Ana Brbara Cardoso Turma 2 Ana Raquel Maroa Turma 3 Ana Raquel Marques Turma 3 Pedro Barbosa Turma

17 Diogo Silva Turma 5

Orientao: Mestre Marta Pinto

Disciplina Biologia Celular e Molecular

Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

NDICE
1.

Definio de Proto-Oncogenes e
Oncogenes

2. 3.

Descoberta de Proto-Oncogenes
Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes Actuao dos Oncogenes
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Disciplina Biologia Celular e Molecular

4.

1.

Definio de Proto-Oncogenes e Oncogenes

Proto-oncogenes so genes normais responsveis pela codificao de protenas que intervm na proliferao e diferenciao celulares e que, sofrendo mutaes se transformam em oncogenes responsveis pela converso das clulas normais em clulas cancerosas.

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2.

Descoberta de Proto-Oncogenes

Em 1976, Harold Varmus, J. Michael Bishop e colaboradores realizaram uma experincia com o objectivo de mostrar que o gene src do RSV no essencial replicao do vrus.

Sntese de sonda de cDNA radioactivo

Hibridizao da sonda com RNA de um vrus RSV mutante

Isolamento dos fragmentos do cDNA que NO hibridizaram

Criou-se sonda especfica para as sequncias do oncogene src

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2. Descoberta de Proto-Oncogenes

Como era de prever, a sonda criada era do mesmo tamanho do pedao de RNA delectado do vrus.

O src cDNA radioactivo foi usado como sonda para hibridizao para detectar sequncias de DNA em clulas de aves normais.
Grfico 1 Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop e Peter K. Vogt, 1976.

O src DNA hibridizou extensivamente para DNA normal de galinha tal como para DNA de outras espcies de aves (grfico 1).

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3. Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes

Os trs mecanismos genticos responsveis pela transformao dos proto-oncogenes em oncogenes so:: Mutaes (mutaes pontuais, deleces).

Amplificao de genes
Rearranjo de cromossomas (translocaes)
6
In Cancer medicine, 2003.

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3.

Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes

Oncogenes em tumores humanos

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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3.

Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes

Mutaes - Alteraes estruturais na sequncia de um gene. Podem ser de dois tipos: mutaes pontuais ou deleces. Mutaes pontuais Substituio de um nico codo que leva substituio de um nico aminocido no produto do oncogene, provocando actividade descontrolada das protenas oncognicas.

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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3.

Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes

Deleces Consiste no corte de determinadas sequncias de um gene, sendo mais comum nos oncogenes retrovirais.

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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3.

Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes

Amplificao de um determinado gene

Consiste na elevada expresso de um gene. Se este for um oncogene pode levar ao rpido desenvolvimento de um tumor.

In Molecular Biology of the Cell, 2002.

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3.

Mecanismos de Activao dos Proto-Oncogenes

Rearranjo de Cromossomas Ocorre principalmente por translocaes que podem originar novas sequncias reguladoras ou criao de um gene fuso que induz a formao de uma protena fuso. Translocaao do proto-oncogene c-myc

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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4.Actuao dos Oncogenes

Oncogenes actuam:
Proliferao celular incontrolada Inibio da diferenciao celular Falha da apoptose

Protenas oncognicas Factores de crescimento

Oncogene http://www.securegenetics.com/Vol22_No_9_Se pt_2004.jpg

Receptores de factores de crescimento (Ex.: PDGF) Elementos de sinalizao das vias intracelulares (Ex.: Ras) Factores de transcrio (Ex.: PML/RAR)
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4.

Actuao dos Oncogenes

H oncogenes que actuam no sentido de sobrevivncia da clula, pois codificam protenas que bloqueiam a apoptose.

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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4.

Actuao dos Oncogenes

Receptores de factores de crescimento: frequentemente convertidos em protenas oncognicas por alterao dos seus domnios amino terminais, sendo a maior parte protenas tirosinas-cnases. Ex.: Receptor do PDGF (plateled derived growth factor)

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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4. Actuao dos Oncogenes

Elementos de via de sinalizao intracelular

Podem ser componentes da via da ERK, Wnt, Notch e vias de sinalizao acopladas a protenas G.
GTP + Protena Ras GDP + Protena Ras

Situao
Normal

Protena activa

Protena Inactiva

GTP + Protena Ras oncognica Protena activa

GDP + Protena Ras oncognica Protena Inactiva

Situao Anormal

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4. Actuao dos Oncogenes

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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4.

Actuao dos Oncogenes

Factores de transcrio
Embora a maioria seja responsvel pela transcrio de genes que induzem a proliferao celular, alguns, como o PML/RAR (forma mutada do receptor do cido retinico),actuam inibindo a diferenciao celular.

Geoffrey M. Cooper, 2000.

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BIBLIOGRAFIA
Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter.: The Cell - A Molecular Approach. 4 Ed. 2002. Cooper, Geoffrey M.: The Cell - A Molecular Approach. 2 Ed. 2000.

Cooper, G.M.: Tumor Supressor Genes in Human Neoplasms. 2 Ed. Jones and Bartlett Publishers, Boston, 1995.
Cox, L.A.: Tumour Supressor Genes and Their Roles in Breast Cancer. 1994. Dominique Stehelin, Harold E. Varmus, J. Michael Bishop, Peter K. Vogt. DNA Related to the Transforming Gene(s) of Avian Sarcoma Viruses Is Present in Normal Avian DNA. Nature, volume 260, 1976. Donald W.; Pollock, Raphael E.; Weichselbaum, Ralph R.; Bast, Robert C., Jr.; Gansler, Ted S.; Holland, James F.; Frei III, Emil: Cancer Medicine. 6 Ed. Kufe. Canada, 2003. Weinberg, R.: How Cancer Arises. Scientific American, 1996. www.ncbi.nlm.nih.gov http://www.vcu.edu/anatomy/OB/oncogenes/sld004.htm http://www.virtual.epm.br/cursos/biomol/ciclo/html/oncol.htm http://www.clinionco.com.br/o_que_cancer/default.asp 18
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Fim

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