Fundamentos Geneticos IH

INMUNOHEMATOLOGIA BASICA
Bases genticas de la Inmunohematologa

Dr. Jorge Santiago
Objetivos de aprendizaje
Qu es la Gentica? Las bases de la Gentica - Mendel y los guisantes Conceptos de alelo, dominancia/recesividad y homocigosis/heterocigosis El descubrimiento de la estructura del ADN El ARN La biosntesis de protenas Gentica de los grupos sanguneos La plasticidad del ADN
Qu es la Gentica?
Gentica
Definicin
La Gentica es el campo de la Biologa que estudia cmo se transmite la herencia La transmisin de las caractersticas fenotpicas de padres a hijos intrig a los humanos ya desde la poca de los griegos Los experimentos de Gregor Mendel (1865) sientan las bases de la Gentica
Gregor Mendel y los guisantes

Evidencias experimentales
Mendel parti de dos plantas de guisantes, una produca semillas amarillas y la otra semillas verdes Observ que al cruzarlas se obtenan plantas que slo producan semillas amarillas Al cruzar esas plantas hijas entre s volvan a aparecer plantas que producan semillas verdes y stas eran siempre el 25% de la descendencia Es decir que en la segunda generacin el rasgo semillas verdes deba quedar guardado de alguna forma
Las bases de la gentica

Generacin parenteral
Primera generacin
Segunda generacin

La propuesta terica de Mendel
AA
aa
Primera generacin
Segunda generacin

AA Aa aA
aa Aa aA
Primera generacin
Segunda generacin

AA Aa AA aA aA
aa Aa Aa aA aa
Primera generacin
Segunda generacin

Los conceptos iniciales
Gen
Es lo que Mendel llam inicialmente factores Se refiere a la codificacin de una determinada caracterstica fenotpica en el sistema gentico
Diploida
Significa que de cada gen existen dos copias Los mamferos somos organismos diploides
Alelo
Se refiere a cada una de las copias de un determinado gen Se representan con letras (A, a)

Los conceptos iniciales
Dominancia y recesividad
Indica el comportamiento de un determinado alelo Se representan con el tipo de letra (A mayscula = alelo dominante / a minscula = alelo recesivo)
Homocigosis y heterocigosis
Se refiere a si los dos alelos de un determinado gen son iguales o no (AA = genotipo homocigota / Aa = genotipo heterocigota)
Codominancia
Se refiere a la situacin en la que, en una situacin heterocigota, ambas caractersticas fenotpicas se expresan juntas no habiendo una que prevalezca sobre la otra

La historia despus de Mendel
1900 - Se redescubre el trabajo de Mendel 1903 - Se descubre que los cromosomas estn implicados en la herencia 1910 - Se demuestra que los genes residen en los cromosomas 1941 - Se demuestra que los genes codifican protenas
1944 - Se demuestra que el ADN es el material gentico

1953 - James Watson y Francis Crick determinan la estructura del ADN

Redefinicin del concepto de gen
Luego de que se demostrase que los genes codifican protenas y que el ADN es el material gentico se redefine el concepto de gen Un gen es, entonces, la porcin de ADN que codifica para una protena que es la responsable de determinado rasgo fenotpico Durante mucho tiempo se mantuvo el concepto de un gen, una protena
Descubrimiento de la estructura del ADN
La estructura del ADN


Deba ser una molcula parecida a una hebra, mucho ms larga que ancha y sin ramificaciones

Deba ser una molcula parecida a una hebra, mucho ms larga que ancha y sin ramificaciones Deba contener iones fosfato, porciones de molculas con un tomo de fsforo y 3 de oxgeno (PO43-) Atomo de fsforo Atomo de oxgeno Atomo de hidrgeno Acido fosfrico

Deba ser una molcula parecida a una hebra, mucho ms larga que ancha y sin ramificaciones Deba contener iones fosfato, porciones de molculas con un tomo de fsforo y 3 de oxgeno (PO43-) Deba contener un hidrato de carbono, de estructura anular, llamado desoxirribosa CH2OH C
O
OH
H C
OH
H C
H
H Desoxirribosa

