Antibioticos

Hernndez Martnez Omar 6PM2

Microbios
Virus Bacterias
Gramnegativas Grampositivas

Hongos Parasitos

Diferencias entre eucariontes y procariontes

Estructura bacteria

LA PARED BACTERIANA
Gram positivas Gram negativas Micobacterias

-Pared rgida por fuera de la membrana

-Proteccin vs. la lisis osmtica

bicapa lpidos Porinas

peptidoglicana Micolato

lpidos + LPS LAM

lpidos acilados

arabinogalactana

Gentica Bacteriana

Antibacterianos

Actividad antiinfecciosa
a) Como bactericidas: producen la muerte de los microorganismos
responsables del proceso infeccioso.
B-lactmicos Aminoglucsidos Rifampicina Vancomicina Polimixinas Fosfomicina Quinolonas Nitrofurantonas

b) Como bacteriostticos: inhiben el crecimiento bacteriano aunque el

microorganismo permanece viable, de forma que, una vez suspendido el antibitico, puede recuperarse y volver a multiplicarse. La eliminacin de las bacterias exige el concurso de las defensas del organismo infectado
Tetraciclinas Cloranfenicol Macrlidos Lincosaminas Sulfamidas Trimetoprima

Mecanismos de accion
Inhibicion de sintesis de la pared celular bacteriana Inhibicion de la sintesis de proteinas Inhibicion de sintesis de acido nucleico Dislocacion de la permeabilidad de la membrana celular

Inhibicin de sntesis de la pared celular bacteriana

La pared celular contiene mucopeptidos y peptidoglicanos Vas biosinteticas que no se presentan en mamferos En el exterior se sintetiza la pared celular Por medio de las protenas fijadoras de protenas B Lactamicos, cicloserinas y vancomicina inhiben la sntesis de la pared celular

Inhibicin de sntesis de proteinas

La sinesis de proteinas es similar a la de los mamiferos Las estructuras que utiizan son ribosomas Subunidad 30s
Tetraciclinas Aminoglucosidos

Subunidad 50s
Eritromicina Clindamicina cloranfenicol

Inhibicin de sntesis de acido nucleico

Inhibicion de la topoisomerasa II
Quinolonas

Inhibicion de la ARN polomerasa

Rinfampicina

Via del acido folico

Trimetoprim Sulfonamidas

Disociacion de la membrana celular

Polimixina Polienicos

INHIBICIN DE SNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA

Antibiticos que inhiben la sntesis de pared celular

-lactmicos

PENICILINAS
Estructura bsica:
B
A

ACIDO 6 AMINOPENICILNICO

A: anillo tiazolidnico B: anillo betalactmico Grupo amino y cadena lateral R

Penicilinas
1946, Alexander Fleming Sant Marys Hospital, London Moho contaminado causaba la lisis de su cultivo o impedia su crecimiento Oxford, Clinica Mayo, Yale University 1950, 150 toneladas al ao
Penicilina natural: pensatinica, potasica (VO), Penicilinas semisinteticas: amoxicilina, ampicilina Penicilinas sinteticas: cefalosporinas

PENICILINAS
Bactericidas
Anillo B lactamico y anillo tiazolidina Se adhieren a las PFP de la pared celular de las bacterias Evitan sintesis de proteoglicanos interactuando con las transpeptidasas
Destruyendo la membrana bacteriana

Activan el mecanismo autoltico endgeno bacteriano Cocos Gram positivos +++

PENICILINAS
Clasificacion
Naturales
Penicilina G (bencilpenicilina) Penicilina G procainica Fenoximetil penicilina (penicilina V) Meticilina Oxacilina Nafcilina Cloxacilina Dicloxacilina Ampicilina Amoxicilina Carboxipenicilinas

Carboxipenicilinas
Carbencilina Ticarcilina Mezlocilina Azlocilina Piperacilina

Penicilinas resistentes a la penilciclasa Ureidopenicilinas

Aminopenicilinas

Penicilina mas inhibidores de la B lactamasa

Amoxicilina Acido clavulanico Ampicilina Sulbactam Ticarcilina acido clavulanico Piperacilina - Tazobactam

Indicaciones
Penicilina G
5 a 10 veces mas activa contra neiseria, corynebacterium diphteriae, clostridium y anaerobeos Resistencia de streptococcus neumonie y staphylococcus aureus Cristalinica Procainica Benzatinica

Indicaciones
Cristalinica
Efecto rapido Endocarditis o meningitis IV infusion continua

Gangrena, sifilis, neurosifilis, neumoia por neumococo profilaxis quirurgica, fiebre reumatica, heridas

Procainica
IM duracion prolonada 3 veces al dia
Ampulas de 600000, 1.2 millones o 2.4 milones de U

Benzatinica
IM Niveles bajos por periodos prolongados 1 vez al dia Sifilis, erisipela

Indicaciones
Penicilina V
Oral Tebletas de 125, 250 y 500 mg Infecciones de faringe, tracto respiratorio 1g c/4 horas

Indicaciones
Resistentes a la penilcilinasa (METILCILINAS)

OXACILINA (IV) DICLOXACILINA (VO)

Suministrar lejos de los alimentos Buena absorcin por va oral (30 80%) Concentracin pico en plasma: 0.5 1 hora No para infecciones susceptibles de tratamiento por penicilina G

Indicaciones
Resistentes a la penilcilinasa (METILCILINAS)

Infecciones por estafilococos sensibles:

Abscesos Neumona, empiema Meningitis Osteomielitis, artritis sptica Sepsis, endocarditis Celulitis

Indicaciones
Amplio espectro Aminopenicilinas

Ampicilina, amoxicilina.
Cubrimiento contra G y G + , pero no para SAMR y grampositivos resistentes a penicilinas H. influenza, E. coli, P. Mirabilis, enterococo y L. monocytogenes Son bactericidas

