AINES

Antiinflamatorios nao esteroidais

Idade Media = casca do salgueiro 1829 = salicilina 1875 = salicilato de sodio 1899 = acido acetil salicilico (AAS) SALICILATOS Acido acetil salicilico - Aspirina PIRAZOLONICOS Dipirona - Novalgina INDOLICOS Indometacina - Indocid FENAMATOS Acido mefenamico - Ponstan OXICANS Piroxican - Feldene AC. PROPIONICOS Ibuprofeno - Motrin AC. FENILACETICO Diclofenaco - Voltaren P-aminofenois Paracetamol - Tylenol

I- PROPRIEDADES FARMACOLOGICAS (Efeitos)

Analgesia Efeito Antiinflamatorio Efeito antipiretico Inibicao da agregacao plaquetaria

II-MECANISMO DE ACAO

Inibicao da enzima ciclooxigenase (COX)

III- USOS TERAPEUTICOS Dor Febre Doencas inflamatorias (artrite reumatoide, artrite gotosa, osteoartrite) Prevencao do reinfarto

IV-EFEITOS ADVERSOS *Genericos Trato gastro-intestinal = sangramento digestivo, ulcera Efeitos renais = fluxo sanguineo renal Alergias (reacao anafilatica) *Especificos Salicilatos = Sindrome de Reye Salicilismo = cefaleia, disturbios auditivos, confusao mental, febre, sudorese, disturbios acido-basico; Tratamento=lavagem gastrica, manutencao da temperatura e volume urinatio, correcao acido-basico. Paracetamol = necrose hepatica, nefrotoxicidade Pirazolonicos = leucopenia, anemia aplastica e nefrite intersticial V- SELETIVIDADE

Celecoxibe (Celebra) Rofecoxibe (Vioxx)

ANTIINFLAMATRIOS NO ESTEROIDAIS (AINES)

- Papiro de Ebers (1500a.C.): efeito antiinflamatrio da folha do salgueiro

Introduo
1763- Reverendo Edmund Stone- efetividade no combate a dor e febre.

Salix alba (salgueiro)

Tronco do Salgueiro (salicilatos)

Introduo
1830- Qumicos alemes- purificao dos componentes ativos do salgueiro e de Spiraea ulmaria.

Spiraea ulmaria

Aspirina
a: acetil

spir: cido preparado da

Spiraea

analgsicos antitrmicos antiinflamatrios no hormonais

infuso plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) 1838: Pria isolou c. saliclico da salicina 1844: Cahours isolou c. Saliclico do le de Gautria (Wintergreen) 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por sntese 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, qumico alemo, do laboratrio do comerciante Friedrich Bayer e do tcnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a frmula do aas 1899: Dreser introduziu o uso clnico do aas 1900: BAYER produz 4,2 toneladas 1919: marca pasaa domnio pblico 1994: consumo de 50 mil toneladas 1899: registro ASPIRIN A= acetil spir= flor spirea in= novos medicamentos

Estrutura qumica do cido saliclico (fig. superior) e do cido

acetil saliclico (fig. inferior)

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982

"for their discoveries concerning prostaglandins and related
biologically active substances"

John R. Vane

Sune K. Bergstrm

Bengt I. Samuelsson

Ciclooxigenases
COX-1 COX-2 COX-3

PROSTAGLANDINA

ENDOPEROXIDO H SINTASE-1
(COX-1)

Prostaglandinas
Membrana celular

Fosfolipase A2 Acido Araquidonico Lipoxigenase Cyclooxigenase

AINEs
Leucotrienos Prostaglandinas

Sntese de prostaglandinas

Isoformas da Ciclooxigenase

Prostaglandins

STIO ATIVO
ciclooxigenase maior na COX-2( 20%) ligao do substrato (AA) ligao dos AINES reao de cicloxigenase adio de 2 mleculas de O2 convertendo o AA em PGG2;

STIO ATIVO
peroxidase semelhante nas duas isoformas; reao de peroxidase reduo de 2 eltrons da PGG2 resultando na PGH2.

INATIVAO
A inativao da COX feita pela chamada inativao suicida.
A atividade de peroxidase e ciclooxigenase declina para zero dentro de 1-2 minutos na presena de substrato suficiente.

INATIVAO
Em mdia uma molcula de PGHS consome aproximadamente 400 molculas de AA antes da inativao suicida.