Deba ser una molcula parecida a una hebra, mucho ms larga que ancha y sin ramificaciones Deba contener iones fosfato, porciones de molculas con un tomo de fsforo y 3 de oxgeno (PO43-) Deba contener un hidrato de carbono, de estructura anular, llamado desoxirribosa CH2OH C
O
5 4
OH
H
3
H C
H
2
C
OH
H Desoxirribosa

Deba ser una molcula parecida a una hebra, mucho ms larga que ancha y sin ramificaciones Deba contener iones fosfato, porciones de molculas con un tomo de fsforo y 3 de oxgeno (PO43-) Deba contener un hidrato de carbono, de estructura anular, llamado desoxirribosa Tambin deba contener 4 compuestos llamados bases nitrogenadas: Guanina (G), Adenina (A), Timina (T) y Citosina (C)
Guanina
Adenina
Timina
Citosina

Quizs uno de los hechos experimentales ms importantes era que, independientemente de qu especie se estudiase (incluyendo organismos unicelulares, multicelulares, plantas, animales, etc.) siempre la cantidad de Adenina era aproximadamente igual a la cantidad de Timina y la cantidad de Citosina era aproximadamente igual a la de Guanina

Quizs uno de los hechos experimentales ms importantes era que, independientemente de qu especie se estudiase (incluyendo organismos unicelulares, multicelulares, plantas, animales, etc.) siempre la cantidad de Adenina era aproximadamente igual a la cantidad de Timina y que la cantidad de Citosina era aproximadamente igual a la de Guanina Experimentos de difraccin de rayos X indicaban que deba tener una estructura de doble hlice
Fotografa de la difraccin de rayos X producida por la molcula de ADN (Rosalind Franklin - 1953) )

El trabajo con modelos atmicos
Lo que Watson y Crick hicieron fue trabajar con modelos atmicos tratando de encontrar una estructura que cumpliese con todas las evidencias antes mostradas

El trabajo con modelos atmicos
Despus de algunos intentos fallidos, y compitiendo en una carrera contra reloj con Linus Pauling, quien en ese momento era considerado el mejor qumico del mundo, llegaron a una estructura que cumpla con todas las condiciones impuestas

La estructura propuesta
La estructura que propusieron constaba de dos cintas en las que, en cada una de ellas, se alternaban los grupos fosfato y las desoxirribosas Estas cintas conformaban la estructura externa del ADN
5

En la parte interna se encontraban las bases nitrogenadas, pero ordenadas de a pares Los pares de bases se uniran entre s mediante puentes de hidrgeno
Timina Adenina
Citosina
Guanina

Las bases estaran unidas a las cintas de desoxirribosa y iones fosfato De esta forma siempre frente a una Adenina hay una Timina y frente a una Citosina hay una Guanina Ambas cadenas tienen sentidos inversos (son antiparalelas)
3 5 5
A C
G C
G T

Las cadenas toman en el espacio una estructura de doble hlice De estas cadenas una ser la codificante y la otra slo estabilizar la estructura

El superempaquetamiento
El ADN se encuentra formando los cromosomas, en el ncleo de las clulas La cadena helicoidal se enrrolla sobre unas protenas llamadas histonas para dar los nucleosomas Estas estructuras vuelven a enrrollarse varias veces sobre s mismas para formar los cromosomas
Clula Cromosoma
Telmero Centrmero
Ncleo
Telmero
Cromtides
Pares de bases
Histonas Nucleosomas
ADN bicatenario
http://www.accessexcellence.org/AB/GG/chromosome.html (2011)

La replicacin del ADN
Quizs una de las caractersticas ms hermosas del modelo de Watson y Crick es la simpleza con la que permite explicar el mecanismo de la replicacin que ocurre durante la mitosis celular
Cadenas nacientes Cadenas parentales

Enzimas involucradas:
Topoisomerasa Relajan la estructura superempaquetada Helicasa Separa las cadenas de ADN ADN Polimerasa III Sintetiza la nueva cadena
Cadenas nacientes
ADN Polimerasa III

La ADN Polimerasa III acta siempre en sentido 3 5 Pero, dado que ambas cadenas son antiparalelas, esto genera un problema ya que si bien una de las cadenas podr sintetizarse directamente sobre la cadena gua, en la otra cadena la polimerasa debera actuar en sentido inverso y eso no es posible
El cientfico japons Reiji Okazaki resolvi este enigma