Indicaciones
Amplio espectro Aminopenicilinas

AMPICILINA: (IV; VO)

Medicamento prototipo del grupo Suministrar lejos de alimentos Absorcin oral del 60 - 70% Excrecin renal del 80 90%
Mayor actividad contra H. influenzae y gramnegativos como E coli, Proteus, Shigella, Salmonella Nula actividad contra S. aureus, S. neumonie, C. diphteriae

Indicaciones
Amplio espectro Aminopenicilinas

AMOXICILINA: (VO)
Muy similar a ampicilina Excelente absorcin por va oral (100%) La comida no interfiere con la absorcin Excrecin renal casi 100%, requiere ajustes en falla renal

Indicaciones
Amplio espectro Aminopenicilinas

USOS:
Infecciones del oido, senos paranasales y tracto respiratorio superior no graves Infecciones por grmenes susceptibles en el embarazo (infeccin urinaria)

Indicaciones
Carboxipenicilinas antipseudomonas

CARBENIZILINA: poco usada TICARCILINA: cuatro veces ms activa que carbenicilina MEZLOCILINA, PIPERACILINA
Uso en infecciones por Pseudomona, Proteus, Klebsiella, Enterobacter Meningitis, infeccin urinaria, peritonitis, sepsis

Indicaciones
Penicilinas + Inhibidores de la betalactamasa
Amoxicilina + aciso clavulanico Ticarcilina + acido clavulanico Piperazina + tazabactam estructura Beta-lactmica Ligera accin antimicrobiana Suceptibles: S. aureus, H. influenzae, E coli, Klebsiela, Proteus Poca o nula actividad contra Pseudomona, S aureus resistente a metilciclasa, Morganella y enterobacter

Caractersticas farmacocinticas

Efectos Adversos
Hipersensibilidad 10% de los pacientes Flebitis en el sitios de la inyeccin Contraindicados en pacientes con conocida hipersensibilidad a penicilinas y cefalosporinas

Reacciones Adversas
Hipersensibilidad
Urticaria Prurito Fiebre Anemia hemolitica Nefritis (metilciclina y cefalosporinas) Anafilaxis

Cruzada con Penicilinas Ampicilina erupcion cutanea maculopapular NO

alergico

Reacciones Adversas
Purpura Tbcitopenica Infarto del miocardio y asistolia con penicilina G Prolongacion de TP y TPT

CEFALOSPORINAS
Derivados del acido 7aminocefalosporanico 1948, Brotzu, Costa Sardiniana Inhiben la sntesis de la pared celular de las bacterias interactando con las PFP Menos suceptibles a las B lactamasas

Clasificacin cefalosporinas

Cefalosporinas de primera generacin: (1964- 1969) Va oral: Cefradina, Cefalexina Cefadroxilo Va parenteral: Cefalotina , Cefapirina ,Cefazolina

Cefalosporinas de segunda generacin: (1970-79) Va oral:Cefaclor, Cefuroxima Cefatrizina, Cefprozil, Loracarbef Va parenteral: Cefamandol, Cefotetam, Cefuroxima , Ceforanida , Cefonicid, Cefmetazole

CEFAMICINAS:
lactamasas de G

Cefoxitina

Cefotetan
resistentes a beta-

Cefalosporinas de tercera generacin: (1980- 1989) Va oral: Cefixima, Ceftibuten, Cefpodoxima

Va parenteral: Cefotaxima, Ceftriaxona, Ceftizoxima, Ceftazidima, Cefoperazona

Cefalosporinas de cuarta generacin: (1995-97) Va oral: Cefpirome Va parenteral: Cefepime (im o iv)

CEFALOSPORINAS
1. Generacin 2. Generacin 3. Generacin 4. Generacin ++++ Gram positivos +++++-+--- Gram negativos

Cefalosporinas
Indicadas en el tratamiento de algunas infecciones respiratorias (cerfuroxima), otitis, infecciones urinarias (cefalexina) y gonococcias (ceftrixona) Las otras cefalosporinas son de reserva

Cefalosporinas: clasificacin bacteriolgica

Cocos Gram positivos (s/todo S.aureus) Haemophilus influenza Familia enterobacterias Bacteroides fragilis (anaerobio importante infecciones por debajo del diafragma) Pseudomona aeruginosa Cocos G+: Solo algunas de las 3 generaciones (+las de 1) H.Influenza: solo las de 2 y 3 (>3) la seleccin depende de la gravedad. Flia. enterobaterias: (referencia: E.coli, el resto es diferente) : las 3 generaciones (3>2>1) E.coli: tiene elevada sensibilidad a 2 B.fragilis: solo algunas de 2 y 3, la cefoxitina (2) es de referencia P.aeuruginosa: solo son activas algunas de 3 (ceftazidima)

CEFALOSPORINAS 1 GENERACION
CEFALOTINA (Keflin) I.V. I.M. CEFACLOR (Ceclor) V.O. CEFADROXILO (Duracef) V.O. CEFALEXINA (Keflex) V.O. CEFADRINA (Veracef) V.O. I.M. I.V. Suceptibilidad de Staphylococcus aureus resistente a metilciclasa, Pseudomona y Proteus

CEFALOSPORINAS 2 GENERACION
CEFAMANDOL CEFMETAZOLE CEFOXITIN (Mefoxitin) CEFUROXIMA (Zinaceff) CEFPROZIL (Prozef)

CEFALOSPORINAS 3 GENERACION
CEFOTAXIME (Claforam) CEFTAZIDIME (Fortum) CEFTRIAXONE (Rocefin) 4 GENERACION CEFEPINA ( Maxipime)

Farmacocintica
1 generacin: oral y parenteral (i.m.), eliminacin renal. Intervalo dosis vara de acuerdo al frmaco (6-8hs) Cefalexina (oral) Cefazolina (parenteral)
2 generacin: V. Oral y parenteral, eliminacin renal Intervalo: variable 8-24 hs Cefaclor: oral cefonicid: parenteral En gral. Las cefalosporinas son de rpida eliminacin y t corta

