5-Hidroxitriptamina

Neurotransmisores del SNC que adems ejercen acciones perifricos importantes 5-HT: clulas enterocromafines del ap. digestivo en forma de grnulos en las plaquetas y en todo el SNC

Regula el msculo liso del sistema cardiovascular y fomenta la agregacin plaquetaria.

 Dopamina: + concentracin en el cerebro, mdula suprarrenal , plexos del aparato digestivo y en el sistema nervioso intestinal.

Modula: Tono vascular perifrico F.C Vasoconstriccin/ Vasodilatacin.

5-HIDROXITRIPTAMINA
Sntesis y metabolismo de la 5-HT La 5-HT se sintetiza por una va de dos etapas a partir del aminocido esencial triptfano.

(TPH2) en cerebro

FUNCIONES FISIOLGICAS DE LA SEROTONINA

Receptores mltiples de 5-HT

Mltiples subtipos clonados de receptores 5-HT forman la familia ms grande que se conoce de neurotransmisores. La mayor parte de los receptores de 5-HT , especialmente el receptor 5-HT2C pueden activar protenas G independientemente de los agonistas, propiedad conocida como actividad constitutiva.

RECEPTORES 5-HT1
Constan de 5 miembros, los cuales se acoplan preferente a Gi/10 e inhiben a la adenililciclasa. 5-HT1A, 5-HT1B Y 5-HT1D tambin activan un conducto de K+ y un conducto de Ca2 + dependiente de voltaje.

RECEPTORES 5-HT2
Los 3 subtipos se acoplan a protenas Gq/G11 insensibles a la toxina pertussis y activan la fosfolipasa C, generando de esta 2 segundos mensajeros, el diacilglicerol y el inositoltrifosfato

RECEPTORES 5-HT3
Corresponde al receptor M de Gaddum y Picarelli.

La activacin de los receptores 5-HT3 desencadena una despolarizacin que provoca desensibilizacin rpida regulada por la entrada de cationes. El receptor 5-HT3 ligado a un conducto pentamerico, pertenece a la superfamilia de receptores asa que comprende al receptor colinrgico nicotnico y GABA A

RECEPTORES 5-HT4
Se acoplan con Gs para inhibir la adenililciclasa, lo que aumenta el AMPc intracelular.

Distribucin muy amplia: SNC: neurona de los colculos sup. e inf. y en hipocampo Ap. digestivo: neuronas del plexo mientrico, cel. Del musculo liso y secretoras. Se cree que induce a la secrecin y facilita el peristaltismo

Acciones de la 5-HT en los sitemas fisiolgicos

PLAQUETAS: No la sintetizan, si no que la adquieren por medio de la circulacin y la almacenan en grnulos secretores. Trombosis y hemostasia son reguladas en conjunto por un complejo de factores, incluido la 5-HT. 5-HT se une a los receptores plaquetarios 5-HT2A Ejerece un un efecto vasoconstrictor directo en lesiones en el vaso sanguneo contribuyendo a la hemostasia

Sistema Cardiovascular:

VASOCONSTRICCIN: Respuesta clsica de los vasos sanguneos a la 5-Ht o a veces inhibidora (NO endotelial y sntesis de prostaglandinas, bloqueo de la libracin de noradrenalina)
5-HT: inotrpico y crono trpico + sobre el corazn. Activacin de receptores 5-HT en las terminaciones del n. vago despierta el reflejo de BEZOLD-JARISCH (bradicardia, hipotensin arterial y apnea). Provoca las acciones constrictoras locales de la Noradrenalina, angiotensina II e histamina.

Aparato digestivo: Clulas enterocromafines en la mucosa gastrica constituyen el lugar de sntesis y de mayor almacenamiento de 5-HT Sintetizan a partir del triptofan por medio de TPH1 5-HT intestinal desencadena contracciones peristlticas cuando es liberada en respuesta a la Ach y estimulo de nervios simpticos.

SNC 5-HT repercute en el sueo, funcin cognitiva, sensorial, actividad motora, regulacin de la temperatura, estado de nimo, apetito, conducta sexual y secrecin hormonal. Serotonina es liberada en las sinapsis y en las varicosidades . Terminaciones nerviosas serototinergicas contienen las protenas necesarias para sintetizar 5-HT a partir de L-triptfano.

 Electrofisiologa

Conducta: Los cambios conductuales que general los frmacos que interactuan con 5-HT son muy variados.

Ciclo sueo vigilia: El tratamiento con L-Triptofano o con agonistas no selectivos de la 5-HT acelera el inicio del sueo y prolonga la duracin total del sueo. Hallazgo constante es el aumento del sueo de onda lenta despus de administrar un antagonista selectivo de 5-HT2A/2C como la ritanserina.

Agresin e impulsividad: Los receptores 5-HT 1B participan en la embriologa de las vas neuronales importantes en la agresin o bien mediando discretamente la conducta agresiva.

Ansiedad y depresin: Los efectos de frmacos activos sobre la 5-HT, como los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, en trastornos por ansiedad y depresivos sugieren fuertemente un efecto de la 5-HT en la mediacin neuroqumica de estos trastornos.