El descubri que la segunda cadena se va rellenando en el sentido habitual pero en trozos y hacia atrs Se la denomina cadena retrasada

Sentido de accin de la ADN Polimerasa Cadena gua
3 5
ADN Polimerasa III
Cadenas parentales
5 3
Fragmentos de Okazaki
Ligasa y ADN Polimerasa I Cadena retrasada
3 5
Copyright Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings
La biosntesis de la protenas
La biosntesis de las protenas

Conceptos claves
El ADN slo codifica protenas (1941 - 1944) Las protenas son macromolculas formadas por la unin de aminocidos y existen unos 20 aminocidos diferentes Pero el ADN tiene slo 4 bases nitrogenadas por lo que la codificacin no puede ser biunvoca Si se tomasen grupos de 2 bases para codificar cada aminocido tendramos 16 combinaciones, lo cual tampoco alcanza Recin con grupos de 3 llegamos a 64 combinaciones, es decir que, como mnimo, cada aminocido debe estar codificado por un triplete

Conceptos claves
El experimento central que demuestra que esto es cierto fue tambin realizado por Francis Crick en 1961 Al grupo de nucletidos que codifica para un aminocido se lo denomina Codn Llamaremos Cdigo Gentico al listado de todos los posibles codones con la indicacin de qu aminocido codifica cada uno de ellos El Cdigo Gentico fue totalmente descifrado en 1966

El Cdigo Gentico

El ARN
Antes de comenzar a describir el proceso de biosntesis de la protenas debemos hablar de otra molcula: el cido ribonucleico (ARN) Se trata tambin de un cido nucleico pero que presenta ciertas diferencias con el ADN

El ARN
En primer lugar se trata de una molcula monocatenaria
ADN
ARN
http://en.wikipedia.org/wiki/File:Difference_DNA_RNE-EN.svg (2011)

El ARN
En primer lugar se trata de una molcula monocatenaria La segunda diferencia es que contiene ribosa en lugar de desoxirribosa
CH2OH C H H C OH
O
H C OH
OH C H
Ribosa
CH2OH C H H C OH O H C H OH C H
Desoxirribosa
ARN

El ARN
En primer lugar se trata de una molcula monocatenaria La segunda diferencia es que contiene ribosa en lugar de desoxirribosa
Uracilo
Por ltimo en el ARN la Timina es reemplazada por una base similar: el Uracilo (U)
Timina
ARN

El ARN
El ARN tiene tres formas diferentes:
El ARN mensajero (ARNm) el cual est involucrado tanto en en el proceso de transcripcin como en el de traduccin
ARNm

El ARN
El ARN mensajero (ARNm) el cual est involucrado tanto en en el proceso de transcripcin como en el de traduccin El ARN de transferencia (ARNt), el cual est involucrado en el proceso de traduccin
Anticodn
5 3 Aminocido 3 5
ARNt
Estructura tridimensional
Anticodn http://academic.pgcc.edu/~kroberts/Lecture/Chapter%207/translation.html (2011)

El ARN
El ARN mensajero (ARNm) el cual est involucrado tanto en en el proceso de transcripcin como en el de traduccin El ARN de transferencia (ARNt), el cual est involucrado en el proceso de traduccin El ARN ribosomal (ARNr), es parte de los ribosomas y est tambin involucrado en el proceso de traduccin
Ribosoma
Protenas ARNr
http://cienciafacil.lamula.pe/tag/ribosomas (2011)

El proceso
El proceso de la biosntesis de las protenas tiene dos etapas bien definidas:
Transcripcin Es el proceso en el que la informacin contenida en el ADN se copia en molculas de ARNm
Traduccin Es el proceso en que ese ARNm es traducido del lenguaje del ADN (nucletidos) al lenguaje de las protenas (aminocidos) El proceso sera: ADN
Transcripcin
ARNm
Traduccin
Protena

La transcripcin
Durante el proceso de la transcripcin el segmento de ADN que contiene al gen que se debe expresar se copia en una molcula de ARN
Hlice de ADN
5 3
Cadena estabilizante 3 5 Cadena codificante