3 generacin: V. Oral y parenteral, eliminacin renal (excepto ceftriaxona= 50% por bilis) Intervalo: oral= cada 12-24 hs, ceftriaxona 1dosis/da

Efectos adversos cefalosporinas

Similares a todos los lactmicos Diarrea: es el + frecuente, todas las de amplio espectro por v.o. pueden dar diarrea por la baja biosdisponibilidad, queda mucha cefalosporina en la luz intestinal Hipersensibilidad: cruzadas entre lactmicos 5-10%. Enfermedad del suero por inmunocomplejos con vasculitis severas, algunas de 2 s/todo cefaclor Pseudolitiasis biliar: ceftriaxona, se elimina 50% por bilis, alterando la calidad de la bilis, pudiendo asociarse a imgenes ecogrficas que confunden con litiasis biliar Las de amplio espectro asociadas a severas alteraciones de la ecologia bacteriana, seleccin cepas resistentes

Usos clnicos
1generacin: amplio espectro baja toxicidad, rar vez son de 1 eleccin. V.oral: pueden usarse en Inf. T.Urinario, inf.menores por stafilococos y otras como celulitis o abscesos de tejidos blandos NO en inf.graves. Cefazolina(parenteral) de leccin para profilaxis quirrgica (las de 2 o 3 no tienen ventajas y + caras) 2 generacin: Orales: H.influenzay B.catarralis: sinusitis, otitis e infeccion de vias urinarias bajas: CEFOXITINA: p/anaerobios (B.fragilis) diverticulitis, peritonitis. CEFUROXIMA: neumonia comunidad (H.infl, K neumoniae product de -lactamasas) 3 generacin: mejor espectro s/G- y adems serratia y citrobacter Infecciones graves por grmenes resistentes, CEFTRIAXONA: gonorrea; Son de utilidad en meningitis por neumococo, meningococo, H.influenzae y Gsusceptibles, se asocian a AG en meningitis por P.aeruginosa. Indicadas en neutropnicos febriles 4 generacin: = que 3

Comparacin entre cefalosporinas

CEFACLOR ESPECTRO H.influenza, moraxella, E.coli 8h CEFUROXIMA CEFIXIMA Cubre mejor E.coli y N.gonorreae 12h diarrea 1.5g $25 (~) 1g $13(~) Idem ant. 12-24h idem 0,4g $10 (~)

INTERVALO DOSIS

EFECTOS INDESEABLES
DOSIS COSTO DDD

Caractersticas farmacocinticas

Caractersticas farmacocinticas

Caractersticas farmacocinticas

Caractersticas farmacocinticas

MONOLACTAMICO
AZTREONAM (Azactam) Resistente a betalactamasa Conserva la flora gram positiva y anaerobia. Util en alergicos a la penicilina Bacilos gram negativos: pseudomona aeruginosa y serratia Ototoxicidad, vertigo, cefalea y hepatotxicidad

Imipenem
Anillo B lactamico Los gramnegativos son los mas suceptibles Resistente a B lactamasas Malestar GI, erupcion cutanea, Toxicidad SNC, alergenicidad cruzada co las penicilinas

INHIBICIN DE SNTESIS DE PROTEINAS

Origen
Estreptomicina: Proviene del Streptomyces griseus Neomicina, kanamicina, tobramicina y paromicina: Distintas cepas de Streptomyces. Gentamicina y sisomicina: Diferentes especies del gnero Micromonospora. Amikacina y dibekacina: Son modificaciones qumicas de la kanamicina. Netilmicina: Derivado semisinttico de la sisomicina

Mecanismo de accin Bactericidas rpidos con efecto postantibitico

Actan sobre la sntesis de protenas (30s)

Atraviesan la membrana por trabajo activo

Condiciones que limitan el ingreso de aminoglucsidos a la

bacteria, disminuyen la accin bactericida

La accin bactericida no se explica slo por la alteracin

en la sntesis proteica

Efectos de los aminoglucsidos en la sntesis proteica

30s

50s

Resistencia bacteriana

Alteraciones en los puntos de unin al ribosoma.

Reduccin en el acceso del aminoglucsido al citoplasma. Actividad de enzimas bacterianas Bloqueo del paso del Aminoglcosido a travs de la membrana

Inactivacin del aminoglucosido

Actividad antibacteriana de aminoglucsidos

Farmacocintica

Absorcin por va oral casi nula

Baja unin a PP excepto estreptomicina

[ ] en tejidos al comparar con niveles plasmticos.

En LCR apenas 1mg/mL.

No son metabolizados y se excretan casi inalterados por la orina. Se debe realizar ajuste de dosis en IR

Caractersticas farmacocinticas de los aminoglicsidos

RAM e interacciones
Ototoxicidad
0,5 5% de los pacientes. Alta [ ] perilinfa T
1/2

Dao bilateral vestibular y coclear (1 rgano de Corti) Signos previos: tinnitus, sensacin de ocupacin Dao asociado a [ ] y uso prolongado E y G vestibular K, N y A coclear T por igual

RAM e interacciones

Nefrotoxicidad
5 20 % pacientes. Reversible. Ajuste de dosis. Dosis, duracin y cantidad total de AB influyen. Se afectan la estructura y funcin de las clulas de la porcin proximal de los tbulos renales.

RAM e interacciones Bloqueo neuromuscular: Poco comn Inhibe la liberacin de ACh por competicin con Ca2+ Disminuye la sensibilidad postsinptica Precaucin en pacientes con Miastenia gravis

Aplicaciones teraputicas

Se pueden administrar por va PE, oral y tpica. Accin bactericida concentracin-dependiente.

Es de utilidad en la profilaxis de la endocarditis

bacteriana

Dosificacin de aminoglucsidos

Origen y estructuras

Obtencin a partir del

Streptomyces orientalis
(Indonesia e India).
Purificado y

caracterizado en 1956.

