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Universidad Central de Venezuela Facultad de Medicina Escuela de Medicina Jos Mara Vargas

FARMACODINAMIA
Dra. Mara Victoria Vieiro Mdico Cirujano

FARMACODINAMIA
Estudio de los efectos fisiolgicos y bioqumicos de los frmacos y los mecanismos por los cuales se producen. El efecto farmacolgico es el resultado de la interaccin qumica o fsica entre el frmaco y la clula blanco. Los efectos pueden ser deseados (teraputicos) o no deseados (RAMs). Existe una relacin dosis-respuesta para cada tipo de efecto.

Es lo que el Frmaco le hace al cuerpo

FARMACODINAMIA

FARMACO

Captacin y transduccin de la seal

Modulacin de la funcin

Acciones No Deseadas

Acciones Deseadas

Acciones Txicas Selectivas

EFECTO ADVERSO

EFECTO TERAPEUTICO

RECEPTOR
Componente de una clula u organismo que interacta con un frmaco e inicia una cadena de fenmenos bioqumicos que originan los efectos observados del frmaco.

Los frmacos tambin se pueden unir a sitios no especficos (Tej. Adiposo)

Clasificacin de los frmacos segn su mecanismo de accin


INSPECFICOS
La accin biolgica no depende de la estructura qumica, sino que sus fisicoqumicas (solubilidad, pKa, poder xido reductor, etc.) Actan en dosis relativamente altas. Frmacos con estructuras qumicas muy variadas provocan reacciones biolgicas semejantes. Pequeas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes de su accin biolgica. Ejemplos: Agentes osmticos (Manitol), Carbn activado.

ESPECFICOS:
La accin biolgica depende de la estructura qumica. Actan en dosis relativamente bajas. Presentan caractersticas estructurales comunes y la estructura fundamental est presente en todos ellos. Pequeas variaciones en sus estructuras pueden provocan alteraciones importantes de su accin biolgica, llevando a compuestos anlogos o antagonistas. Poseen especificidad biolgica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros. Ejemplos: casi todos.

ESPECFICOS:
No mediados por receptores: Drogas que actan modificando el pH Agentes oxidantes o reductores Precipitadores de protenas Agentes quelantes

Mediados por receptores Protenas reguladoras Protenas de transporte Protenas estructurales Acopladas a canales inicos Enzimas

Enlaces Qumicos que contribuyen a formar el complejo D-R


Fuerza de enlace Inico .......................... 5-10 Kcal/mol 2-5 Kcal/mol 100 Kcal/mol Van der Waals ............... 0,5 Kcal/mol Puentes de Hidrgeno ... Covalente ......................

Importancia clnica del estudio de RECEPTORES


1.

Determinan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentracin de un frmaco y sus efectos farmacolgicos AFINIDAD y # TOTAL DE RECEPTORES
La selectividad de la accin de los frmacos depende de los receptores

2.

3.

Sirven de intermediarios en las acciones de los antagonistas farmacolgicos

Estudio de RECEPTORES

Ensayos biolgicos
Relacin estructura qumica actividad

Agonistas Antagonistas

Unin D-R Aislamiento de Receptores

Secuenciacin de AA en protenas
Aislamiento de genes y clonacin

Aspectos de la actividad de los receptores de frmacos


1.

Determinantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica


Su actividad como protenas reguladoras y componentes de mecanismos de sealizacin Son elementos claves de los efectos teraputicos y txicos de los frmacos

2.

3.

1. Determinantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica Interaccin frmaco-receptor
Curvas de concentracin-efecto
FARMACO Unin al receptor EFECTO

Estudios de unin de radioligandos

Evolucin histrica del concepto de receptor


John Langley (1905): Nicotina y curare Sustancia Receptiva Paul Ehrlich (1910): Especificidad antiparasitarios Quimioreceptores Los frmacos no actan si no se fijan Toxicidad selectiva ndice Teraputico: Dtoxica/Dteraputica

Alfred Joseph Clark 1920: Teora de la ocupacin, Proporcionalidad ocupacin-efecto. 1. La interaccin requiere: afinidad del receptor por el frmaco y especificidad qumica. 2. La intensidad del efecto farmacolgico es funcin de la fraccin de receptores ocupada por el frmaco. 3. La fraccin de receptores ocupada por el frmaco depende de la concentracin de frmaco y del nmero total de receptores. 4. El efecto mximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran ocupados.

