REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA. UNIVERSIDAD EXPERIMENTAL FRANCISCO DE MIRANDA. III SEMESTRE , MICROBIOLOGA I MEDICINA.

ANTIBITICO S

QUE SON LAS BACTERIAS?

Organismos sencillos de 2 m de ancho por 7-8 m por longitud. Carecen de ncleo delimitado por membrana. Presentan un nucletido que contiene gran molcula circular de ADN. En su citoplasma hay plsmidos que coexisten con el nucledo, contienen genes y son usados por las bacterias en la reproduccin sexual Existen dos diferentes tipos de pared celular bacteriana, denominados Gram-positiva y Gramnegativa.

ESTRUCTURA DE UNA BACTERIA

MEMBRANA CELULAR
PARED CELULAR

PILIS

RIBOSOMAS
PLSMIDO CPSULA

VACUOLA

FLAGELO

CITOPLASMA

NUCLEOIDE

CLASIFICACI N DE LAS BACTERIAS

Se han identificado unas 10.000 especies de bacterias y se estima que aun quedan muchas mas por descubrir. Se clasifican tanto por su forma como por pruebas qumicas para averiguar la especie correcta.

A. COCO: los cocos esfricos pueden vivir aislados y otros pueden agruparse en pares, cadenas o racismos.

B. BACILO: muchas bacterias tienen esta forma de bastn.

C. VIBRIO: estas bacterias tienen forma de coma o bumern.

D. ESPIRILO: esta clase de bacterias tiene forma de

CLASIFICACIN DE LAS BACTERIAS Las diferentes tcnicas de tincin, que consisten en colorear
las clulas con diferentes colorantes que tienen afinidad por materiales celulares especficos nos permite dividir las bacterias en:

GRAM-NEGATIVAS Pared relativamente fina consistente en unas pocas capas de peptidoglicano rodeadas por una segunda membrana lipdica que contiene lipopolisacaridos y lipoprotenas. toman color rojo o rosado.
GRAM-POSITIVAS: Pared celular gruesa que contiene numerosas capas de peptidoglicano y teicoico. Toman el color violeta.

FLORA BACTERIANA
El trmino "flora" se debe a que la gran mayora de los microorganismos aislados de nuestro cuerpo son bacterias y estas pertenecen al reino vegetal.

FLORA BACTERIANA NORMAL Conjunto de grmenes que conviven con el husped en estado normal, sin causarle enfermedad.

FLORA BACTERIANA PATOGENA: Son todos las bacterias que en cierta cantidad, producen enfermedad.

UN POCO DE HISTORIA
La historia de los antibiticos comienza en 1928, cuando un cientfico britnico, Alexander Fleming, descubre accidentalmente la penicilina, en el curso de sus investigaciones sobre la gripe. Fleming not que un moho que contaminaba una de sus placas de cultivo haba destruido la bacteria cultivada en ella. No obstante, transcurrieron diez aos en 1938 hasta que pudo ser concentrada y estudiada gracias al trabajo del bioqumico britnico Ernst Boris Chain donde se logra desarrollar como agente teraputico.

CONCEPTOS IMPORTANTES
ANTIMICROBIANO: Sustancia qumica que impide el desarrollo o favorece la muerte de un microorganismo. Estos pueden ser de tres tipos: desinfectantes, antispticos y antimicrobianos de uso clnico-teraputico. En este caso nos interesa estudiar los antimicrobianos de uso clinico-terapeuticos o los conocidos como FARMACOS ANTIMICROBIANOS, en donde encontramos los ANTIBITICOS y QUIMIOTERAPICOS. ANTIBITICO: Sustancia que es sintetizada por un microorganismo vivo. Ej: penicilina QUIMIOTERPICO: Sustancia de preparacin sinttica. Ej: Sulfas.

En la prctica se utiliza el trmino "antibitico" para englobar a los antimicrobianos tanto biolgicos como sintticos.

ANTIBITICO
Es un medicamento producido por el metabolismo de organismos vivos principalmente hongos y bacterias utilizados para tratar una infeccin bacteriana, y que por su efecto, inhibe o destruye el crecimiento de ciertas clases de bacterias, pero que normalmente es inofensivo para el husped. El xito de un antimicrobiano depende de su TOXICIDAD SELECTIVA, es decir, debe matar el microbio patgeno causando el menor dao posible en el husped. El grado de esta toxicidad va a depender de: 1) Dosis teraputica, o nivel de frmaco necesario para el tratamiento clnico de una infeccin determinada; y 2) Dosis txica, o nivel de frmaco al que el agente se vuelve excesivamente txico para el husped.
El ndice teraputico es el cociente entre la dosis txica y la dosis teraputica. Cuanto mayor es el ndice teraputico, mejor es el antimicrobiano (si los restantes factores son iguales).