Origen y estructuras

Son glucopptidos

tricclicos de 1.5 kDa

Mecanismo de accin Inhibe la sntesis de peptidoglicano en un paso previo a

los b-lactmicos
Altera la permeabilidad de membrana. Inhibe sntesis de ARN.

Actividad antibacteriana

Farmacocintica
No se absorbe por v.o. Va i.m. dolorosa (excepto teicoplanina) Oral slo para diarreas por S. aureus y C. difficile Tiene un curso temporal tri-exponencial (t1/2 de 7min, 1h y 9h) En IR t1/2 tercera fase de 9 das Vd pequeo Unin a PP en 10 - 50% (teicoplanina 90%) Se encuentra en distintos tejidos, incluso LCR, en meningitis puede alcanzar niveles teraputicos Eliminacin renal en un 80 90% inalterado

Reacciones adversas La vancomicina toxicidad elevada Va alteracin semejante a la causada por la histamina
Prurito, enrojecimiento, hormigueo, taquicardia y un exantema macular eritematoso que afecta fundamentalmente la cara, el cuello, la parte alta del tronco, la espalda y los brazos sin afectar el resto del cuerpo (red-neck-syndrome) A veces, el cuadro se acompaa de hipotensin y shock Por los que se da en infusin IV lenta (500 mg/h, aproximadamente)

En tratamientos prolongados neurotoxicidad

Nervio acstico y prdida de audicin concentraciones plasmticas elevadas de vancomicina (> 80 g /ml)

Nefrotoxicidad Neutropenia Flevitis

Aplicaciones teraputicas

Debe utilizarse slo para infecciones por

Staphyloccocus graves resistentes a meticilinas

Osteomelitis Abscesos en tejidos blandos Endocarditis por estreptococo viridans

Menor eficacia clnica que b-lactmicos

antiestafiloccicos

Dosificacin glucopptidos

Origen y Estructura (1948) Streptomyces

aurofaciens
clortetraciclina (1950) Streptomyces

rimosus oxitetraciclina
Tetraciclina se produce
va sntesis a partir de

oxitetraciclina.

Mecanismo de accin y resistencia bacteriana

Inhiben la sntesis proteica (sububidad 30S), bloquean

la fijacin del aminoacil ARNt al sitio aceptor en el complejo ARNm-ribosoma Pueden formar quelatos con el Mg2+, impidiendo la unin ribosmica. Inhiben sistemas enzimticos de fosforilacin oxidativa. Son AB bacteriostticos. Entran por porinas y luego por transporte activo.

Efectos de las tetraciclinas en la sntesis proteica

50s

30s

Actividad antibacteriana in vitro de las tetraciclinas

Farmacocintica de las tetraciclinas

Reacciones adversas
Aparato digestivo 15% pacientes: nuseas, vmitos y ardor epigstrico Alteracin en la mucosa oral y coloracin negra de la lengua por superinfeccin mictica. Rin y medio interno Mec. de accin equilibrio nitrogenado negativo (catablico). Uso de tetraciclinas fuera de fecha provoca sndrome de LignacDeToni-Fanconi: poliuria, polidipsia, glucosuria, aminoaciduria, hiperfosfatutia, hipercalciuria, hipopotasemia y acidosis

Reacciones adversas
Huesos y dientes

Se deposita en H y D en desarrollo
Interfieren con la osteognesis Piel y mucosas Fotosensibilidad, cursa con eritema y edema Oniclisis y decoloracin ungueal

Reacciones adversas
onicolisis

Reacciones adversas
tincin por tetraciclinas

Interacciones

Antagoniza efecto de bactericidas

Absorcin disminuye con alimentos Con anticidos forma complejos Con inductores enzimticos Metoxifluorano (+) nefrotoxicidad

Aumenta efecto de anticoagulantes

Aplicaciones teraputicas

Qumica y origen

El primero fue Eritromicina, extrado de Streptomyces Erythreus obtenido del suelo de un archipilago de Filipinas

Mecanismo de Accin
Inhiben la sntesis de protenas por unirse al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma El grupo de la Eritromicina bloquea el proceso de traslocacin del peptidil-ARNt en el ribosoma,

mientras que el grupo de la Espiramicina inhiben la

formacin del enlace peptdico previo al proceso de traslocacin

Efectos de los macrolidos en la sntesis proteica

50s

30s

Mecanismo de Accin
Bacteriosttico y bactericida
Especie bacteriana Tamao del inculo Fase del crecimiento de la bacteria Concentracin en el lugar de la infeccin

CMB = 2 a 4 CMI
CMB prolongada =>Efecto bactericida tiempo dependiente

Resistencia bacteriana Inactivacin por esterasas y fosforilasas bacterianas.

Bacterias G(-) resistentes.

Mutacin que altera el sitio de fijacin.

Demostrado en Bacillus subtilis, Streptococcus pyogenes, E coli, Staphylococcus aureus.

Alteracin en el ARN ribosmico por transferencia de plasmidios.

Demostrado en Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Enterocoocus faecalis.

Actividad antibacteriana in vitro. CMI90 (mg/mL) sobre bacterias seleccionadas

Farmacocintica

Reacciones adversas

Gastrointestinales ( transito).

Eritromicina IV provoca tromboflebitis.

Rx alrgica.
Colestasis heptica.
Alteraciones pruebas hepticas

Sobreinfecciones.

Interacciones

Aplicaciones teraputicas

Alternativa a las penicilinas (alrgicos) De primera eleccin en escasas infecciones (atpicos). Existen diferencias de acuerdo a su espectro antibacteriano.

Tabla orientadora de dosificacin

Ketlidos / Telitromicina
Derivado semisinttico de la Eritromicina A. Su estructura qumica parte del anillo lactnico de 14 carbonos, igual que la eritromicina (sustituciones 3,11,12) Con nuevas propiedades in vitro: mayor estabilidad en medio cido y ampliacin de espectro. Farmacodinamia
Activo Frente a Str.pneumoniae resistente a penicilinas y macrlidos.