AO E REAES
Reao de ciclooxigenase;
cido araquidnico araquidonato + 2 molculas de O2

Esquema bioqumico

PGG2
Reao de peroxidase
PGG2 sofre reduo de 2 e-

PGH2

Substrato para COX-1:

AA Dihomo--linolenate

Papel Fisiolgico:
Estmago:

PGs citoprotetoras;

PGs (prostaciclina ), propriedade vasodilatadora,o fluxo sangneo da mucosa.

Rins: PGs so importante para a manuteno do fluxo sangneo dos rins (falncia cardaca congestiva, cirrose heptica ou insuficincia renal)

Plaquetas:
Nas plaquetas apenas a isoforma COX-1 detectada. Tratamento de doenas tromboemblicas

Gestao e Parto: Importante para a induo das contraes uterinas durante o parto;

A expresso de COX-1 maior do que COX-2 em corao, rim, pulmo e corao fetais, assim como nas clulas uterinas;

Manuteno de uma gravidez saudvel;

Importante para a implantao do vulo;

Inflamao:
Os nveis PGs nos animais deficientes para COX-1 era 75% dos nveis obtidos nos grupos controle (wild type);

Nos animais deficientes para COX-1, observou-se uma reduo de 70% do edema induzido pelo AA, quando comparado com o grupo controle;

As PGs (COX-1) podem estar envolvida na fase aguda da resposta inflamatria;

(prostaglandin endoperoxide H synthase 2)

Luiz Fernando Ferrari Mani Indiana Funez

In vitro: atividade de peroxidase pode ser independente da ciclooxigenase. Reao de ciclooxigenase dependente da peroxidase.

Ativao de COX-2: em concentraes cerca de 10 vezes menores de substrato que o necessrio para ativar a reao de ciclooxigenase na COX-1

COX-2 funciona independentemente da COX-1

ESTRUTURA
As isoformas contm comprimentos variveis das cadeias de aminocidos:

COX-1 contm 576 a.a.

COX-2 contm 587 a.a.

HOMOLOGIA
60 65% de homologia na mesma espcie; 85 90% de homologia entre isoformas individuais de espcies diferentes.
As maiores diferenas ocorrem nos domnios de ligao membrana

Expresso de COX-1 e COX-2 na mesma clula

Ao em sistemas de biossntese de prostanides separados, que funcionam independentemente para canalizar prostanides para o meio extracelular ou para o ncleo

As enzimas COX so homodmeros, funcional e estruturalmente, porm necessitam de dimerizao para fazerem a catlise

STIO ATIVO
A partir do domnio de ligao membrana
A metade superior do canal o stio ativo para a reao de ciclooxigenase e pode ligar substratos e AINEs

Canal hidrofbico (25) para dentro do domnio cataltico globular

A reao de peroxidase ocorre em um stio ativo contendo 1 poro heme, localizado prximo superfcie da enzima

Na COX-2, este stio cerca de 20% maior e apresenta uma ligeira diferena de forma em relao COX-1, alm de ser mais exposto. Esta diferena explorada na produo de AINEs especficos para COX-2

Mesmo assim considera-se que h muito pouca diferena entre os stios ativos hidrofbicos da reao de ciclooxigenase das isoenzimas.

QUAL O PAPEL DA COX-2 ?

- Inicialmente detectada em tecidos inflamados. Sua expresso induzida por:

citocinas pr-inflamatrias (IL1, IL6,TNF); LPS, mitgenos e oncogenes; fatores de crescimento; hormnios (LH); desordens hidroeletrolticas.

Sua expresso inibida por:

citocinas anti-inflamatrias (IL4, IL10,

glicocorticides.
OBS.: papel regulatrio da expresso de COX-2 por corticides endgenos. IL13, IL1ra);

- O tipo celular onde expressa pode variar.

Macrfagos, sinovicitos, cls. endoteliais, fibroblastos.

COX constitutiva X COX induzida.

Enzima com papel pr-inflamatrio!

OBS.: Ko para COX-2 tem resposta inflamatria inalterada.

Principal efeito colateral de AINEs:

leses de mucosa gstrica. Inibidores seletivos para COX-2 = ausncia de efeitos adversos! E o problema estaria resolvido!

TERO E OVRIO:
Facilita a ovulao - importante na ruptura do folculo e
implantao do embrio;
Sua inibio previne a ovulao; Animais fmeas Ko no ovulam, mltiplas deficincias no sistema reprodutor. COX-2 expressa no parto.

RIM:
Expressa constitutivamente na mcula densa;

O aumento da renina renal que ocorre depois da restrio

de sdio na dieta necessita da induo de COX-2;

Poderia ocorrer hipotenso ?

