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Frmacos que atuam no Aparelho Respiratrio

(Asma & Doena pulmonar obstrutiva crnica (COPD))

Asma um importante problema na sade pblica


150 milhes sofrem no mundo de doenas respiratrias. Aumento da incidncia mundial= 50%/ dcade. Alto custo econmico. Grande impacto econmico por perda de dias de trabalho e de estudo. 100,000 mortes anualmente no mundo.
COPD (cronic obstrutive pulmonary disease)

Asma
Sndrome caracterizada por obstruo reversvel recorrente do fluxo de ar nas vias areas em resposta a estmulos que por si s no so nocivos. -Asma aguda grave (estado de mal asmtico). -Asma crnica. -Doena obstrutiva das vias areas.

A asma se caracteriza por:


Alteraes inflamatrias das vias areas. Hiper-reatividade brnquica. Asma alrgica sensibilizao prvia.

Estmulos

Exposio a alrgenos ex. plen, animais de estimao, poeira de casa, baratas, etc.
Exerccio/ ar gelado-ressecamento da mucosa. Drogas Bloqueadores-, AINES (aspirina) e anafilotoxinas. Poluentes atmosfricos. Conservantes/aditivos. Viral - especially rhinovirus.
Varios irritantes podem aumentar a reatividade bronquica induzindo a uma deteriorizacao dos sintomas, sem necessariamente ser um estimulo, por exemplo poluentes atmosfericos (gases e particulas).

A asma consiste em duas fases principais: -fase imediata -fase tardia

Componentes da resposta inflamatria na asma:


Fase imediata -Broncoespasmo. -Desgranulao de mastcitos. -Recrutamento de neutrfilos. -Liberao de espasmgenos: histamina, cisteinil-leucotrienos (LTC4, LTD4, LTE4, PGD2). -Quimioatraentes: quimiocinas, componentes do complemento, lipdios e componentes bacterianos. -Mediadores liberados: IL-4, IL-5, IL-13, MIP-1, TNF-. -Liberao de IgE.

Fase tardia:
-Influxo de linfcitos Th2.
-Eosinfilos/ Mastcitos. -Predomnio de IL-13, IL-4, IL-5, quimiocinas relacionadas ao padro Th2, cisteinil-leucotrienos. -Protena bsica principal, protena catinica e neurotoxinas liberadas dos eosinfilos: provocam leso perda do epitlio. -Liberao de fatores de crescimento que causam hipertrofia e hiperplasia do msculo liso. -Liberao de adenosina, NO e outros mediadores.

Principais caractersticas da patofisiologia: Edema da mucosa Secreo de muco Dano epitelial Broncoconstrio Consequncias da infiltrao/ativao de eosinfilos, mastcitos e linfcitos Th2.

FARMACOS:
Terapia visa: - Tratamento dos sintomas como broncoconstrio - Reduo da inflamao e da leso pulmonar.

Agonista 2-adrenrgico
Induz relaxamento do msculo liso brnquico, assim causa broncodilatao. Ao curta (2-3h) salbutamol terbutaline fenoterol Ao longa (>12h) salmeterol eformoterol Side effects of 2-agonists Tremor Hypokalaemia Tachycardia
Generally worse with oral administration Nao devem ser usados para aliviar Sintomas agudos

Antimuscarnicos
Induz broncodilatao.

Exemplo: brometo nebulizao)

de

ipratrpio

(aerosol

ou

Mecanismo de ao: Inibio competitiva do receptor M3 presente nas clulas do msculo liso brnquico. Efeito colateral: Absoro limitada. Em altas doses apresenta efeitos semelhantes aos observados com atropina (boca seca, midrase e reteno urinria). Nota: Esse farmaco e geralmente menos efetivo que os agonistas 2 na asma cronica o alto tonus vagal so na asma aguda.

Xantinas
Induz broncodilatao.
Exemplos: teofilina, teobromina e cafena. Fraco broncodilatador. Efeitos como imunomodulador/anti-inflamatrio. Mecanismo de ao ainda no foi esclarecido: inibidor da PDE, conseqente aumento de AMPc?. Efeitos indesejveis

Efeitos colaterais indesejveis como no SNC, no trato gastrointestinal e cardiovascular (em torno de 1/3 dos pacientes). Janela teraputica (10-20mg/L) Biodisponibilidade varia com as preparaes. Metabolismo pelo citocromo P450 participa de muitas interaes farmacolgicas.