> activ. in vitro v/s ciprofloxacino y moxifloxacino.

Activo frente Str. pyogenes (-hemoltico) resistente a Eritromicina. Alta concentracin en fludos y tejidos respiratorios. > CIM

Ketlidos / Telitromicina

Ketlidos / Telitromicina Farmacocintica Eliminacin preferentemente por metabolismo heptico (puede elevar pbas hep.)

No se necesita ajustar la dosis en pacientes con IRC

hasta etapa 3-4.

Lincomisidas Las lincosamidas comprenden dos antibiticos con importancia clnica: la lincomicina y su derivado clindamicina Producida por el Streptomyces lincolnensis Clindamicina mayor actividad antibacteriana y mejor absorcin en el tracto gastrointestinal Unen a la subunidad 50S de los ribosomas, en los mismos receptores que la eritromicina y el cloranfenicol No absorbe BHE Indicado en estafilococo productor de penilciclasa

Efectos de las lincomicidas en la sntesis proteica

30s

50s

Actividad antimicrobiana

Caractersticas farmacocinticas

Reacciones adversas
Dolor en inyeccin IM IV rpida produce hipotensin y colapso cardiovascular, por lo que debe administrarse en infusin de 20-60 min Reacciones alrgicas(erupcin cutnea, urticaria y, a veces, fiebre Alteraciones hematolgicas (discrasias sanguneas, neutropenia, trombocitopenia y agranulocitosis) Aumento de las transaminasas (GOT y GTP) Tracto gastrointestinal (dolor abdominal o epigstrico, nuseas, vmitos, diarrea) Colitis seudomembranosa

Dosificacion

Origen y estructura

(1947) se aisl del

Streptomyces venezuelae

Efectos de las cloranfenicol en la sntesis proteica

(50s)

30s

50s

Susceptibilidad bacteriana in vitro al cloranfenicol

Farmacocintica Se absorbe bien por v.o. Se puede administrar v.o. como palmitato (profrmaco)

Por va parenteral como succinato (hidrosoluble)

Alta disfusin en distintos tejidos y lquidos corporales, inclusive LCR (60-80%) Unin a PP cercana al 60% Se elimina por metabolismo heptico

Reacciones adversas e interacciones

Depresin de la mdula sea dosis-dependiente
por inhibicion de sintesis de proteinas de la mitocondria del
huesped

Aplasia medular idiosincrtica Sndrome del nio gris

Cianosis, hipotensin, vmitos, distensin abdominal y shock con coloracin gris azulada de la piel; cursa con una elevadsima tasa de fallecimiento

Es inhibidor enzimtico lo que hace que disminuya el clearance de

diversos frmacos Alteraciones digestivas: anorexia, nuseas, vmitos, diarreas y dolor abdominal, siendo posible tambin las sobreinfecciones micticas y bacterianas.

Aplicaciones teraputicas

Otros usos son:

Meningitis bacteriana
Absceso cerebral

Infeccin por anaerobios

Infeccin por Salmonella-Shigella

Rickettsiosis

INHIBICIN DE SNTESIS DE ACIDO NUCLEICO

Estructura-Actividad Quinolonas

Clasificacin general

Clasificacin No Fluoradas

Fluoradas Pefloxacina Enoxacina Ofloxacina Ciprofloxacina

Ac. Nalidxico Ac. Oxolnico Cinoxacina Ac. Pipemdico Ac. Piromdico

Norfloxacina
Moxifloxacina Levofloxacina

Clasificacin en generaciones

Mecanismo de accin

Son inhibidores de la DNA-girasa.

No afectan la
estructura de cromosomas humanos. Tienen un efecto bactericida bifsico.

Mecanismo de accin

Interfiere la sntesis de ADN (bloquea la reaccin de

superenrollamiento) dependiente de ATP y catalizada por la

girasa. > [ ] puede inhibir la Topoisomerasa II (enzima que presenta

homologa con la girasa).

En bacterias G(+) actan sobre topoisomerasa IV

Espectro antimicrobiano Fluorquinolonas tienen un espectro ms amplio: Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Neisseria, varios Staphylococcus (incluyendo cepas productoras de b-lactamasas), Streptococcus, Acinetobacter, Gardnerella vaginalis, Legionella, Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes, Chlamydia, Mycoplasma y micobacterias

Resistencia bacteriana

Modificacin de genes que codifican las topoisomerasas.

en la permeabilidad bacteriana. > F en el caso de Klebsiella, Enterobacter, Serratia y

Pseudomonas.
E. Coli actualmente tiene resistencia en incremento.

Sistemas de extraccin activa de la droga fuera de la

bacteria.

Caracterisiticas farmacocinticos

Reacciones adversas

Nuseas, vmitos, diarrea, dispepsia o dolor abdominal. Hematolgicas ms frecuentes son leucopenia, eosinofilia o trombocitopenia En pacientes con dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) pueden producir hemlisis y anemia. Incrementan las cifras de transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina Renal pueden aumento de la creatinina srica Fluorquinolonas cristaluria Neurolgicas: mareos, cefalea, alucinaciones, convulsiones, ansiedad, reacciones manacas o psicticas, insomnio y parestesias

Reacciones adversas

Acido nalidxico hipertensin intracraneal en nios pequeos. Reacciones alrgicas (prurito, urticaria y fotosensibilidad) Alteraciones visuales (visin borrosa, diplopa, fotofobia y anomalas en la percepcin del color o de la acomodacin) Contraindicaciones Nios y adolescentes por encontrarse en perodo de crecimiento, en el embarazo (principalmente, durante el primer trimestre y ltimo mes) Insuficiencia heptica grave, insuficiencia renal grave, ancianos y pacientes con lesiones en el SNC (por estar ms predispuestos a presentar alteraciones neurolgicas)

Interacciones

Aplicaciones teraputicas

ITU
Infecciones gastrointestinales Infecciones respiratorias Infecciones osteoarticulares Infecciones a piel y tejidos blandos

Infecciones ginecolgicas
Profilaxis

Tabla orientadora de dosificacin

Origen
Gerhard Domagk(1932) trabajaba buscando colorantes para teir al Estafilococo Aureus. Un colorante rojo (Prontosil Rubrum) protega a ratones y conejos contra dosis letales de estfilos y estreptococos hemolticos. Derivado de la sulfanilamida (paminobenzenosulfonamida), sintetizada por el qumico de Viena, Gelmo en 1908.