Teora de Ocupacin de Receptores


D+R
K1 K2

DR

K3

Efecto

V1= k1 [D] [R] V2= k2 [DR] En equilibrio k1 [D] [R] = k2 [DR]

Si ... [R] = [RT] - [DR]

K2 [D] [R] Kd = K1 = [DR]

[DR] = [RT] [D] Kd + [D]

[Emax] C [E] = CE50 + C

D+R
100

K1 K2

DR Emax

K3

Efecto

Efecto (%)

[E] = [Emax] C CE50 + C CE50


10 1000

[D] = C

Afinidad Actividad intrinseca

K2

100

Emax

Efecto (%)

D+R

K1

DR

K3

100

Semilogaritmica

Efecto

Efecto (%)

CE50 1 10 1000

Log [D]

Lineaveawer-Burk (inversos)
100

CE50
10 1000

1/E

Kd/Emax

[D] = C

1 E

Kd Emax.C

+ 1 Emax

[E] = [Emax] C CE50 + C


-1/Kd

1/Emax
10 1000

1/[D]

ESTUDIOS DE UNIN CON RADIOLIGANDOS Incubacin de un tejido con concentraciones crecientes de frmaco con alta afinidad y especificidad para un receptor, marcado radiactivamente. Capacidad de cuantificar la formacin del complejo droga receptor. Medicin de la afinidad real de una droga (KD) por su receptor.

ESTUDIOS DE UNIN CON RADIOLIGANDOS

ESTUDIOS DE UNIN CON RADIOLIGANDOS


Bmax

Kd

ESTUDIOS DE UNIN CON K RADIOLIGANDOS


3

Caractersticas de la unin D-R


Medible

Dependiente de la concentracin y de la afinidad del frmaco por el receptor Saturable Especfica Reversible

D+R
100

K1 K2

DR
100 Frmaco unido al Receptor (B)

K3 o

Efecto

//

//

Efecto (%) (E)

CE50
10

Kd

//
Conc. Frmaco (C)
10

//
Conc. Frmaco (C)

E=

Emax . C B= CE50 + C

Bmax . C
Kd + C

CE50 Potencia

Kd Afinidad

Actividad intrinseca Eficacia

Ariens (1954): actividad intrinseca y Stephenson (1956): agonista parcial y RR 1. La interaccin F-R comprende dos fases: Formacin del complejo F-R y produccin del efecto. 2. Adems de afinidad, el frmaco debe tener capacidad para producir el efecto biolgico (actividad intrnseca). 3. La actividad intrnseca tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los agonistas parciales.

Clasificacin de frmacos en relacin con la actividad intrnseca


Agonistas: se unen al receptor y poseen actividad intrnseca. Antagonistas: se unen al receptor pero carecen de actividad intrnseca. Agonistas parciales: se unen al receptor y posen actividad intrnseca inferior a la presentada por los agonistas puros. Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrnseca con efectos opuestos a los del agonista puro.

D+R

K1
K2

DR

k3 o

Efecto

INTEGRACIN FUNCIONALIDAD OCUPACIN DEL RECEPTOR

INTEGRACIN FUNCIONALIDAD OCUPACIN DEL RECEPTOR

Agonista parcial: tiene actividad intrnseca per se aunque inferior al agonista puro (menor eficacia). En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.

Furchgot (1955): Receptores de reserva.