La transcripcin
En el gen se reconocen tres zonas importantes:
Promotor Zona a transcribir Zona de terminacin
Hlice de ADN
5 3
Cadena estabilizante 3 5 Cadena codificante
Promotor
Gen a transcribir
Zona de terminacin

La transcripcin
El proceso de transcripcin puede dividirse, a su vez, en 4 etapas:

5 3 Cadena codificante Promotor Gen a transcribir Zona de terminacin
Iniciacin Elongacin Terminacin Maduracin

Cadena estabilizante 3 5
Hlice de ADN

La transcripcin
Iniciacin Cuando se debe expresar un determinado gen lo primero que ocurre es que la ARN Polimerasa, que es la enzima responsable de la sntesis del ARN, se une a la secuencia promotora
Sentido de la transcripcin ARN Polimerasa Cadena estabilizante 5 3 Cadena codificante Promotor Gen a transcribir Zona de terminacin 3 5

La transcripcin
Iniciacin A continuacin se separan las dos cadenas del ADN, inicindose el proceso de copia del ADN a ARN
Ribonucletidos
ARN Polimerasa Cadena estabilizante 5 3
ARN
3 5 3 Cadena codificante Gen a transcribir Zona de terminacin 5

La transcripcin
Elongacin La ARN Polimerasa contina leyendo el ADN en sentido 3 5 y aadindole ribonucletidos complementarios
Ribonucletidos
ARN Polimerasa
Hlice de ADN
5 3 5 3
Cadena estabilizante 3 5 Cadena codificante Zona de terminacin
ARN

La transcripcin
Terminacin Cuando la ARN Polimerasa llega a la zona de terminacin, esto indica el final de la transcripcin
ARN Polimerasa
Hlice de ADN
5 3 5 3 3 5
ARN

La transcripcin
Terminacin Esto implica, adems, la separacin de la ARN Polimerasa, la liberacin de ARN recin transcripto y el rearmado de la doble hlice de ADN
Hlice de ADN
5 3 3 5 ARN Polimerasa
ARN
5 3

La transcripcin
Maduracin Una vez finalizada la transcripcin, al ARN recin formado se le aade una 7-metil guanosina (7MG) en el extremo 5 y unos 200 ribonucletidos de Adenina (cola de poli-A) en el extremo 3, con lo que queda formado el ARN precursor del ARNm
ARN Precursor
7MG Exn Intrn Exn Intrn Exn
-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A

La transcripcin
Maduracin La mayor parte de los genes que codifican una protena estn fragmentados. Cada gen consta de varios fragmentos denominados Intrones y otros llamados Exones. Durante la maduracin se eliminan secuencias "sin sentido" o repetitivas (Intrones), y luego las ARN Ligasas unen entre s las secuencias tiles o "con sentido" (Exones)
ARN Precursor
7MG Exn Intrn Exn Intrn Exn
ARN Mensajero
7MG
Exn Exn Exn

La traduccin
El proceso de traduccin es llevado a cabo por unas estructuras llamadas Ribosomas Los ribosomas estn conformados por dos subunidades, una grande y una pequea
Subunidad 50S
Subunidad 30S
http://en.wikipedia.org/wld/File:Ribosome_shape.png (2011)

La traduccin
En los eucariontes los ribosomas se encuentran fuera del ncleo celular por lo que el ARNm recin sintetizado debe ser exportado al citoplasma Al igual que en la transcripcin podemos ac definir subprocesos:
Iniciacin Elongacin Terminacin
Subunidad 50S
Subunidad 30S
http://en.wikipedia.org/wld/File:Ribosome_shape.png (2011)

