UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA

FARMACOS ANTIMICOTICOS
Octubre, 2013

MICOSIS
CLASIFICACION:

Superficiales Profundas (sistmicas o invasivas)

Factores asociados con incremento en la incidencia de infecciones micticas sistmicas o invasivas

Neutropenia Ciruga reciente Uso de glucocorticoides Falla renal / Hemodilisis Diabetes Quimioterapia en pacientes oncolgicos Transplante de rganos Terapia antibacteriana de amplio espectro Uso de dispositivos invasivos SIDA Vejez

Chapman S, Sullivan D. 2008. In search of the holy grail of antifungal therapy. Transactions of the American Clinical and Climatological Association;119:197-216.

CLASIFICACION DE LOS HONGOS DE IMPORTANCIA CLINICA

ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANA CELULAR MICOTICA

Espacio extracelular

Pared celular

-(1,3)-D-Glucano Membrana celular -(1,3)-D glucano sintasa Ergosterol

Citoplasma
Imagen tomada de: Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.

FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION

Frmacos para infecciones sistmicas (orales y parenterales): Anfotericina B Flucitosina Azoles Equinocandinas Frmacos para infecciones mucocutneas de accin sistmica (orales): Griseofulvina Terbinafina Frmacos para infecciones mucocutneas de uso tpico: Nistatina Azoles tpicos Alaninas tpicas Otros

FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
FUNCIONES DE LA MEMBRANA
ANFOTERICINA B NISTATINA

SINTESIS DE ERGOSTEROL
KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL TERBINAFINA

SINTESIS DE APARED CELULAR

CASPOFUNGINA MICAFUNGINA ANIDULAFUNGINA

SINTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS

FLUCITOSINA

Imagen tomada de: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition.

FARMACOS ANTIMICOTICOS
SITIOS DE ACCION
Clula mictica Membrana y pared celular de la clula mictica Protenas -Glucanos

Quitina

Membrana celular

FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION
ACTIVIDAD
Inhibe la sntesis de glucano, destruye la estructura de la pared celular causando lisis fngica Inhibe la sntesis del ergosterol, daando la membrana plasmtica

CLASE / ANTIMICOTICO
Equinocandinas: Caspofungina Micafungina Anidulafungina Azoles: Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol Polienos: Anfotericina B Nistatina Flucitosina

SITIO DE ACCION
Pared celular

IMPLICACIONES CLINICAS
Potente actividad antifngica de amplio espectro. Potencial efecto aditivo en terapias combinadas Actividad, de potencia y espectro, variable

Membrana celular

Membrana celular Ncleo

Se une al ergosterol y forma poros, causando muerte celular Inhibe la sntesis del ADN, al inhibir la timidilato sintetasa

Potente actividad antifngica de amplio espectro Espectro restringuido. Actividad antifngica sumatoria con anfotericina B.

Tomado de: Diomedi A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101

FARMACOS ANTIMICOTICOS
MECANISMOS DE ACCION

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

FARMACOS ANTIMICOTICOS CRONOLOGIA

ABCD, amphotericin B colloidal dispersion; ABLC, amphotericin B lipid complex; 5-FC, flucytosine; L-AmB, liposomal amphotericin B.

Luis Ostrosky-Zeichner L, Casadevall A, Galgiani J, Odds F & Rex J. (2010). An insight into the antifungal pipeline: selected new molecules and beyond. Nature Reviews Drug Discovery; 9:719-727

ANFOTERICINA B

ANFOTERICINA B
FARMACOCINETICA
Antimictico polinico, derivado de Streptomyces nodosus. Molcula anfotrica, insoluble en agua. Farmacocintica:

Pobre absorcin oral (5%), uso por va EV, raqudea y en forma tpica unin a protenas (90%) y tejidos, poca penetracin en SNC (2-3%)

Alta

Metabolismo heptico Excrecin lenta, orina y bilis.

T1/2 inicial: 24-48h, de eliminacin: 15 das

ANFOTERICINA B
ENDOVENOSA:

VIAS DE ADMINISTRACION
Dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solucin glucosada en 20 min. Diluir en solucin glucosada, no hidroelectrolticas.

Administracin lenta: 4-6 horas.