Animais Ko exibem anormalidades renais severas;

VASOS SANGNEOS:
A produo de PGI2 (vasodilatadora e antitrombtica)

endotelial em humanos saudveis parece depender da COX2;

Celecoxib inibe a produo de PGI2 nas mesmas doses

usadas como antiinflamatrio.

Mas foi medida a PA destes voluntrios?

Haveria um efeito hipertensor?

SISTEMA GASTROINTESTINAL:

Mucosa gstrica e colnica inflamadas possuem PGs proveniente de COX-2.

Papel pr-inflamatrio para a COX-2?

SISTEMA GASTROINTESTINAL:

O uso de seletivos COX-2 em animais com mucosa colnica inflamada resultou em bloqueio da sntese de PGs e aumento importante na severidade do dano na mucosa. O tratamento contnuo resultou em perfurao da mucosa e morte de 100% dos animais - papel protetor da COX-2 ? Animais KO para COX-2 tem resoluo de lcera gstrica diminuda.

ANIMAIS KO PARA COX-2

INIBIDORES DA REAO CICLOOXIGENASE - AINEs

DE

A COX-2 possui uma valina na posio 523 de sua molcula enquanto COX-1 possui uma isoleucina. Esta diferena confere COX-2 um stio de ligao adicional e a habilidade de ligar-se este stio que confere a seletividade aos AINEs seletivos para COX-2.

COX-3

Evidncias experimentais da existncia da COX-3

IC50 do Acetominofeno sobre a COX-1, 2 e 3

30m AA 5m AA

COX-1

COX-2

COX-2 COX-1 COX-3 COX-3

Medida de formao de PGE2

PNAS, 99(21): 1392613931, 2002

IC50 da Fenacetina e Dipirona sobre a COX-1, 2 e 3

30m AA 30m AA

COX 2 COX COX-2 2 COX-1 COX 1

COX 3 COX-3 COX 3

COX-1 COX 1 COX-3 COX 3

Medida de formao de PGE2

PNAS, 99(21): 1392613931, 2002

Valores de IC50 de AINEs e Drogas

analgsicas/antipirticas

PNAS, 99(21): 1392613931, 2002

PNAS, 99(21), 2002: 133711337

Classificao dos AINEs

cidos carboxlicos
Salicilatos
cido acetil saliclico Salsalato Diflunisal Fendosal

cido actico
Indometacina Sulindac Fenclofenaco Diclofenaco

Fenamatos

Meclofenamato cido Mefenmico

cido propinico
Naproxen

Ibuprofen
Ketoprofen Fenoprofen

cido Flufenmico
Flunixin

Pirazolones
Fenilbutazona Trimetazona Mofebutazona Suxibuzona

Oxicans
Piroxican Tenoxican Isoxican
Meloxicam

Para-aminofenol
Acetominofeno

Classificao dos AINEs COX-2 SELETIVOS

Rofecoxib (furanona) Celecoxib (pirazole)
Etodolac
Nimesulide

FRMACOS Analg. c. Saliclicos: Aspirina Diflunisal benorilato Ac. Propinicos: Naploxenos Ibuprofeno Flurbiprofeno Fenbufeno Cetoprofeno Tolmetina c. Acticos: Indometacina Sulindaco Diclofenaco + + +

AO Antipir. + + + Antiinfl. + + ++

COMENTRIOS

EFEITOS COLATERAIS

Inibidor irreversvel da COX.. Inibidor competitivo da COX.. ster de aspirina-paracetamol.

Perturbaes e hemorragias do TGI, Reaes de Hipersensibilidade

+ + + + + +

+ + + + + +

++ + + + +

Inibe as funo leucocitrias Usado quando h intolerncia a outros Usado quando h intolerncia a outros. Usado quando h intolerncia a outros. Estabiliza as membranas lisossmicas, antagoniza a BK. Melhor tolerado que a aspirina.

Todos apresentam efeitos colaterais semelhantes, causando perturbaes do TGI

+ + +

+ + +

+++ + ++

Inibe a motilidade dos PMNs, + potente e txica que a aspirina. Pr-farmaco, com intraconverso com o metablito ativo sulfeto. + potente, reduz a [ ] de araquidonato livre nos leuccitos.

-Cefalias, tonteiras e perturbaes do TGI Semelhante a Indometacina, porm em menor intensidade Irritaes do TGI, reaes alrgicas e reteno de lquidos.