Antagonistas do receptor para cisteinil-leucotrienos (LTRAs)


Antagonistas seletivos do receptor CysLT1, ex. montelukast e zafirlukast. -Os cisteinil-Leucotrienos (LTC4, D4 & E4) so muito potentes como espasmgenos ~1000 x > histamine. -Mastcitos e eosinfilos liberam esses mediadores. -LTRAs so drogas de escolha para a asma induzida por aspirina. -Poucos efeitos indesejveis. (oralmente ativo); eficcia similar para doses baixas inaladas de glicocorticide e sem efeitos colaterais. -Sndrome de Churg-Strauss:caracteriza-se por vasculite sistmica, eosinofilia e histria de asma, sinusite e rinite. Rara.

- Administrada juntamente com glicocorticide.

Antagonistas dos receptores histamnicos H1


-No apresentam aplicao na terapia. -Recentemente, os anti-histamnicos de segunda gerao como loratidina, podem ser moderadamente eficazes na asma atpica leve.

Agentes anti-inflamatrios
Glicocorticides Exemplos: Dipropionato de beclometasona, budesonida e o propionato de fluticasona.

Inibio da produo de vrios mediadores inflamatrios envolvidos na asma: citocinas Th2 que recrutam e ativam os eosinfilos, mediadores lipdicos e etc.

Problemas com GCC inalado


Sistmico:

Hematomas Supresso adrenal * Retardamento do crescimento? Aumento do catabolismo dos ossos* * Problemas tpico de altas doses, >1000g/dia.
Tpico (prevenido quando usado como espaadores):

Disfonia Candida orofarngea.

Cromoglicato/Nedocromil
Reduz a resposta asmtica tanto na fase imediata como na fase tardia e diminui a hiper-reatividade brnquica.

O mecanismo de ao ainda no est elucidado. Estabilizador de mastcitos???? Deprime os reflexos neuronais exagerados??? Suprime a resposta das fibras C sensoriais???

Inibe a liberao de citocinas pr-formada das clulas T???


Os efeitos colaterais so muito poucos: irritao das vias areas. Administrados por inalao na forma de aerossol.

Fosfolipidios AIES Fosfolipase A2

Acido Araquidonico Zileuton AINES Ciclooxigenase

Lipoxigenase

LTC4 D4 E4 (SRSA) broncoconstritores Montelukast

PGs TxA2

SISTEMA MUCO CILIAR 95% gua 2% mucinas (glicoprotenas) 1% eletrlitos 1% proteoglicanos 1% lipdios Est em constante movimento, tem como funo aquecer e umidificar o ar, defesa contra patgenos e impurezas no ar.

Drogas que controlam o muco: Mucolticos (expectorantes) = medicamentos para tosse Acetilcisteina (aerosol) rompe pontes dissulfeto no muco Dornase alfa (aerosol) enzima DNAse pancretica que reduz viscosidade do muco. Bicarbonato de sdio 2% (aerosol) - aumenta pH local, enfraquecendo as pontes entes as cadeias laterais de aucar.

Indutores de secreo reflexa = aumenta muco, diminui viscosidade.


Iodeto de potssio estimula a o reflexo vagal da mucocinese, induz as glndulas brnquicas. Doses subemticas. Ipecacuanha Guaiacolato de glicerina

Estimuladores da atividade das glndulas da rvore brnquica= aumenta muco e diminui viscosidade. Bromexina (oral) induz liberao de enzimas lisossomais das clulas secretoras de muco, digerindo as fibras mucopolissacardicas. Ambroxol (aerosol) estimula frequncia de batimento ciliar, secreo bronquial de muco e surfactante.

Drug Delivery by an Inhaled Aerosol


Large particles (>10 m) deposit in the mouth and small ones (<0.5 m) fail to deposit in the distal airways - SPACER devices increase the fraction of droplets in the critical 1-5 m range.

Effect of first-pass can be dramatic e.g. equiactive doses of oral and pMDI SALBUTAMOL differ 40-fold (4000 vs 100 g) and FLUTICASONE is inactive orally because of 100% first-pass.

NB there is no advantage (I.e. a sparing effect) in delivering a GCC with low first-pass by aerosolisation e.g. hydrocortisone or prednisolone.

COPD = enfisema e bronquite crnica.


O tratamento farmacolgico paliativo: Brometo de ipratrpio Salbutamol Corticosteride Oxigenoterapia