La traduccin
Iniciacin La subunidad ribosmica ms pequea se une al extremo 5 de la molcula de ARNm reconociendo su ubicacin por la cabeza 7MG y el codn iniciador AUG en la molcula de ARNm
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Iniciacin En segundo lugar se une el primer ARNt que trae unida una Metionina
Met
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Iniciacin La unidad ribosmica ms grande se ubica en su lugar
Met
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Elongacin Un segundo ARNt, con su aminocido adosado, se une al siguiente codn del ARNm
Met
AA1
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Elongacin Se forma, entonces, el enlace peptdico entre los dos aminocidos y se rompe, al mismo tiempo, el enlace entre el primer aminocido y su ARNt
Met
AA1
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Elongacin El ribosoma se mueve 3 posiciones a lo largo de la cadena de ARNm en la direccin 5 3 y el primer ARNt se desprende del ribosoma
Met
AA1
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Elongacin Un tercer ARNt se une al siguiente codn del ARNm y se forma otro enlace peptdico, repitindose el proceso
Met
AA1
AA2
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Elongacin Estos pasos se repiten una y otra vez hasta que se completa el polipptido
Met
AA1
AA3 AA4 AA5 AA6 AA7 AA8 AA2
AA9
Factor de liberacin
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Terminacin Cuando el ribosoma alcanza un codn de terminacin (UAA/UAG/UGA), se une el factor de liberacin con lo cual el polipptido se escinde del ltimo ARNt
Met Polipptido AA1 AA2 AA3 AA4 AA5 AA6 AA7 AA8 AA9
Factor de liberacin
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Terminacin Finalmente se produce la disociacin de las dos subunidades del ribosoma
Met Polipptido AA1 AA2 AA3 AA4 AA5 AA6 AA7 AA8
AA9
Factor de liberacin
7MG
A UG
U AG
-A-A-A-A-A-A-A
ARNm

La traduccin
Polisomas Para aumentar la eficiencia del sistema es normal que una misma molcula se ARNm sea leda secuencialmente por varios ribosomas
Intervalo
La gentica de los grupos sanguneos
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema ABO
Antes de comenzar a ver la gentica del sistema ABO, debemos analizar brevemente su estructura molecular:
Sobre la superficie del eritrocito encontramos un precursor comn a todos los antgenos Sobre este precursor acta una enzima (transferasa H) que une una L-Fucosa a la Galactosa terminal del precursor producindose as el antgeno H La enzima transferasa A agrega sobre el antgeno H una N-acetilgalactosamina lo cual da origen a antgeno A La enzima transferasa B agrega sobre el antgeno H una D-galactosa lo cual da origen a antgeno B El fenotipo O se produce debido a una transferasa A que por delecin de un nucletido queda inactiva
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema ABO
L-Fucosa
Transferasa H
Precursor
Eritrocito
Antgeno H
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema ABO
Transferasa A N-AcGal Transferasa B D-Galactosa
Antgeno H
Antgeno H
Eritrocito
Fenotipo A
Transferasa A N-AcGal
Eritrocito
Fenotipo B
Antgeno H Antgeno H Transferasa B Eritrocito
Transferasa inactiva Antgeno H
D-Galactosa
Fenotipo AB
Eritrocito
Fenotipo O
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema ABO
La expresin de estos antgenos est regulada por dos genes:
El gen H codifica para la transferasa H y tiene dos alelos: H y h, donde, por supuesto el alelo H es dominante y el h es recesivo El segundo gen es el ABO y tiene 3 alelos:
A que codifica para la transferasa A y es dominante B que codifica para la transferasa B y es tambin dominante O que codifica una protena inactiva y es recesivo
Existen personas que son homocigotas para el alelo h (genotipo h,h) (fenotipo Bombay) que se comportan como pertenecientes al grupo O Los alelos A y B del gen ABO son codominantes
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema ABO
Antgeno A
Genotipo H (H,H) (H,h)
Genotipo ABO (A,A) (A,O) (B,B) (B,O) (A,B)
Fenotipo
A
Antgeno B
Antgeno H
Antgenos AB
(Codominancia)
AB
Precursor
Genotipo H (h,h)
Antgeno H
(O,O)
Precursor
Precursor
Cualquier genotipo ABO
Bombay
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema Rh
En el sistema Rh se reconocen 5 antgenos diferentes:
El antgeno D (la ausencia de antgeno D se simboliza con d) Los antgenos C y c Los antgenos E y e
Los antgenos C y c, por un lado y los E y e, por el otro, son antitticos