Frasco de infusin protegido de la luz

INTRATECAL

Diluir en solucin glucosada o LCR Lumbar, cisternal, intraventricular Tres veces por semana

LOCAL

Instilacin vesical (candidiasis vesical)

Suspensin oral (candidiasis oral refractaria) Nebulizacin (profilaxis de aspergilosis pulmonar en pacientes hematolgicos de alto riesgo)

ANFOTERICINA B
ESPECTRO

Candida sp

C. neoformans
B. dermatitidis H. capsulatum S. schenckii C. immitis P. braziliensis Aspergilus sp

NO TIENE ACCION SOBRE Dermatofitos Cromoblastomicosis

Scedosporium Pseudallescheria boydii C. lusitaniae

ZIGOMICETOS

Actividad fungisttica y fungicida dependiendo de su concentracin, del microorganismo y del pH del medio

ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
AGUDOS: Toxicidad relacionada con la infusin Nuseas, vmitos Fiebre y escalofros. Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros). Hipotensin leve. Administracin rpida (<60min): arritmias cardacas y paro cardaco. CRNICOS: NEFROTOXICIDAD: 80%, dosis dependiente, transitoria, reversible (se tolera hasta 3 mg/dl de creatinina). Puede atenuarse el dao renal con una carga de Na Hipokalemia. Hipomagnesemia. Anemia hipocrmica normoctica. Prdida de peso. Flebitis, y necrosis tisular si se extravasa. Encefalopata. Trombocitopenia y leucopenia leve (raro).

ANFOTERICINA B
EFECTOS ADVERSOS
TIPO Generales MUY COMUNES Fiebre, escalofros malestar, prdida de peso. COMUNES INFRECUENTES Sofocos

Gastrointestinales

Anorexia, nuseas, vmitos, diarrea, dispepsia, epigastralgia

Gastroenteritis hemorrgica, melena

Ictericia, fallo heptico agudo

Respiratoria SNC Cefalea Convulsiones, tinnitus, visin borrosa, neuropata perifrica, encefalopata, prdida de ka audicin, vrtigo, diplopia

Disnea, broncoespasmo, eap no cardiognico, neumonitis

Musculoesqueltica Dermatolgica Cardiovascular Hematolgica

Artralgias, mialgias Flebitis, tromboflebitis Rash maculopapular, prurito Paro cardaco, arritmias, ICC, hipo e hipertensin, shock Anemia normoctica, normocrmica Agranulocitosis, leucopenia, leucocitos, trombocitopenia, eosinofilia

Renal

Deterioro de funcin renal, aumento de creatinina, hipokalemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal
Cataln M, Montejo JC. Antifngicos sistmicos. Farmacodinamia y farmacocintica. Rev Iberoam Micol 2006; 23: 39-49.

ANFOTERICINA B
PREPARADOS
1. 2.
ABCD

Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB) Dispersin coloidal de Anfotericina B (ABCD): que contiene una cantidad equimolar de anfotericina B y sulfato de colesterilo. Anfotericina B liposomal (L-AMB): consiste en una vescula pequea unilaminar, la anfotericia se combina con lecitina de soya, colesterol y distearoilfostatidilglicerol (10:5:4). Complejo lipdico de Anfotericina B (ABCL): Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a anfotericina B.

L-AMB

3.

4.

ABCL

MEJOR TOLERANCIA MENOS NEFROTOXICIDAD

ANFOTERICINA B
PREPARADOS
ABCD

EFICACIA Formulaciones lipdicas AMB-deoxicolato

NEFROTOXICIDAD L-AMB ABLC ABCD << AMB-deoxicolato
L-AMB

TOXICIDAD RELACIONADA CON LA INFUSION L-AMB < ABLC < ABCD AMB-deoxicolato
COSTO L-AMB > ABLC > ABCD > AMB-deoxicolato

ABLC

ANFOTERICINA B
PRECAUCIONES: Monitoreo de: creatinina, K+, Mg++ (interdiario), hematologa completa (semanal). Administrar, si no est contraindicado, una carga de Na antes y durante el tratamiento. No utilizar en pacientes con ms de 2 factores de riesgo para nefrotoxicidad (hombre, uso de diurticos, uso concomitante de otras drogas nefrotxicas, patologa renal de base) INTERACCIONES:

Potencia efecto de aciclovir. Potencia la accin de la flucitosina y rifampicina. Posible sinergia con equinocandinas. Norfloxacina, rifampicina y tetraciclinas aumentan su actividad. Aminoglicsidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la nefrotoxicidad. Glucocorticoides: potencia la hipokalemia.

Toxicidad de frmacos como digitlicos, antiarrtmicos, entre otros, ya que K+.

Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B. Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.