Estructuras

Mecanismo de accin
Bacteriostticas. Anlogos del PABA antagonistas competivivos en la sntesis del cido flico bacteriano. Tambin inhiben la dihidropteroato sintetasa, necesaria para la incorporacin del PABA al cido dihidropterico (precursor del c. Flico).

Sinergia del Trimetroprim Inhibidor competitivo de la dihidrofolato reductasa.

Necesaria para el paso de Dihidrofolato Tetrahidrofolato que es el cofactor para la sntesis de DNA.

Al actuar sobre la misma va del metabolismo del cido flico, el trimetoprim presenta accin sinrgica con las sulfonamidas.

Cotrimoxazol

Combinacin de sulfametoxazol y trimetroprim, en relacin de 5:1

Resistencia

Mutacin de la dihidropteroato sintetasa.

Va metablica alterna para la sntesis del cido flico. Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. Sobreproduccin de PABA.

Caractersticas farmacocinticas

Reacciones adversas
Rx. Alrgicas (dermatitis exfoliativa, necrlisis txica epidrmica, eritema nodoso y eritema multiforme, incluso en su forma ms grave: sndrome de Stevens- Jonhson) Alteraciones hematolgicas (anemia hemoltica, a veces en relacin con dficit de G-6-PD, agranulocitosis, trombocitopenia y leucopenia) La anemia aplsica ms de 3 semanas y con sulfamidas de semivida larga. Trastornos neurolgicos cefalea, letargia, mareo, depresin psquica, ataxia, vrtigo, acufenos, neuritis, reacciones psicticas, convulsiones, mioclonas, alucinaciones o insomnio. Alteracin heptica con necrosis focal o difusa (aumento de transaminasas, fosfatasa alcalina, ictericia)

Reacciones adversas Pueden producir pigmentacin marrn de la orina, que es conveniente poner en conocimiento del paciente. Debe evitarse su administracin en los ltimos meses del embarazo compiten con la bilirrubina en su unin a la albmina, produciendo hiperbilirrubinemia en el feto con riesgo de kernicterus

Interacciones y contraindicaciones

Desplaza de unin a PP a los anticoagulantes orales

Potencia accin de diurticos tiazdicos y anticonvulsivantes. No utilizar en embarazo ni en primeros meses de vida

Clasificacin y dosis

Clasificacin y dosis

DISOCIACION DE LA MEMBRANA CELULAR

Polimixinas
Peptidos basicos Producida por Bacillus polymyxa Polimixina B y la polimixina E o colistina Detergentes catinicos o surfactantes capacidad de interactuar con los fosfolpidos de la membrana bacteriana
Facilita la prdida de los componentes intracelulares (protenas y cidos nucleicos) Provocando la lisis

Actan exclusivamente sobre bacterias gramnegativas

Suelen ser resistentes Proteus, Providencia y Serratia, Neisseria, bacterias grampositivas, anaerobios y hongos.

Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella, Haemophilus, Bordetella, Pasteurella y Vibrio.

Dosificacin de acuerdo a la funcin renal

Reacciones adversas
Nefrotoxicidad Neurotoxicidad parestesias periorales y de extremidades, vrtigo, mareo, ataxia, somnolencia y confusin Concentraciones altas pueden bloqueo no competitivo de la placa motriz, con parlisis de la musculatura que puede alcanzar al diafragma y provocar paro respiratorio Parcialmente reversible con sales de calcio, y no con neostigmina

Sintesis de pared celular Cicloserina Vancomicina Bacitracina Penicilina Cefalosporinas Monobactamicos carbapenems Metabolismo del acido folico Trimetoprim Sulfonamidas

Elongacion de ARN Actinomicina

ADN girasa Acido Nalidixico Ciprofloxacino Novobiocin

Quinolonas

Inhibidores de la sintesis de protinas (subunidad 50s)

Eritromicina Macrolidos Cloranfenicol Clindamicina Lincomicina Inhibidores de la sintesis de protinas (subunidad 30s) Tetraciclinass Estreptomicina Espectinomicina Gentamicina, Tobramicina Kanamicina Aminoglucosidos Amicacina nitrofuranos Inhibidores de la sintesis de protinas (ARNt) Mupirocina Puromicina

Estructura de la membrana celular Polimixina

VIRUS
PARSITO INTRACELULAR OBLIGADO Organizacin sencilla (protenas y cido nucleico) Necesita de la maquinaria celular del hospedero para su replicacin. Causa efectos en la clula hospedera: (muerte, fusin o transformacin en clulas cancergenas)

Virus
Fase extracelular: Es una partcula microscpica que contiene un ac. nucleico rodeado por una protena y ocasionalmente por otros compuestos macromoleculares.
Virin: metabolicamente inerte no realiza respiracin ni funcin metablica. El virin es la estructura mediante la cul el genoma viral es introducido a una clula.

Infeccin: El genoma viral se introduce y se replica en una clula hospedadora. Fase intracelular: Ocurre la replicacin viral y se sintetizan los componentes que constituyen la cubierta del virus.

