentes celulares del sistema inmunitario. Terapia con Citocinas Terapia Basadas en Ac. Vacunas para el cncer Terapia Gentica Terapia Celular

TERAPIA CON CITOCINAS

Las citocinas son protenas sintetizadas por clulas que son liberadas para interactuar con receptores de otras clulas con el objetivo de regular la respuesta inmunolgica, siendo responsables de la funcin normal de diversos procesos fisiolgicos como: fiebre hematopoyesis desarrollo normal de clulas T y B generacin de niveles normales de IgE susceptibilidad a la inflamacin articular quimiotaxis, es decir, atraer las clulas de un cierto tipo a una localizacin concreta.

Las citocinas como terapia de soporte

Muchas citocinas se usan como terapias de soporte que disminuyen la gravedad o incidencia de la toxicidad relacionada con quimioterapia y permiten administrar quimioterapia a dosis ptimas segn el esquema ms eficaz. En esta situacin, la terapia con citocinas se usa para estimular una recuperacin ms rpida de las poblaciones celulares, por ejemplo neutrfilos, que son daados por los efectos de la quimioterapia sobre todas las clulas en divisin activa.

Terapia antineoplsica con citocinas

Las citocinas usadas como agentes antineoplsicos en oposicin a los agentes de soporte incluyen interferon- (IFN) e IL-2. Estos agentes son opciones de tratamiento estndar en el cncer de clulas renales avanzado y el melanoma. El objetivo fundamental de la terapia es estimular el sistema inmunitario del cuerpo para que elimine las clulas cancerosas, y no un efecto directo sobre ellas. Los interferones son tiles para el tratamiento de cncer renal, melanoma y tumores carcinoides, y las interleucinas pueden usarse para tratar el cncer de clulas renales y el melanoma.

Terapias basadas en anticuerpos

Los anticuerpos producidos por clulas B son especficos para un antgeno. El reconocimiento de Ag por el Ac con sitios de unin especficos para ese Ag estimula: Activacin de otros componentes del SI. Induccin de fagocitosis. Estimulacin de la inmunidad celular

 Se han investigado varias dianas diferentes para la terapia basada en anticuerpos monoclonales. Estas dianas son habitualmente antgenos que han demostrado ser especficos para uno o ms tipos de tumor y que a menudo implican la sobreproduccin de un receptor.

 Las aproximaciones usadas para producir terapias basadas en Ac dirigidas a estas dianas se agrupan en: Aproximaciones directas de Ac monoclonales (anticuerpos sin modificar o naked) Inmunoconjugados, incluyendo inmunotoxinas y radioinmunoconjugados Anticuerpos biespecficos

Anticuerpos monoclonales
La eficacia del uso de estos Ac en la terapia depende de: La seleccin de un antgeno diana adecuado, es decir que est anormalmente expresado por las clulas cancerosas pero no por las normales, est presente en niveles elevados sobre la superficie de la clula tumoral, es estable (no variable debido a mutaciones puntuales en el gen) y activo en el desarrollo y/o mantenimiento del tumor. El anticuerpo monoclonal, que debe tener alta afinidad por el antgeno diana sin efectos sobre los tejidos normales El tipo de tumor, incluyendo accesibilidad por el anticuerpo.

 La terapia con anticuerpos monoclonales se convirti en una realidad clnica con la capacidad de producir anticuerpos quimricos o humanizados que conservan la especificidad al antgeno del anticuerpo progenitor murino. Se ha demostrado que esta aproximacin es eficaz en ensayos clnicos y actualmente se dispone de dos agentes para uso clnico habitual: MabThera, un anticuerpo anti-CD20 quimrico que produce respuestas en aproximadamente el 50% de los pacientes con linfoma no Hodgkin y que es bien tolerado Herceptin, un anticuerpo monoclonal anti-HER2 humanizado que se ha demostrado que produce aumentos en la duracin de la supervivencia global en mujeres con cncer de mama metastsico HER2-positivo.

Inmunoconjugados
Son anticuerpos monoclonales unidos a toxinas o radionclidos para formar inmunotoxinas y radio-inmunoconjugados respectivamente. El objetivo de ambas aproximaciones es administrar una molcula con efectos citotxicos especficamente a las clulas tumorales. Las toxinas que se usan como inmunotoxinas deben ser citotoxinas, es decir que induzcan la muerte celular, que reconozcan una diana celular y que tengan actividad slo despus de haber sido introducidas en la clula (interiorizadas).

 Las toxinas de este tipo ms habituales son de origen bacteriano o vegetal, incluyendo ricina o la subunidad A de la ricina (vegetal), exotoxina de Pseudomonas y toxina diftrica (bacterianas).