FLUCITOSINA

FLUCITOSINA
MECANISMO DE ACCION: Inhibe la sntesis de ADN y la divisin celular ESPECTRO: Cryptococcus, Cndida, agentes de cromoblastomicosis FARMACOCINTICA: Buena absorcin oral, disminuye con las comidas y anticidos Poca unin a protenas, amplia distribucin, penetra SNC 80% T1/2: 3-6 horas Excrecin renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR) EFECTOS ADVERSOS: Depresin de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia) Gastrointestinales. Hepatotoxicidad. Teratognica. USOS: Meningitis criptococccica o la causada por Candida (conjuntamente con Anfotericina B, efecto sinrgico)

EQUINOCANDINAS

EQUINOCANDINAS
MECANISMO DE ACCION

EQUINOCANDINAS
FARMACOCINETICA

VARIABLE Administracin Vida media (h) Metabolismo

CASPOFUNGINA IV 9-11 Heptico

ANIDULAFUNGINA IV 24 Hemtico

MICAFUNGINA IV 13-18 Heptico

Unin a protenas
Excrecin Concentracin en LCR

96%
41% renal, 34% fecal Baja (?)

80%
Heces y bilis <0.1%

90-99%
71% fecal, 10% renal Baja (?)

EQUINOCANDINAS
ESPECTRO

ALTA ACTIVIDAD
C. albicans C. glabrata C. tropicalis C. krusei C. kefyr P. Jiroveci *

ACTIVIDAD ADECUADA
C. parapsilosis C. guilliermondi A. fumigatus A. flavus A. terreus C. lusitaniae

BAJA ACTIVIDAD
C. immitis B. dermatitidis Scedosporium spp Paecilomyces variotii H. capsulatum

INACTIVAS
Zygomicetos C. neoformans Fusarium spp Trichosporon spp

Alta actividad: CIM muy bajas con accin fungicida y buena accin in vivo. Actividad adecuada: CIM bajas, pero sin accin fungicida en la mayora de los casos. Baja actividad: accin detectable, que pudiera tener potencial teraputico (en algunos casos combinados con otros antifngicos). Inactivas: sin accin intrnseca. * solo activas frente a formas qusticas, probablemente solo til en profilaxis.

Diomedi A. Nuevos antifngicos: Las equinocandinas. Rev Chil Infect 2004; 21 (2): 89-101

EQUINOCANDINAS
POSIBLE SINERGIA CON ANFOTERICINA B USOS: Candidiasis esofgica resistente a fluconazol. Aspergilosis invasiva refractaria a voriconazol o anfotericina. EFECTOS ADVERSOS: Generales: Cefalea, fiebre, escalofros GI: nuseas, vmitos, diarrea Hgado: enzimas hepticas, fosfatasa alcalina, y bilirrubina Otros: Flebitis y tromboflebitis, hemlisis (anemia), rash, prurito. Embriotxicas en animales.

AZOLES: IMIDAZOLES - TRIAZOLES

AZOLES

CLASIFICACION
IMIDAZOLES: Ketoconazol Miconazol Clotrimazol TRIAZOLES: Fluconazol Itraconazol Voriconazol Posaconazol

AZOLES

MECANISMO DE ACCION

Producen acumulacin de perxido de hidrgeno

lesin de organelos intracelulares

AZOLES
KETOCONAZOL
Oral y tpico

FARMACOCINETICA
FLUCONAZOL
Oral y endovenoso

ITRACONAZOL
Oral y endovenoso

VORICONAZOL
Oral y endovenoso

POSACONAZOL
Oral

Biodisponibilidad oral 75%

Soluble en pH cido

Biodisponibilidad oral >90%

Su absorcin no se afecta por el pH, ni por las comidas Baja unin a protenas (11%) PENETRA SNC Concentracin en LCR (>70%) Pobremente metabolizado Excrecin renal (90%) 80% sin cambio (AJUSTE EN IR) Vida media: 25-30 h

Biodisponibilidad oral >70%

Su absorcin con las comidas, en medio no cido Alta unin a protenas plasmtica (99%) No penetra SNC Concentracin en LCR (<1%) Metabolismo heptico (metabolito activo) Excrecin biliar (60-70%)

Biodisponibilidad oral 95%

Absorcin oral con ingesta de alimentos (grasos) Moderada unin a protenas plasmtica (56%) PENETRA SNC

Buena absorcin oral ( comidas)

Absorcin oral con ingesta de alimentos (grasos) Alta unin a protenas plasmticas (98%) No determinado

Alta unin a protenas plasmticas (99%) No penetra SNC Concentracin en LCR (<10%) Metabolismo heptico extenso Excrecin biliar (65%)

Amplio metabolismo heptico (AJUSTE EN IH) Excrecin renal (>90%)