Viriones
Particulas virales libres. Constituidos por:
Genoma (DNA o RNA)- NCLEO Envoltura proteca (cpside) Envoltura membranosa (no todos)

NUCLEOCPSIDE

Tamao aproximado: 20nm (picornavirus) 300nm (poxvirus)

COMPONENTES VIRALES
La cpsula y la envoltura protegen al genoma viral de las nucleasas ambientales. Facilitan la unin y penetracin del virus en la clula en la que se duplicar.

Genomas virales
Los virus son haploides (con solo una copia de sus genes) a excepcin de los retrovirus,

DNA
MONOCATENARIO (ssDNA) parvovirus, bacterifagos BICATENARIO (dDNA) adenovirus

RNA
MONOCATENARIO (de cadena sencilla)
Polaridad positiva (RNA+) virus del dengue Polaridad negativa (RNA-)

BICATENARIO (de doble cadena) picornavirus (polio)

Los virus de RNA tienen una tasa de mutacin alta

Genomas virales
COMPONENTES:
PROTENAS ESTRUCTURALES PROTENAS NO ESTRUCTURALES ALGUNAS ENZIMAS (retrovirus)

Replicacin viral
Fijacin
Protenas virales receptores celulares

Penetracin (endocitosis) Sntesis de enzimas virales Replicacin del cido nuclico Sntesis de las protenas de cubierta Ensamblaje de los viriones Liberacin

PRINCIPOS DE LA TERAPIA ANTIVIRAL

Principios de la terapia antiviral

Los Antivirales deben poseer un grado de Selectividad. Su evaluacin farmacodinmica in vitro es compleja. La informacin sobre la farmacocintica es escasa. Su eficacia (y su toxicidad) estn Rx con la competencia inmunolgica del paciente. Actividad restringida al actuar sobre un rgano diana especfico. Desarrollo de Resistencias. La mayoria solo son eficaces durante la fase de Replicacin viral y no sobre los virus Latentes.

La utilizacin ptima de los antivirales precisa de la realizacin de

un diagnstico clnico correcto.

REPLICACIN VIRAL

Absorcin
Entrada y desenvoltura Sntesis de protenas regulatorias tempranas

Sntesis de DNA RNA Sntesis de protenas estructurales.

Ensamblaje. Liberacin viral.

Mecanismos de los antivirales Inhibidores de la penetracin y adhesin. Inhibidores del denudamiento. Inhibidores de sntesis de AN. Inhibidores de la sntesis de protenas virales. Inhibidores del ensamblaje viral. Inhibidores de la liberacin.

Mecanismos Generales

Mecanismo
Penentracin y desenvoltura DNA polimerasas virales

Principales Drogas
Amantadina, Rimantadina Aciclovir, Foscarne y Ganciclovir

RNA polimerasas virales

Transcriptasa Reversa

Foscarnet, Rivavirina
AZT, Dianosina, Zalcitabina, Stavudina, nevrapina

Aspartato Proteasa
Neuraminidasa Viral

Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir

Zanamivir, Oseltavir

Inhibidores de adhesin y penetracin Se unen al virus o al receptor del virus.

Sueros hiperinmunes, [ ] de Ab bloqueantes.

Se usan como prevencin para evitar la enfermedad en caso de una exposicin al virus.

Efectos indeseables

Inhibidores del denudamiento

Amantadina y Rimantadina
Tratamiento y prevencin de infeccin por Influenza A. Bloquean protena M2, esencial en la liberacin del RNA viral de la cpside Dismiuye los efectos de la gripe en 1-2 das Livedo reticularis, ICC, insomnio y

convulsiones.

Inhibidores de cidos nucleicos

Es grupo de antivirales de mayor

uso y desarrollo.
Herpes, Retrovirus. Cambios en la purina y pirimidina (Ribavirina). Actan competitivamente o evitando la elongacin de las cadenas nacientes. Aciclovir, Lamivudina.

Mecanismo

Herpes Simple y V. Zoster

ACICLOVIR: Derivado cclico de guanosina

Mecanismo de accin
Inhibe enzima DNA polimerasa viral. Resistencias: Timidina kinasa y DNA polimerasa

Virus Herpes simple tipo 1= boca, piel, esfago, cerebro

Virus Herpes simple tipo 2 = genitales, recto, piel, meninge. VZV. Reacciones adversas: trastornos GI, nefropata por cristales reversible.

Herpes Simple y V. Zoster

ACICLOVIR: Farmacocintica : Va oral (200 mg/ 5 x da), intravenosa Amplia distribucin (LCR) - Excrecin renal. RAM : Bien tolerado. Ardor transitorio e irritacin de mucosa,

nusea, diarrea, erupciones, cefalea. Intravenoso

nefrotoxicidad y SNC (suspensin). ALTERNATIVA : Valaciclovir = Profrmaco de aciclovir (metabolismo de primer paso intestinal y heptico). Ventaja = La biodisponibilidad se incrementa de 3 a 5 veces (intervalo dosis mayores).

Herpes Simple y V. Zoster VALACICLOVIR:

L-valil ester del aciclovir

Convertido rpidamente en aciclovir V.O. (48%) Hrpes Zster, Hrpes genital. Reduce la enfermedad por CMV en rganos trasp.

CITOMEGALOVIRUS GANCICLOVIR: Anlogo de guanosina Necesita tres fosforilaciones para inhibir DNAp. Presentacin: oral, E.V., implante intraocular. Retinitis por CMV y profilaxis (oral). Mielo supresin: neutropenia (20-40%).