CLASIFICACIN DE LOS Los antibiticosANTIBITICOS pueden clasificarse de acuerdo a

varios criterios:
EN BASE A SU ESTRUCTURA QUMICA. TIPO DE ACCIN ANTIBACTERIANA ESPECTRO DE ACCIN MECANISMO DE ACCIN ANTIBITICA

SEGN SU ESTRUCTURA QUMICA: BETA-LACTMICOS

AMINOACICLITOLES TETRACICLINAS MACRLIDOS

Penicilina y derivados, cefalosporinas, cefamicinas,carbapenem,monobactmicos, inhibidores de las betalactamasas. espectinomicina, gentamicina, amicacina, neomicina, kanamicina, etc. oxitetraciclina, doxiciclina
eritromicina/nuevos macrlidos: claritromicina, roxytromicina,

azitromicina (azlido) sulfametoxazole,

QUINOLONAS

sulfisoxazole cido nalidxico,pipemdico/quinolonas fluoradas: pefloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, sparfloxacina. metronidazole, tinidazole, ornidazole polimixina B y E

DERIVADOS NITROIMIDAZLICOS POLIMIXINAS

SEGN SU EFECTO:
BACTERIOSTTICOS: sirven para complementar los mecanismos defensivos del husped. Estos agentes inhiben el crecimiento y multiplicacin de los microorganismos de forma reversible, sin destruirlos; as si el agente antimicrobiano se elimina, los microorganismos se recuperarn y volvern a crecer.

BACTERICIDAS: su accin es letal sobre los microorganismos bacterianos, por lo que stos pierden irreversiblemente su viabilidad o son lisados.

SEGN SU ESPECTRO DE ACCIN:

ANTIBITICOS DE ESPECTRO REDUCIDO: que slo son eficaces contra una gama pequea de patgenos. Ejemplo: las cefalosporinas, aminoglucosidos y quinolonas que actan sobre una gran cantidad de bacterias Gram positiva y negativa.

ANTIBIOTICOS DE AMPLIO ESPECTRO: atacan a muchas clases diferentes de patgenos . Ejemplo: la Vancomicina y la Eritromicina que actan solo sobre los Gram positivos

SEGN SU MECANISMO DE ACCIN

Los antibiticos pueden daar a las bacterias de diversas maneras.

AFECTANDO LA SNTESIS PROTEICA: AFECTANDO LA SNTESIS DE LOS ACIDOS NUCLEICOS: AFECTANDO SNTESIS DE LA PARED CELULAR AFECTANDO LA MEMBRANA CELULAR:

Ejemplo: la estreptomicina, gentamicina, espectinomicina, clindamicina, cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina y otros. Las quinolonas son buenos ejemplos. Por ejemplo las penicilinas, cefalosporinas, vancomicina y la bacitracina Un ejemplo serian las polimixinas.

ANTIBITICOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE PARED CELULAR

Constituye el mecanismo ms frecuente de actividad antibitica. Las bacterias tienen una capa externa rgida denominada pared celular, la cual es una estructura que protege a la clula de los cambios osmticos del medio externo, le confiere forma y rigidez, y contiene elementos patognicos caractersticos de cada especie.
Estos antibiticos actan sobre la pared bacteriana impidiendo los sucesivos pasos de la sntesis de la pared bacteriana; como consecuencia de esta interferencia, la clula bacteriana sin pared no resiste los cambios osmticos, se hincha y estalla.

ANTIBIOTICOS BETASon los mas LACTMICOS importantes de este grupo y los mas ampliamente
usados. Se caracterizan por contener un anillo -lactmico en su estructura molecular el cual presenta afinidad por las enzimas que catalizan la sntesis de la pared. Estas enzimas se denominan PBP o proteinas fijadoras de penicilina, las cuales representan el sitio blanco de estos Dentro de este tipo de antibiticos tenemos: antibioticos.

PENICILINAS CEFALOSPORINAS
Inhiben la enzima responsable de la reaccin de transpeptidacin por su similitud estructural, que bloqueara la sntesis de un peptidoglicano completo con todos sus enlaces transversales, lo que llevara a la lisis osmtica.

PENICILINAS
Son frmacos muy eficaces y cuya toxicidad es muy baja. El compuesto bsico es un cido orgnico con un anillo p-lactmico obtenido a partir de cultivos del moho Penicillium chrysogenum. Cuando el hongo se cultiva mediante un proceso de fermentacin, produce grandes cantidades de cido 6-aminopenicilnico que resulta de la fusin de su anillo -lactmico con un anillo tiazlido.