Existen dos genes que codifican estos antgenos:
El gen RHD codifica al antgeno D El gen RHCE codifica los antgenos C/c y E/e
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema Rh
8 posibles combinaciones (haplotipos):
Dce DCe DcE DCE dce dCe dcE dCE
D+ (presencia del antgeno D)
D- (ausencia del antgeno D)
La gentica de los
grupos sanguneos
El sistema Rh - Ejemplo
Supongamos obtener los siguientes resultados:
anti-D anti-C anti-E anti-c anti-e
Cul sera el fenotipo?
La gentica de los
grupos sanguneos
+
DCcee
La gentica de los
grupos sanguneos
+
DCcee
Cules seran los genotipos posibles?
La gentica de los
grupos sanguneos
+
DCcee
Cules seran los genotipos posibles?

DCe / Dce DCe / dce
La generacin de la diversidad Ejemplo de la plasticidad del ADN
La generacin de la diversidad
La estructura de los anticuerpos
Segmentos variables (paratopes) Son las zonas de unin con el antgeno
2 Cadenas livianas Tipos: y Zonas constantes (Fc) Determinan el tipo de anticuerpo (IgM, IgD, IgG, IgE o IgA)
2 Cadenas pesadas Tipos: , , , y
La estrategia del sistema inmune
Pro-linfocito B
Pre-linfocito B
Cada linfocito B es capaz de expresar en su membrana anticuerpos con una sola especificidad
Linfocito B maduro Coexpresin de IgM e IgD

Estmulo antignico
Diferenciacin y proliferacin de los Linfocitos B
Plasmocito
Linfocito B de memoria
La codificacin de los anticuerpos
Si se mantuviese inamovible el concepto de un gen, una protena la nica codificacin posible para las cadenas de las inmunoglobulinas seria:
V C V C V C V C
Todo el genoma se ocupara slo para codificar anticuerpos
La codificacin de los anticuerpos
Dreyer y Bennett propusieron que quizs exista slo un gen que codifique para la porcin constante y muchos genes para la zonas variables, debindose producir, por lo tanto, un reordenamiento interno dentro del ADN
V V V V V V V V V V V V V C
Un experimento central
En el ao 1975 Susumu Tonegawa demuestra, analizando mielomas, que los genes que codifican las inmunoglobulinas en los Linfocitos B tienen una estructura diferente en las clulas germinales que en los linfocitos B maduros Por este descubrimiento recibe el Premio Nobel en 1987
Las herramientas de anlisis
Para llevar a cabo la investigacin sobre el mecanismo de generacin de la diversidad se utilizaron fundamentalmente dos herramientas de anlisis:
Secuenciacin de protenas
Cdigo gentico
Secuenciacin de ADN
La cadena liviana
Genes V 5 ADN germinal V1 V2 V3 Vn Genes J J1 J2 J3 J4 J5 Gen C C 3
La cadena liviana
Genes V 5 ADN germinal V1 V2 V3 Vn Genes J J1 J2 J3 J4 J5 Gen C C 3
ADN Lincocito B maduro