Metabolismo heptico Excrecin por heces (77%)

Vida media: 7-10 h

Vida media: 15-42 h

Vida media: 6 h

Vida media: 25-31 h

ESPECTRO
KETOCONAZOL
Candida

FLUCONAZOL
Candida C. albicans C. glabrata C. lusitaniae C. parapsilosis C. tropicalis +++ +/+++ +++ ++

ITRACONAZOL
Candida C. albicans C. glabrata C. lusitaniae C. parapsilosis C. tropicalis + C. Krusei +++ +/+++ +++ + +/-

VORICONAZOL
Candida C. albicans C. glabrata C. lusitaniae C. parapsilosis C. tropicalis + C. Krusei C. neoformans B. dermatitidis H. capsulatum C. immitis P. braziliensis Epidermophytum Trichophytum Microsporum +++ +++ +++ +++ ++ +++

POSACONAZOL
Similar al Itraconazol + Zygomicetos

C. neoformans B. dermatitidis H. capsulatum C. immitis P. braziliensis Epidermophytum Trichophytum Microsporum

C. neoformans * B. dermatitidis H. capsulatum C. Immitis P. braziliensis Epidermophytum Trichophytum Microsporum Sporothrix schenki

C. neoformans B. dermatitidis H. capsulatum C. immitis P. braziliensis Epidermophytum Trichophytum Microsporum Malassezia furfur Sporothrix schenki + Aspergillus ** + Pseudallescheria boydii + Fusarium + Penicillium marneffei + Agentes de cromoblastomicosis

+ Aspergillus ** + Pseudallescheria boydii + Fusarium

* Mantenimiento, para la prevencin de recurrencias de meningitis criptococccica en pacientes con SIDA. ** Itraconazol fungisttico, Voriconazol fungicida.

AZOLES
ORGANO SISTEMA
Sistema digestivo

EFECTOS ADVERSOS
KETOCONAZOL
Nuseas y vmitos (<10%), dolor abdominal, anorexia Exantema, prurito

FLUCONAZOL
Nuseas y vmitos (<5%), diarrea, dolor abdominal Exantema, prurito

ITRACONAZOL
Nuseas y vmitos (<10%), anorexia, dolor abdominal Exantema, prurito

VORICONAZOL
Nuseas y vmitos Diarrea, dolor abdominal Exantema Anemia, neutropenia trombocitopenia

POSACONAZOL
Nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal

Piel Alteraciones hematolgicas Hgado

Neutropenia, trombocitopenia transaminasas Colestasis y falla heptica (raro)

transaminasas (2-10%) Hepatitis Insuficiencia adrenal, inhibicin de la sntesis de testosterona

transaminasas (1-5%) Hepatitis (rara)

transaminasas (1-5%) Hepatitis (rara) Hipokalemia, hipertensin, edema, impotencia (raro) Cefalea, vrtigo, neuropata, flebitis, inotropismo (-), TG. Teratognico

transaminasas Hepatitis, colestasis, fallo heptico fulminante (raro)

Sistema endocrino

Otros

Fiebre, cefalea, Cefalea, alopecia fotofobia, hemorragia Teratognico uterina, Teratognico

Cefalea, mareos. Alargamiento del QT, alteraciones visuales transitorias Teratognico

Cefalea, somnolencia, hipotensin, aumento QT, Teratognico

AZOLES

INTERACCIONES

Azanza JR, Garca E, Sdaba B. Farmacologa de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.

AZOLES

INTERACCIONES

Azanza JR, Garca E, Sdaba B. Farmacologa de los azoles. Rev Iberoam Micol 2007; 24: 223-227.

FARMACOS ANTIMICOTICOS
ESPECTRO

DIMORFICOS

MOHOS

LEVADURAS

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

FARMACOS ANTIMICOTICOS
AJUSTE DE DOSIS
FARMACO ANTIMICOTICO AMB-D ABCD ABCL AMB-L FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL ANISULAFUNGINA CASPOFUNGINA MICAFUNGINA TIPO DE DISFUNCION HEPATICA Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Disminuir la dosis en insuficiencia leve y moderada Ninguna Ninguna Disminuir la dosis en insuficiencia moderada Ninguna RENAL Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna Disminuir la dosis Precaucin con el preparado IV, ClCr <30ml/min Precaucin con el preparado IV, ClCr <50ml/min Ninguna Ninguna Ninguna Ninguna