La modificacin bioqumica del compuesto acido 6aminopenicilanico proporciona ciertos derivados, as tenemos: PENICILINAS NATURALES: son denominadas as porque no presentan intervencin biotecnolgica. Incluye Penicilina G (va parenteral) y fenoximetil Penicilina o Penicilina V (va oral)
ESPECTRO DE ACTIVIDAD

(Gram positivos) Ejemplo: Streptococcus sp.

PENICILINAS NATURALES
ORAL PENICILINA V o FENOXIMETILPENICILINA PARENTERAL PENICILINA G: BENCILPENICILINA (SALES SODICAS O POTASICAS) PROCAINICA BENZANITICA

PENICILINAS SEMISINTETICAS: son aquellas que presentan modificacin qumica o enzimtica del compuesto aislado. Entre estas tenemos:
Las PENICILINAS RESISTENTES A PENICILINASA, tambin llamadas antiestafilococcicas, se emplean en el tratamiento de infecciones producidas por estafilococos sensibles. Ejemplos de estas la meticilina, oxacilina o nafcilina. Actualmente se utiliza es la Dicloxacilina (va oral). PENICILINAS DE AMPLIO EXPECTRO: Son llamadas as por su accin sobre las Gram negativo. Al ser mas pequeas que las naturales pueden atravesar los poros de la pared celular para alcanzar a las PBP. La mas usada es la ampicilina. Existen 3 grupos con diferente grado de actividad: - Aminopenicilinas - Carboxipenicilinas - Ureidopenicilinas

AMINOPENICILINAS Nombre genrico

Ampicilina Amoxicilina

Principales nombres comerciales

Amplipeni, Pembrintin, Amoxiclin, Amoxil, Velamox

Haemophilus spp (15% aislamientos resistentes) N. gonorrhoeae (50% aislamientos resistentes) E. coli (60% aislamientos resistentes) P. mirabilis Salmonella sp Shigella sp Enterococcus sp Streptococcus

CARBOXIPENICILINAS : Carbenicilina Ticarcilina

Activas sobre Pseudomonas sp Menor actividad sobre Streptococcus y Ent erococcus sp

UREIDOPENICILINAS Piperacilina
Mayor actividad sobre Enterococcus sp y Pseudomonas sp

PENICILINAS ASOCIADAS A INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS: Los inhibidores de -lactamasas (p. ej., cido clavulnico, sulbactam, tazobactam) al combinarse con algunas penicilinas (p. ej., ampicilina, amoxicilina, ticarcilina, piperacilina) poseen actividad como tratamiento de alguna infecciones debidas a bacterias productoras de -lactamasas, a las que inactiva y termina alterando.

CEFALOSPORINAS:
Son antibiticos derivados del cido 7-aminocefalospornico formada por la fusin del anillo -lactmico con un anillo dihidrotiacina. Fueron aislados inicialmente a partir del moho Cephalosporium. Cumplen la misma funcin que las penicilinas pero poseen espectro antibacteriano mas amplio, adems, son resistentes a muchas -Iactamasas. Estas se dividen en generaciones de acuerdo al ao en el que fueron introducidas para su uso clnico y que difieren en su espectro de actividad:
CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACIN O DE ESPECTRO REDUCIDO: son ms eficaces contra los Gram positivos que frente a los Gram negativos. Son muy activas contra cocos grampositivos (excepto enterococos y estafilococos resistentes a la nafcilina) y moderadamente activo contra algunos bacilos gramnegativos, en particular E. coli, proteus y klebsiela. Ejemplos: Cefalotina, Cefazolina, Cefalexina

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACIN O DE ESPECTRO EXPANDIDO: actan contra muchos Gram negativos as como contra Gram positivos. Todas son activas contra microorganismos susceptibles a frmacos de la primera generacin, pero tienen mayor cobertura contra bacilos gramnegativos. Presentan actividad aumentada sobre esterobacterias, as como tambin activos frente a Haemophilus influenzae, los gnero Enterobacter, Citrobacter, Serrada y algunos anaerobios, como Bacteroides fragilis. Ejemplos: Cefoxitina Cefrador CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACIN CONOCIDAS COMO DE AMPLIO ESPECTRO: resultan especialmente eficaces contra los Gram negativos mostrando menor actividad contra los cocos grampositivos. Son activas contra las enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa. Tambin pueden llegar al sistema nervioso central. Ejemplos: Cefotaxima Ceforperazona

CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION O DE MXIMO ESPECTRO: Los antibiticos de mximo espectro ofrecen una mayor estabilidad frente a las -lactamasas. Muestra mayor actividad contra especies enterobacter y citrobacter que son resistentes a frmacos de la tercera generacin, es decir, gram positivas. Ejemplo: Cefepime es la unica

1 GENERACIN 2 GENERACIN 3 GENERACIN 4 GENERACIN (ANTES) (1979...) (1980) (1992...) Parenterales: CEFALOTINA CEFRADINA CEFOXITIN (cefamicina) CEFTRIAXONA CEFOTAXIME CEFPIROME

CEFALEXINA
CEFAZOLINA Va oral: CEFRADINA CEFALEXINA CEFADROXIL CEFUROXIME CEFUROXIMEAXETIL Antipseudomonas: CEFOPERAZONA CEFTAZIDIME

OTROS BETALACTMICOS: CARBAPENEM

Configuran un importante grupo de antibiticos de amplio espectro prescritos con frecuencia que disponen de actividad frente a prcticamente todos los grupos de microorganismos, con tan slo algunas excepciones. El IMIPENEM es el primer carbapenem desarrollado para uso clnico. Este tiene un efecto conocido como "efecto post antibitico que consiste en la persistencia de un efecto bacteriosttico sobre una poblacin bacteriana luego de una corta exposicin a concentraciones bactericidas del antibitico.

ANTIBITICOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE PROTEINAS

Actan interfiriendo la sntesis de protenas a nivel de los Ribosomas 50S y 30S, es decir, inhiben la traduccin.

Los principales antibiticos son:

AMINOGLUCOSIDOS
Todos ellos contienen un anillo ciclohexano y aminoazcares. Estos se unen a la subunidad pequea del ribosoma (30s) e interfieren en la sntesis proteica por lo menos de dos formas: inhiben directamente la sntesis de protenas y tambin causan errores de lectura del mensaje gentico transportado por el mRNA. Son bactericidas y tienden a ser ms activos contra los patgenos Gram negativos

Existen varios antibiticos aminoglucsidos importantes, el mas importante ESTREPTOMICINA

Tienen en comn una estructura de cuatro anillos a los que estn unidas diversas cadenas laterales. Estos antibiticos inhiben la sntesis proteica unindose a la subunidad pequea (30S) del ribosoma e inhibiendo la unin de molculas de aminoaciltRNA al sitio A del ribosoma. Puesto que son slo bacteriostticas, la eficacia del tratamiento depende de la resistencia activa del husped al patgeno.
Son antibiticos de amplio espectro activas contra bacterias Gram negativas, bacterias Gram positivas, rickettsias, clamidias y micoplasmas Ejemplos: La OXITETRACICLINA y la CLORTETRACICLINA Otros: CLORAMFENICOL Y LINCOSAMIDAS: se unen en el ribosoma 50S e impiden la transferencia, inhiben la peptidiltransferasa y, por ello, la transpeptidacin. MACRLIDOS: actan sobre los ribosomas 50S, impidiendo la translocacin, es decir, el paso del peptidil-ARNt del lugar A al P, previa liberacin del ARNt

TETRACICLINA S

ANTIBITICOS QUE INHIBEN LA SNTESIS DE LOS ACIDOS NUCLEICOS QUINOLONAS

Constituyen una de las clases de antimicrobianos ms utilizada. Se trata de antibiticos sintticos que inhiben las enzimas topoisomerasa de ADN de tipo II (girasa), el cual son enzimas necesarias para la replicacin, la recombinacin y la reparacin del ADN. La primera quinolona utilizada en la clnica fue el CIDO NALIDXICO Actualmente se encuentran: CIPROFLOXACINO,
LEVOFLOXACINO, GATIFLOXACINO Y MOXIFLOXACINO. Estos antibiticos poseen una excelente actividad frente a bacterias grampositivas y gramnegativas

PUNTOS BSICOS DE ACTIVIDAD ANTIBITICA.

RESISTENCIA ANTIBITICA
La resistencia antibitica es una propiedad de las bacterias de evadir la accin bactericida o bacteriosttica de los antibiticos

TIPOS DE RESISTENCIA
RESISTENCIA NATURAL es propia de cada familia, especie o grupo bacteriano. Por ejemplo, todos los grmenes Gram negativos son resistentes a la Vancomicina, y esta situacin no es variable.

RESISTENCIA ADQUIRIDA es variable y es adquirida por una cepa de una especie bacteriana. As existen cepas de neumococo que han adquirido resistencia a la Penicilina, cepas de Escherichia coliresistencia a la Ampicilina, cepas de estafilococos resistencia a la Meticilina.