ARN primer transcripto ARN mensajero Cadena liviana
V1
V2
J4 J5
V2 V2
V
J4 J5 J4 C
C
La cadena liviana
Genes V 5 ADN germinal V1 Vn J1 C1 J2 C2 Genes J/C J3 C3 J7 C7 3
La cadena liviana
Genes V 5 ADN germinal ADN Lincocito B maduro ARN primer transcripto ARN mensajero Cadena liviana V1 Vn J1 C1 J2 C2 Genes J/C J3 C3 J7 C7 3
V1 V1 V1 V
J2 J2 J2
C2 C2 C2 C
J3
C3
J7
C7
Las cadenas pesadas
Genes VH 5 ADN V1 germinal V2 Vn D1 Genes DH D2 D30 Genes JH J1 J2 J3 J4 J5 C Genes CH C C C C 3
Las cadenas pesadas
Genes VH 5 ADN V1 germinal ADN Lincocito B maduro ARN primer transcripto ARNs mensajeros Cadenas pesadas V2 Vn D1 Genes DH D2 D30 Genes JH J1 J2 J3 J4 J5 C Genes CH C C C C 3
V1
V2 D2 J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 V2 D2 J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 VDJ VDJ C C
C C VDJ VDJ
C C C C
El mecanismo de los rearreglos
Analicemos una recombinacin en las cadenas livianas Hacia 3de los genes V y hacia 5de los genes J existen dos secuencias, una heptamrica y otra nonamrica, cuyas cadenas complementarias son palindrmicas
5
V
G T G T C A C C A C A G T G
12
T G T T T T T G G A C A A A A A C C
C C A A A A A C A G G T T T T T G T
23
G T G A C A C C A C T G T G
Heptmero
Nonmero
Nonmero
Heptmero
Se llaman palndromas a esas frases que pueden leerse indistintamente de izquierda a derecha o de derecha a izquierda, por ejemplo: Dbale arroz a la zorra el abad
G T G T C A C C A C A G T G
12
T G T T T T T G G A C A A A A A C C
C C A A A A A C A G G T T T T T G T
23
G T G A C A C C A C T G T G
Heptmero
Nonmero
Nonmero
Heptmero
Estas secuencias complementarias seran las encargadas de acercar los genes V y J, preparndolos para la recombinacin Analicemos slo la cadena inferior
G T G T C A C
C A C A G T G
12
T G T T T T T G G
A C A A A A A C C
C C A A A A A C A
G G T T T T T G T
23
G T G A C A C
C A C T G T G
Heptmero
Nonmero
Nonmero
Heptmero
5
V
Heptmero
C A C A G T G G T G T C A C
Existen enzimas que se encargan de cortar el ADN sobrante y unir los genes V y J
Este mismo mecanismo opera en el rearreglo entre los genes V-D y D-J en la cadenas pesadas
12
A C A A A A A C C T G T T T T T G G
23
Nonmero
El cambio de isotipo
Isotipos genticos 5 ADN ya reordenado
VDJ
Cambio de isotipo
VDJ
2 2 2 2
ARN primer transcripto ARN mensajero Cadena pesada (IgG2)
VDJ VDJ VDJ
Las combinaciones posibles
La cadena
Genes V = 40 Genes J = 5 Total de combinaciones posibles (40 x 5) = 200
La cadena
Genes V = 30 Genes J = 7 Total de combinaciones posibles (30 x 7) = 210
Las cadenas pesadas

Genes VH = 50 Genes DH = 30 Genes JH = 6 Combinaciones (50 x 30 x 6) = 9000
Otro factor que aumenta la diversidad es la accin de algunas enzimas que ingresan nucletidos al azar en los puntos de recombinacin
Se estima que este efecto aumenta la diversidad en 4 rdenes (104)
El total de especificidades posibles debe calcularse, entonces, como: (200 + 210) x 9000 x 104 = 3,69 x 1010
El total de especificidades posibles debe calcularse, entonces, como: (200 + 210) x 9000 x 104 = 3,69 x 1010 Se cree que este nmero supera, por mucho, la cantidad de diferentes estructuras qumicas que pueden presentarse al sistema inmunolgico
Bibliografa
Principios de bioqumica - A. Lehninger (4ta. Edicin) Bioqumica de Harper - R. Murray, D. Granner, P. Mayes, V. Rodwell (Edicin especial) A structure for Deoxyribose Nucleic Acid - J. Watson, F. Crick - Nature (1953) 171: 737-738 ADN Recombinante - Introduccin a la Ingeniera Gentica - J. Watson, J. Tooze, D. Kurtz The Double Helix: A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA - J. Watson (Norton Critical Editions) A model for initiation at origins of DNA replication - D. Bramhill, A.Kornberg, - Cell (1988) 54: 915-18
Bibliografa
Biochemistry and genetics of the ABO, Lewis and P blood systems W. Watkins - H. Hirschhorn eds. - New York (1980) Molecular genetic basis of the histo-blood group ABO system F. Yamamoto et al. - Nature (1990) 345:229-233 A speculative model for Rh blood groups - Tippett, P. et al. - Ann Hum Gen (1986) 50: 241-7 Introduccin a la Inmunologa Humana - L. Fainboim, L. Satz (1989) Immunology - I. Roitt, J. Brostoff, D. Male (Quinta edicin)
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