FRMACOS Analg. Oxicans: Piroxicam Meloxicam Pirazolonas: Fenilbutazona Azapropazona Dipirona Acetaminofem : Paracetemol Tylenol Nabumetone Fenamatos: c. Meclofenmico c. Mefenmico + + + + + + + + +

AO Antipir. + + + + ++ + + + + + Antiinfl. ++ ++ ++ + ++ ++ +

COMENTRIOS

EFEITOS COLATERAIS

Inibe a ativao dos neutrfilos, possui uma meia-vida longa. Inibio seletiva da COX-2.

Irritao do TGI, zumbidos, erupes cutneas. Efeitos semelhantes, toxidade;

Frmacos com elevada toxidade, so mal-tolerados causando efeitos do TGI; possuem meia-vida longa.

Elevada toxidade, irritao gstrica, leucopenia, agranulocitose. O uso crnico pode levar leses renais, hepatotoxidade grave em doses, metahemoglobinemia. Efeitos colaterais brandos. Efeitos semelhantes, tais como perturbaes do TGI, diarrias e raramente anemias hemolticas.

So utilizados em substituio da aspirina. Metabolito ativo para COX-2 Antagoniza os efeitos das PGs Usado principalmente no alvio da dismenorria.

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS Efeitos colaterais especficos

FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Salicilatos aas

lcera pptica, sangue oculto nas fezes, alteraes visuais e auditivas, distrbios do equilbrio cido-bsico lcera pptica, leucemia, leucopenia, agranulocitose e anemia aplstica

Pirazolnicos fenilbutazona oxifenilbutazona

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS Efeitos colaterais especficos

FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Oxicans meloxicam piroxicam tenoxicam Fenamatos c. Mefenmico

reaes GI, edema, sonolncia, dor de cabea, alteraes dermatolgicas

nuseas, vmitos, dor abdominal, lcera pptica e diarria, anemia hemoltica

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS Efeitos colaterais especficos

FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

c. Actico diclofenaco cetorolaco tolmetina Aminofenis

efeitos GI, elevao de transaminases, agranulocitose

reaes em pele, neutropenia, trombocitopenia, hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g) efeitos GI, pele e SNC

Sulfonaldico nimesulida

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS Efeitos colaterais especficos

FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

Alcanonas nabumetona Etodolaco

efeitos GI, cefalia, tontura e prurido

efeitos GI

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

ANALGSICOS, ANTITRMICOS E ANTIINFLAMATRIOS Efeitos colaterais especficos

FRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

c. Propinico ibuprofeno cetoprofeno naproxeno flurbiporfeno Indolacticos indometacina sulindaco

efeitos GI, cutneos e sonolncia, edema e aumento da uria

dor de cabea, vertigem, confuso, distrbios psquicos (depresso grave, psicose, alucinaes e suicdio), oculares e gastrointestinais

Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

NO-NSAIDs
Oxido nitrico protege a mucosa gastrica NO ligado a AINES tradicionais -Doacao de NO para a mucosa gastrica

contrabalanca a deficiencia de prostaglandina. Seguro para a profilaxia de DCV Ainda e cedo para determinar as vantagens na pratica

Complicaes:

Salicilismo
Sndrome de Reye (crianas, distrbio heptico e encefalopatia) Nefropatia por analsicos (pacientes susceptveis) Insuficincia heptica Distrbios gastrintestinais

Drogas:

*Alm de inibirem COX, essas drogas tambm interferem com recrutamento de leuccitos e liberao de radicais livres. 1. Aspirina -inibio irreversvel -antiinflamatrio, analgsico e antipirtico. 2. Salicilatos -Inibe a ativao de NF-kB
3. Paracetamol (acetominofeno) Ativ. Antiinflamatria relativamente fraca

Diclofenac -Antiinflamatrio (voltarem, cataflam). Reduz a concentrao de c. araquidnico dentro da clula.

4.

5. Indometacina, sulindac e etodolac (COX-2) Apresentam os trs efeitos.

6. Fenamatos Apresenta os trs efeitos. O c. mefenmico apresenta ao central e perifrico para analgesia e tambm antagoniza efeitos das PGs.

7. Pirazolones: Fenilbutazona, dipirona Uso proibido nos EUA. Causa agranulocitose. 8. Oxicans:piroxicam e meloxicam Meia-vida longa.

9. c. propinicos: Ibuprofen e naproxen

10. Celecoxib e Rofecoxib COX-2 seletivos.