 La radiacin es eficaz en la eliminacin de clulas. El uso de radio-inmunoconjugados se desarroll como una forma de concentrar las radiaciones en tumores. Se dispone de dos tipos de radioistopos para la produccin de radio-inmunoconjugados: emisores beta como yodo-131 e itrio-90; y emisores alfa como astatinio -221 y actinio-225. Las aplicaciones clnicas de los radio-inmunoconjugados se han centrado en las neoplasias hematolgicas.

Anticuerpos biespecficos
Se usa la ingeniera gentica para disear anticuerpos con sitios de unin para dos antgenos distintos. Los sitios de unin de los anticuerpos biespecficos son especficos para una antgeno asociado a tumor y un autoantgeno que se encuentra sobre una clula efectora del sistema inmunitario, como clulas T, clulas natural killer, monocitos o macrfagos. Con esto se favorece el contacto directo de las clulas efectoras inmunolgicas con las clulas malignas, desencadenando la lisis y/o fagocitosis por la clula efectora, causando la muerte de la clula tumoral. Las clulas efectoras liberan citocinas que afectan las clulas tumorales circundantes y atraen ms clulas efectoras al foco tumoral.

VACUNAS CONTRA EL CNCER

Son una forma de terapia biolgica en que se anima al sistema inmunitario a reconocer y destruir clulas cancerosas. Se administran despus de diagnosticar la enfermedad. Las dianas principales de las vacunas para el cncer son: antgenos especficos de tumores, es decir formas mutantes de protenas celulares normales o protenas expresadas de forma anormal antgenos de diferenciacin, usados para inmunizar contra los tumores ya que estimulan las respuestas de las clulas T antgenos vricos. Esta aproximacin utiliza el hecho de que el 1520% de los tumores son inducidos por virus, y que expresan por lo menos algunas protenas vricas sobre la superficie celular. Los ejemplos incluyen la protena EBNA-1 del virus Epstein-Barr y el ncleo y antgenos de superficie del virus de la hepatitis B oncogenes como el p53 antgenos carbohidratos como ganglisidos y mucinas son expresados a niveles elevados por clulas tumorales e inducen una respuesta inmunolgica eficaz

Tipos de vacunas:
Vacunas de clulas enteras y de extractos tumorales Protenas especficas de tumores Vacunas con ADN

Terapia gentica
La terapia gentica implica la transferencia de material gentico al interior de un tumor con la intencin de tratarlo. El material gentico puede transferirse a las clulas tumorales usando plsmidos y virus diseados por ingeniera gentica.

Limitaciones

DNA del plsmido es susceptible de degradacin Algunos virus usados tienen el potencial de ser patgenos en el hombre. La eficacia de la transferencia gentica es escasa.

Las tcnicas de transferencia gentica en el tratamiento del cncer han incluido:

Promover la inmunogenicidad del tumor y reducir la tumorigenicidad Promover respuestas inmunolgicas direccionadas al antgeno Modificar las clulas inmunolgicas para que muestren respuestas inmunolgicas antitumorales Introduccin de genes suicidas que convierten molculas no txicas en compuestos txicos que causan la muerte de la clula Sustitucin de genes supresores de tumores defectuosos para restaurar la funcin.

Terapia celular
Transferencia celular adoptiva: i. Transferir componentes celulares del sistema inmunitario a pacientes con cncer es una forma potencial de promover la funcin inmunolgica antitumoral celular.

Ilustracin esquemtica de los pasos implicados en la transferencia celular adoptiva

Terapia biolgica direccionada versus no direccionada

Direccionada Utilizar las anormalidades tumorales especficas para direccionar la terapia Mutaciones en oncogenes y genes supresores de tumores son especficas para ciertos tipos de tumor. Dado que estas mutaciones se asocian slo con clulas tumorales, proporcionan una diana para la terapia especfica de tumores. Idealmente, las anormalidades asociadas a tumores para uso en el desarrollo de terapias direccionadas seran:
Fcilmente mesurables para permitir seleccionar los pacientes para el tratamiento De localizacin extracelular para que puedan ser reconocidos por la terapia.

Hacer diana en las anormalidades tumorales especficas tiene el potencial de minimizar los efectos secundarios de la terapia, ya que las clulas normales no sern afectadas. Nuevos mecanismos de accin, la terapia combinada es posible que tenga una mayor eficacia Ejemplos: MabThera para el linfoma CD20-positivo Herceptin para el cncer de mama HER2-positivo. No Direccionada Los agentes quimioterpicos tradicionales afectan todas las clulas en divisin activa y por lo tanto tienen efectos no especficos en SNC, sistema gastrointestinal y sistema hematopoytico.