GENTICA DE LA RESISTENCIA: Origen y Transmisin

Las bacterias son capaces de adquirir resistencia en funcin de su variabilidad gentica Los genes de resistencia a frmacos estn presentes tanto en el cromosoma bacteriano como en PLSMIDOS, pequeas molculas de DNA que pueden existir independientes del cromosoma o integrarse en l.
Las mutaciones espontneas del cromosoma bacteriano pueden hacer a las bacterias resistentes a frmacos, pues, estas mutaciones causarn un cambio del receptor del frmaco; por lo tanto, el antibitico no puede unirse e inhibir

MECANISMOS DE RESISTENCIA
Las bacterias se vuelven resistentes a frmacos de diversas maneras
1) HIDROLISIS ENZIMATICA DEL ANTIBIOTICO: ocurre cuando las bacterias producen enzimas cuya funcin es inactivar la molcula del antibitico al lograr cambios en su estructura. Ejemplo: los estafilococos resisten a la penicilina G produciendo lactamasa que destruye el frmaco

Este mecanismo es el ms importante desde el punto de vista clnico ya que media la resistencia antibitica a los antibiticos de mayor uso incluyendo los betalactmicos, los aminoglucsidos y los macrlidos.

2) CAMBIAN SU PERMEABILIDAD AL FARMACO. Ejemplo: las tetraciclinas se acumulan en las bacteria suceptibles, pero no en las resistentes.

Las bacterias a menudo se hacen resistentes simplemente evitando la penetracin del frmaco. Muchas bacterias Gram negativas-no resultan afectadas por la bencilpenicilina porque sta no puede atravesar la membrana externa de la envoltura. Igualmente las alteraciones de las protenas fijadoras de penicilina tambin vuelven resistente a la clula.

3) ALTERAN ESTRUCTURALMENTE EL BLANCO DEL FRMACO:

Pequeos cambios en su composicin Sntesis de una diana nueva que no es reconocida por el antibitico

Ejemplo: la resistencia a algunas penicilinas y cefalosporinas puede ser en funcin de la perdida o alteracin de la PBP, como en el caso de Streptococcus pneumoniae y los enterococos.

4) BOMBAS DE FLUJO INVERSO: consiste en bombear el frmaco al exterior de la clula una vez que ha penetrado. Debido a que son relativamente inespecficas y a que pueden bombear muchos frmacos diferentes, a menudo se denomina a estas protenas de transporte bombas de multirresistencia a frmacos.

FACTORES QUE INFLUYEN SOBRE LA EFICACIA DE LOS FRMACOS ANTIMICROBIANOS

FACTORES DEPENDIENTES DEL ANTIBITICO
Los PARMETROS FARMACOCINTICOS son de gran importancia para la eleccin del antimicrobiano, pues la va de administracin, su biodisponibilidad, su concentracin plasmtica alcanzable, unin a protenas, vida media, excrecin, que cobra especial importancia si hay alteraciones en la funcin heptica o renal, van a ser determinantes para su utilizacin.

Los PARMETRO DE FARMACODINAMIA son igualmente importantes, pues el conocimiento del mecanismo de accin influir en la eleccin de combinaciones de antimicrobianos o en la accin que deseemos conseguir (bacteriostticos/bactericidas) que puede variar en funcin del cuadro clnico.

FACTORES DEPENDIENTES DEL MICROORGANISMO

Resistencia a antimicrobianos

Factores de virulencia: se refieren a aquellos que le permiten a las bacterias invadir y colonizar rpidamente el tejido.
Produccin de toxinas Presencia de cpsula cuya funcin es proteger a la bacteria de la respuesta inflamatoria del hospedero Localizacin del microorganismo (patgenos intracelulares extracelulares) Presencia de otros grmenes, que pueden condicionar la evolucin del proceso infeccioso

FACTORES DEPENDIENTES DEL HUESPED

MECANISMOS DE DEFENSAS DEL HUSPED FACTORES LOCALES EDAD FACTORES GENTICOS EMBARAZO ALERGIA A FRMACOS TRASTORNOS DEL SNC

CARACTERSTICAS DE UN BUEN ANTIMICROBIANO

Deben ser ms bactericidas que bacteriostticos. Deben mantenerse activos en presencia de plasma y lquidos corporales. Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos.

CARACTERSTICAS DE UN BUEN ANTIMICROBIANO

Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes gentica o fenotpicamente. No deben ser txicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mnimos para el husped. Deben ser hidrosolubles y liposolubles.

CARACTERSTICAS DE UN BUEN ANTIMICROBIANO

La concentracin activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez y debe mantenerse durante un tiempo prolongado.