Un frmaco con una eficacia muy alta podra alcanzar el efecto mximo sin necesidad de ocupar todos los receptores. La fraccin no ocupada se conoce como receptores de reserva. Su existencia se demuestra con bloqueadores irreversibles. Un frmaco de baja eficacia (agonista parcial), no es capaz de alcanzar el efecto mximo aunque ocupe todos los receptores

Receptores no ocupados o de reserva

Acoplamiento frmaco-receptor

Interaccin entre frmacos

Antagonismo

Fisiolgico Qumico Farmacolgico


Competitivo No competitivo Mixto

Sinrgismo

Suma Potenciacin

ANTAGONISMO
Antagonismo fisiolgico: Los frmacos tienen acciones opuestas y actan a travs de receptores distintos. Antagonismo qumico: Los frmacos, en base a su naturaleza qumica, reaccionan entre s lo que conduce a la inactivacin del frmaco activo. Antagonismo farmacolgico: Implica la unin a un mismo receptor: Competitivo, No competitivo

Antagonismo competitivo
El agonista y el antagonista compiten por el mismo lugar de unin al receptor (de carcter reversible al aumentar la dosis de agonista)

Emax se alcanza, CE50 aumenta

Antagonismo no competitivo
Se une a otro lugar del receptor que impide que el agonista ejerza su efecto biolgico (no reversible al aumentar la concentracin del agonista)

Disminucin de pendiente y Emax, CE50 no se modifica.

Competitivo

No Competitivo

Modifica la afinidad

Modifica la eficacia

Interaccin entre un agonista y un agonista parcial

SINERGISMO

Interaccin entre un agonista y un agonista parcial


HA

HA+IMP

HA + IMP

HA

Potenciacin del efecto de un frmaco:


Aumentando su concentracin a nivel del receptor Aumentando su afinidad por el receptor Aumentando el nmero de receptores funcionantes Supersensibilizacin Desensibilizacin Modificando su actividad intrnseca

Aspectos de la actividad de los receptores de frmacos


1.

Determinantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica


Su actividad como protenas reguladoras y componentes de mecanismos de sealizacin Son elementos claves de los efectos teraputicos y txicos de los frmacos

2.

3.

TIPOS DE RECEPTORES
1. Canales Inicos 2. Receptores para sustancias liposolubles 3. Con actividad tirosina quinasa 4. Receptores acoplados a protenas G

1. CANAL INICO

2. RECEPTOR PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES

Mecanismo de accin intracelular de los glucocorticoides

3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA

4. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTENAS G

Sealizacin mediada por AMPc

Sealizacin mediada por inositol trifosfato

REGULACIN DE RECEPTORES
Desensibilizacin (taquifilaxia): Prdida de respuesta a la accin de un ligando (frmaco) cuando ste se administra de manera continuada o repetida. Periodo de minutos/horas (Tolerancia: das/semanas) Regulacin homloga: el ligando afecta nicamente al receptor ocupado por el propio ligando Regulacin heterloga: el receptor se ve afectado por la unin de un ligando a otros receptores

Mecanismos (homloga):
a) Disminucin en la afinidad por el ligando b) Inhibicin del acoplamiento entre el receptor y los elementos de respuesta celular c) Reduccin en el nmero de receptores - internalizacin (endocitosis) - degradacin - disminucin de la sntesis de nuevos receptores

POTENCIA

EFICACIA

Aspectos de la actividad de los receptores de frmacos


1.

Determinantes de la relacin cuantitativa entre concentracin del frmaco respuesta farmacolgica


Su actividad como protenas reguladoras y componentes de mecanismos de sealizacin Son elementos claves de los efectos teraputicos y txicos de los frmacos

2.

3.

CURVAS CUANTALES
Dosis efectiva cincuenta (DE50): dosis a la cual se produce un efecto especfico en el 50% de los individuos. Dosis txica cincuenta (DT50): dosis requerida para producir un efecto txico determinado en el 50% de los individuos. Dosis Letal Cincuenta (DL50): dosis a la cual mueren el 50% de los animales de experimentacin. Utilidad: Comparacin de potencias entre drogas. Selectividad para producir un determinado efecto. ndice teraputico (IT): DT50/DE50. Utilidad: margen de seguridad de una droga en particular para producir un efecto especfico.

Relaciones entre efectos teraputicos y txicos de un frmaco


Receptor 1. D + R DR Efector X Respuesta Benfica Txica

X 2. D + R DR Y R1 R2 DR1 DR2 X Y

Benfica Txica Benfica Txica

3. D+

GRACIAS