Historia clnica 1: filgrastim, un agente biolgico no direccionado usado como terapia de soporte
El filgrastim forma recombinante de G-CSF humano (citocina natural). Efectos de amplificacin de las clulas progenitoras de mdula sea y sangre, junto con liberacin temprana de neutrfilos maduros, y se combinan para producir el aumento en el recuento de neutrfilos circulantes. Estos efectos nos muestran la importancia para su uso clnico: estimular la produccin de neutrfilos para sustituir los neutrfilos perdidos por diversos motivos, como quimioterapia o mieloablacin.

Historia clnica
John Woodhouse varn de 34 aos Es hijo nico, est soltero y vive con su madre, su mayor apoyo aparte de algunos amigos. Su padre muri de cncer de colon. No fuma y bebe de 8 a 10 unidades de alcohol por semana

John fue derivado a una unidad oncolgica especializada y se realiz un aspirado de mdula sea. La morfologa mostraba un 95% de blastos y se diagnostic Leucemia Mieloide Aguda (LAM).

Sigui el tratamiento recomendado, el cual inclua quimioterapia

Despus de la quimioterapia presentaba neutropenia, como se esperaba, con un episodio febril tratado con antibiticos empricos.

 Se le administr filgrastim (300g) en inyeccin subcutnea, bajo la piel abdominal, empezando el da 7 despus del final del ciclo de quimioterapia.

En ese momento el recuento de leucocitos era 0.7x109/L (valores normales 3.7 9.5x109/L), con recuento de neutrfilos 0.1x109/L (valores normales 1.7 7.5x109/L).

Al da 6 de administracin. En ese momento el recuento de leucocitos suba y haba alcanzado 8.8x109/L, con neutrfilos 8.1x109/L. Al da siguiente los leucocitos estaban en 14.6 x109/L

Se realizo una leucoafresis (extraccin de leucocitos de la sangre). Este procedimiento proporcion una cantidad adecuada de clulas madre (3.8x106/kg clulas CD34-positivas), ms que suficientes para un trasplante de clulas madre perifricas.

Historia clnica 2: IL-2 recombinante, un agente biolgico no direccionado con actividad antitumoral

Actividad de la IL-2
Citocina que tiene funciones en el control de la respuesta inmunolgica. Importante para la activacin y proliferacin de clulas T especficas y clulas natural killer.

IL-2 como terapia antihumoral

Potencia la respuesta inmunolgica a clulas tumorales. Se demostr que la administracin de la forma recombinante purificada de IL-2 era capaz de estimular la proliferacin de clulas T y la regresin tumoral. Su uso clnico est limitado al melanoma maligno y al cncer de clulas renales.

Tasas de respuesta a la monoterapia con IL-2 son del 15-25% en pacientes con melanoma. Tasas de respuesta de hasta el 50% cuando la IL-2 se usa en combinacin con otros agentes (quimioterapia).

Historia clnica IL-2

A un varn de 46 aos se le diagnostica CCR, se observ una masa de 6x10 cm que surga del rin derecho y depsitos metatsticos en ambos pulmones. Se le indic tratamiento con IL-2 y se le aconsej tener ciertos cuidados acerca de la ingestin de lquidos, alimentos y cuidados de la piel. Antes de empezar la infusin con IL-2, se realizaron observaciones de lnea de base cada 4 horas. ( Temperatura, pulso, frecuencia respiratoria, etc). Al empezar la infusin, se le administr un AINE oral, para la fiebre. Dos horas despus del inicio del tratamiento, su temperatura era de 36C y el temblor se intensific; 20 minutos despus se administraron 12.5 mg de petidina i.v, con lo cual se termin el rigor y se administr paracetamol para disminuir la temperatura. Al da 3 del tratamiento su peso haba aumentado mas del 5% en las ltimas 2 hrs. Se revisaron los anlisis de sangre ese da y revelaron niveles elevados de urea y niveles disminuidos de albmina en suero, por lo que se le diagnostic extravasacin capilar. Se prescribieron 200ml de soln de albmina concentrada durante 1 hora, (la excrecin de orina aumento y se mantuvo. La infusin se complet el da 5 sin mas efectos secundarios graves.

Historia clnica 3: Terapia con anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2, un agente antitumoral biolgico direccionado a oncogen

HER-2
Protooncogen que codifica un receptor de la superficie celular con actividad estimuladora de crecimiento. Las clulas HER2-positivas muestran muchos rasgos de las clulas tumorales: - Crecimiento irregular - Aumento de la sntesis de DNA - Aumento del potencial metatstico

El bloqueo de la actividad de HER-2 en clulas tumorales usando agentes direccionados tiene efectos antitumorales directos sin afectar clulas normales.