 FOSCARNET: cido fosfonofrmico (fosfato inorgnico) Inhibe DNA polimerasa, RNA pol y VIH transcriptasa reversa. Resistencia cruzada con ganciclovir. Tratamiento para retinitis CMV (mantenimiento e induccin)

Mecanismos Generales

Mecanismo
Penentracin y desenvoltura DNA polimerasas virales

Principales Drogas
Amantadina, Rimantadina Aciclovir, Foscarne y Ganciclovir

RNA polimerasas virales

Transcriptasa Reversa

Foscarnet, Rivavirina
AZT, Dianosina, Zalcitabina, Stavudina, nevrapina

Aspartato Proteasa
Neuraminidasa Viral

Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir

Zanamivir, Oseltavir

Agente

Va Oral

Indicacin Primer episodio herpes simple genital Infeccin genital recurrente Infecin mucocutnea en inmunsuprimidos Varicela y V. zoster Infeccin severa, encefalitis herptica, neonatal y v. zoster en inmunosupriomidos Primer episodio herpes simple genital Infeccin genital recurente Supresin de herpes genital y para zoster Primer episodio herpes simple genital Infeccin genital recurente Supresin de herpes genital y para zoster Resistencia a aciclovir en HSV y VZV

Aciclovir E.V.

Fanciclovir

Oral

Valaciclovir

Oral

Foscarnet

E.V.

Inhibidores de la sntesis de protenas virales Interferones Inhibe sntesis proteca. Tambin pueden activar clulas del SI como macrfagos, NK y linfocitos.

Inhibidores de ensamblaje viral

Inhibidores de proteasa, usados hoy en VIH.

Protenas del virus se producen pero no se pueden ensamblar.

Zaquinavir, Indinavir. Nelfinavir, Ritonavir.

Inhibidores de liberacin
Zanamivir y oseltamivir
Bloquean la neuraminidasa del Influenza A y B

zanamivir

Evita el acoplamiento del virion y la entrada a clulas no infectadas. Profilaxis + sntomas de gripe en 2-3 das. Vas respiratoria y oral Nuseas y vmitos (zanamivir inhalado)

oseltamivir

irritacin narz y garganta.

Bases Farmacolgicas de la terapia Antirretroviral

Antecedentes
Junio 1981--> Center For Disease Control de los Estados Unidos da a conocer que 2 jvenes

homosexuales haban contrado una neumona por

Pneumocystis Jiroveci y luego haban fallecido. Este hecho seal el inicio de una enfermedad retroviral caracterizada por una profunda inmunodepreson, a la que se denomin S.I.D.A. (Sndrome de Inmuno

Deficiencia Adquirida) .

Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH-1 y VIH-2)

- Rplica intensa: 109 viriones diarios - Prdida de linfocitos CD4 - Profunda inmunodeficiencia -Transcriptasa reversa, inversotranscriptasa o polimerasa de ADN dependiente de ARN - Infecta linfocitos CD4 (+), macrfagos y clulas dendrticas

Progresos tempranos
1983: Aislamiento del retrovirus de un paciente con SIDA 1987: La FDA aprueba el primer frmaco ARV (Zidovudina) 1991-92: Se aprueba Didanosina (ddI) Monoterapia 199495: Era de la terapia en combinacin dual 1995-96: Primer IP aprobado por FDA

1.0 Proportion surviving 0.8

1981-1987

0.6
0.4 0.2 0 0 10 20 30 40 50 60 Months after OI diagnosis

Mortalidad por el SIDA: 1996-2001

Mortality vs. ART utilization
40 Deaths per 100 person-years 35 30 25 20
DEATHS USE OF ART

100

Percentage of patient-days on ART

75

50

15
10 25

Deaths per 100 Person-Years

5

0 1995

1996

1997

1998

1999

2000

0 2001

Estructura del VIH

CD4

Linfocitos T
199

Caractersticas del retrovirus

Largo periodo de incubacin, seguido de evolucin mortal lentamente progresiva. Capacidad para provocar inmunodepresin

Compromiso del sistema inmunitario y SNC

Profunda inmunodepresin celular con prdida de clulas T CD4+, as como de alteracin de la funcin de las clulas T colaboradoras supervivientes

Ciclo Biolgico del VIH y lugar de accin de los Antirretrovirales

Terapia Farmacolgica del VIH

Inhibidores de Integrasa Inhibitores de entrada: Fusion, CD4, CCR5 CXCR4 Ncleo

RNA Proteasa Transcriptasa reversa

DNA

HIV

CD4+ T-Cell

Inhibidores de Transcriptasa Reversa: NRTI (nucleosidos) NNRTI(no nucleosidos)

Inhibidores de Proteasa

Frmacos Antirretrovirales
Inhibidores nuclesidos de transcriptasa inversa (INTI) Abacavir Didanosina Emtricitabina Lamivudina Estavudina Zidovudina Tenofovir ABC DDI FTC Inhibidores de Proteasa Amprenavir Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir Lopinavir/ritonavir APV ATV DRV FPV IDV LPV NFV RTV SQV TPV LPV/r

3TC D4T ZDV TDF

Inhibidores no nuclesidos de transcriptasa inversa (INNTI)

Delavirdina Efavirenz Nevirapina DLV EFV NVP

Inhibidor de fusin Enfuvirtide T-20

AGENTES ANTIRETROVIRALES
ITR: Agentes aislados para el Tto de infeccin por VIH ZIDOVUDINA (AZT): Azidotimidina que inhibe la TR por competencia entre los nucletidos. Inhibicin de la DNA polimerasa dependiente de RNA (transcriptasa reversa o inversotranscriptasa). Resistencia por mutacin.

Farmacocintica: Rpida absorcin va oral (100 mg/4 horas).

Biodisponibilidad 60-70%. Amplia distribucin (LCR). Metabolismo primer paso en hgado. Excrecin renal.

ZIDOVUDINA (AZT)
Usos clnicos:
- Infeccin VIH Retrasa evolucin en fase inicial > supervivencia < infecciones oportunistas > performance > N Linf CD4. - Prevencin de transmisin VIH - SIDA en embarazadas y recin nacidos. RAM: Granulocitopenia, anemia, nusea, vmitos, miopata, hepatitis, neurotoxicidad. COMBINACIONES: Zidovudina + Lamivudina + Inhibidor proteasa Inhibidores proteasa = Saquinavir - Indinavir