FLUCITOSINA

Ninguna

Disminuir la dosis

Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839

FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD
FARMACO ANTIMICOTICO AMB-D ABCD ABCL TIPO DE TOXICIDAD HEPATICA ++ ++ ++ RENAL ++++ +++ +++ HEMATICA + + + RELACIONADA CON LA INFUSION +++ +++ +++ ELECTROLITOS ( K y Mg) +++ ++ ++

AMB-L
FLUCONAZOL ITRACONAZOL VORICONAZOL POSACONAZOL ANIDULAFUNGINA CASPOFUNGINA MICAFUNGINA FLUCITOSINA

++
+ + + + + + + ++

++
-

+
NR NR NR NR NR + + +++

++
NA + + + NA

++
NR + + NR + + NR +

NA: no aplica, dato no disponible por falta de preparado de administracin IV NR: no reportado

Tomado de: Dodds E, Lewis R, Lewis J, Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents. Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S2839

FARMACOS ANTIMICOTICOS
TOXICIDAD

Russell E. Lewis. Current Concepts in Antifungal Pharmacology. Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817

GRISEOFULVINA
TERBINAFINA

GRISEOFULVINA MECANISMO DE ACCION CINETICA Interacciona con los microtbulos del huso mittico Buena absorcin oral ( alimentos grasos) Se acumula en tejidos queratnicos. No penetra va tpica Dermatofitos (fungisttico)

TERBINAFINA Inhibe la sntesis de ergosterol Va oral y tpica Baja biodisponibilidad (amplio metabolismo de 1er paso) Se deposita en piel, uas y grasa. Excrecin renal Dermatofitos (fungicida) Candida

ESPECTRO EFECTOS ADVERSOS

Cefalea (15%). GI, cefalea, exantema GI, hematolgicos, renales, cutneos. Efecto tipo disulfiram. Carcinognico y teratognico en animales

ANTIMICOTICOS TOPICOS

ANTIMICOTICOS DE USO TOPICO

Nistatina: Macrlido polieno, igual que Anfotericina B. Uso tpico, no se absorbe. Activa contra cndida: indicada en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas. Suspensin oral, crema vaginal, ungento. EA: Raros porque no se absorbe.
Azoles: clotrimazol (crema, solucin, polvo, crema vaginal), miconazol (crema, gel oral, vulos y crema vaginal), ketoconazol (crema, champ), fenticonazol (crema vaginal), tioconazol (crema, locin, solucin para uas), sertaconazol (crema y locin tpica, crema y vulos vaginales), isoconazol (vulos y crema vaginal, crema y solucin tpica) Ciclopirox: Candida, dermatofitos, Malassezia furfur. Uso en piel y uas. Crema, solucin tpica, polvo, laca para uas, champ. EA: prurito, ardor, irritacin en rea tratada. Amorolfina: Dermatofitos, Candida. Laca para uas.

Terbinafina: crema, solucin spray.

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS

Micosis profunda
Aspergilosis invasiva Inmunodeprimidos No inmunodeprimidos Blastomicosis Rpido avance (SNC) Insidiosa fuera de SNC Coccidioidomicosis Rpido avance Insidiosa Menngea

Frmaco
Voriconazol, Anfotericina B Voriconazol, Anfotericina, Itraconazol Anfotericina B Itraconazol Anfotericina B Itraconazol, fluconazol Fluconazol Anfotericina (intratecal)

Micosis profunda
Mucormicosis

Frmaco
Anfotericina B

Esporotricosis Cutnea Extracutnea Histoplasmosis Pulmonar crnica Diseminada Rpido avance o SNC Insidiosa fuera de SNC Mantenimiento en SIDA Pseudallescheriasis

Itraconazol Anfotericina, Itraconazol Itraconazol Anfotericina Itraconazol Itraconazol Voriconazol Itraconazol

Criptococosis SIDA inicial Mantenimiento en SIDA Candidiasis Invasiva o esofgica

Anfotericina + Flucitosina Fluconazol Anfotericina, Fluconazol, Caspofungina

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 TH Edition. 2011.

TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES

Micosis superficial
Candidiasis Vulvovaginal

Frmaco
Tpico: azoles, nistatina Oral: Fluconazol

Bucofarngea
Cutnea Dermatofitosis

Tpico: nistatina
Oral: fluconazol, itraconazol Tpico: Anfotericina, azoles, nistatina, ciclopirox Tpico: azoles, ciclopirox, haloprogina, terbinafina. Oral: Griseofulvina, Itraconazol, terbinafina

Nunca consideres el estudio como una obligacin, sino como una oportunidad para penetrar en el bello y maravilloso mundo del saber
Albert Einstein