Desarrollo de una terapia direccionada a HER2

Se seleccion un Anticuerpo monoclonal con una potente actividad antitumoral (AM murino 4D5), sus efectos eran antiproliferativos especficos para clulas HER2-positivas. Se usaron tcnicas de DNA recombinante para sustituir todas las secuencias de 4D5, excepto la de reconocimiento de HER2, por secuencias humanas (Ac monoclonal humano recombinanterhumab, Herceptin. 95% humano y 5%murino): - Se une al HER2 tres veces mas fuerte que el 4D5. - Evita proliferacin de lineas celulares HER2 positivas. - Intensifica los efectos de agentes quimioteraputicos.

Ensayos con Herceptin

Ensayos de fase II de monoterapia con Herceptin, en mujeres con cncer de mama HER2 positivo que han recibido quimioterapia previa para enfermedad metatstica. (tasas de respuesta del 18% y 21% y la duracin de supervivencia era de 16.4 meses).

 Ensayo de Fase III aleatorizado de paclitaxel o antraciclina/ciclofosfamida con o sin Herceptin, como terapia de primera linea para el cncer me mama metatstico HER2- positivo. (La adicin de Herceptin a la quimioterapia mejoraba la tasa de respuesta de hasta el 60%

Historia clnica-Herceptin
Mujer de 36 aos con cncer de mama, no respondi a la quimioterapia. El departamento de histopatologa determin que el tejido de mama primario era fuertemente HER2-positivo. Se le realiz un tratamiento con un Ac monoclonal anti-HER2 humanizado recombinante. Se le administr 1g de paracetamol 1 hora antes de la infusin y se observaron sus signos vitales. A las 3pm el Herceptin disuelto en 250 ml de solucin de cloruro sdico se conect a un sistema de infusin en Y; en la otra inea haba una bolsa de 500 ml de soln de cloruro sdico para utilizar como irrigacin y se realiz la infusin a un ritmo uniforme. A los 20 min. su temperatura haba bajado a 35C. Se interrumpi la infusin y se dej correr la irrigacin. A los 5 min. el temblor empeor. Se administraron 12.5 mg de petidina i.v. Minutos despus el temblor desapareci. En la 3 semana, las lesiones cutneas de la paciente eran observables pero no mesurables. En la 8 semana, todas las lesiones mesurables fueron evaluadas como respuesta a Herceptin; las lesiones cutneas eran menos observables y las hepticas haban disminuido mas del 50%. Hacia la semana 16, todas las lesiones cutneas haban desaparecido por completo. En la semana 48, un escner seo revel lesiones seas (se interrumpi el tratamiento y la paciente recibi radioterapia). La paciente desarroll enfermedad progresiva en el cerebro y muri.

Conclusiones
Terapias biolgicas como tema de una intensa investigacin debido a su potencial de una mejor eficacia y tolerabilidad. Tcnicas de de DNA recombinante para la manipulacin de la composicin gentica. Slo las terapias con citocinas y anticuerpos monoclonales se han introducido en la clnica. Los efectos de las citocinas no se limitan a las clulas tomorales, sino que estimulan el sistema inmunitario y tienen efectos distintos a los requeridos para la actividad antitumoral. Los anticuerpos monoclonales se direccionan haca un antgeno concreto. El desarrollo del anticuerpo quimrico MabThera y del anticuerpo monoclonal humanizado anti-HER2 Herceptin, han sido eficaces erradicando el tumor, haciendo diana en clulas anormales.

El futuro de las terapias biolgicas

Caracterizacin gentica de los tumores

Presentan mltiples mutaciones genticas y anormalidades cromosmicas, las cuales contribuyen al potencial maligno del tumor.

Micromatrices de ADN complementario

Identificar genes que estn mutados en clulas tumorales Examinar la expresin de genes en un tumor Examinar la expresin gentica en condiciones diversas.

Protemica
Estudio de la forma, funcin y control de las protenas celulares. Comparar la expresin de protenas entre muestras de tejido de un paciente puede usarse como:

o Una nueva comprensin biolgica en el desarrollo del cncer o Pruebas para nuevos marcadores diagnsticos. o Estrategias para individualizar la terapia.

Posibles desarrollos de las aproximaciones existentes

Terapia basada en citocinas

Terapia basada en anticuerpos

Vacunas contra el cncer Terapia basadas en clulas

Nuevas aproximaciones
HACER DIANA EN LA ANGIOGENESIS TUMORAL

Conclusin
Los avances actuales en tecnologa, caracterizacin tumoral y terapia biolgica, ocasionara que: El uso de terapias direccionadas (agentes biolgicos) ser mas frecuente. La eficacia del tratamiento mejorara. La toxicidad asociada a la terapia antineoplsica ser minimizada. La terapia ser individualizada.