Manipulacin farmacolgica de la cantidad de 5-HT en los tejidos

Un mecanismo para modificar la disponibilidad sinptica de la 5HT liberada es inhibir la reacumulacin presinptica de la 5-HT liberada por las neuronas Los SSRI, como fluoxetina, refuerzan y prolongan la accin de la 5 HT-liberada por la actividad neuronal La sibutramina es un inhibidor de la recaptacin de 5-HT, noradrenalina y dopamina (SNRI)

 Otros inhibidores de la recaptacin de serotonina son duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina y milnacipran

Los inhibidores de MAO bloquean la va principal de degradacin, aumentando de esta manera la concentracin de 5-HT, mientras que la reserpina, vaca los depsitos intraneuronales de 5-HT

 La alimentacin con poco triptfano, reduce la concentracin de 5-HT cerebral, mientras que la ingesta de triptfano eleva la concentracin de 5-HT en el encfalo
El inhibidor selectivo de la triptfano hidroxilasa es el p-clorofenilalanina, que acta de manera irreversible vaciando de forma prolongada los depsitos de 5-HT sin modificar la concentracin de catecolaminas

Agonistas de los receptores de 5-HT y jaqueca

Afecta del 10 20% de la poblacin
Los tipos principales de jaqueca son - Sin aura (comn) - Con aura (clsica)

El aura puede empezar 24 hrs antes del dolor y se acompaa con fotofobia, hiperacusia, poliuria ydiarrea o alteraciones del estado de nimo y el apetito

 La 5-HT es un mediador fundamental en la patogenia de la jaqueca por lo siguiente:

Las concentraciones plasmticas y plaquetarias de 5-HT varan durante las distintas fases del episodio de jaqueca Las concentraciones urinarias de 5-HT y sus metabolitos aumentan durante la mayor parte de la jaqueca Las jaquecas a veces son desencadenadas por ciertas sustancias que liberan 5-HT a partir de los depsitos intracelulares

Agonistas de los receptores 5-HT1

Triptanos
- Son efectivos para el tratamiento agudo de la jaqueca
- Los compuestos existentes son almotriptn, eletriptn, frovatriptn, naratriptn, rizatriptn, sumatriptn y zolmitriptn - Actan de manera recproca y potente en los receptores 5HT1B/1D y su afinidad es nula o baja para otros subtipos de receptores

 Sumatriptn - Cuando se administra por va subcutnea, alcanza su concentracin plasmtica mxima en aprox. 12 min y su biodisponibilidad es del 97% - Si se administra por va oral o en aerosol nasal, alcanza su concentracin mxima en 1 o 2 horas, con una biodisponibilidad del14 al 17% - La semivida de eliminacin es de de 1 a 2 h - Se metaboliza por medio de la MAO-A y sus metabolitos se excretan en la orina

 Zolmitriptn - Despus de su administracin por va oral, alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1.5 a 2 h, con una biodisponibilidad de 40% - Se convierte en un metabolito N-desmetilado activo, que tiene mas afinidad por los 5-HTB y 5-HTD - Tiene una semivida de 2 a 3 h Naratriptn Administrado por va oral, alcanza su concentracin plasmtica mxima en 2 a 3 h y su biodisponibilidad es de 70%, con una semivida de aprox. 6 h 50% de la dosis administrada se excreta inalterada en la orina y 30% en forma de productos de oxidacin por medio de los citocromos P

 Rizatriptn
- Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente 45% y alcanza su concentracin plasmtica mxima en 1 a 1.5 h despus de su ingestin oral - Su principal va metablica es la desaminacin oxidativa por medio de la MAO-A

Efectos secundarios y contraindicaciones

Espasmo de la arteria coronaria Isquemia miocardica transitoria Arritmias auriculares y ventriculares Infarto al miocardio

Los triptanos estn contraindicados en los pacientes con:

Arteriopata coronaria isqumica o vasoespstica Enfermedad vascular cerebral o perifrica Jaqueca hemipljica o basilar

Isquemia intestinal
Hipertensin descontrolada

Tratamiento con alcaloides del cornezuelo de centeno u otros agonistas de 5-HT

Aplicacin en el tratamiento de la jaqueca

Las presentaciones farmacuticas ms convenientes son las orales, pero no en pacientes que sufren de nuseas y vmitos debido a la jaqueca
Cerca del 70% de los individuos manifiesta alivio sintomtico considerable del dolor de cabeza con una dosis subcutnea de 6 mg de sumatriptn

Cornezuelo de centeno y alcaloides del cornezuelo

Los alcaloides del cornezuelo se consideran derivados del compuesto 6-metilergolina Los que tienen importancia teraputica son los derivados de amida del cido d-lisrgico Ergotamina - Su administracin oral genera una concentracin sistmica del frmaco mnimo o indetectable - Se metaboliza en el hgado a travs de vas desconocidas y el 90% de los metabolitos se excretan por la bilis - Provoca una vasoconstriccin de ms de 24 h a pesar de su semivida de 2 h

 Ergonovina y metiergonovina - Se absorben rpidamente por va oral - Alcanzan su concentracin plasmtica mxima a los 60 - 90 min - Semivida vara de 30 min a 2 h

Efectos secundarios y contraindicaciones de los alcaloides del cornezuelo de centeno Ergotamina - 10% de los pacientes que la reciben por va oral presentan nuseas y vmitos, aumentando al doble cuando se administra por va parenteral - Frecuente debilidad de las piernas y dolores musculares, as como adormecimiento y las parestesias de los dedos de las manos y pies - Dolor precordial sugestivo de angina de pecho

- Taquicardia/bradicardia transitorias

 Los alcaloides de cornezuelo estn contraindicados en mujeres embarazadas, as como en pacientes con vasculopatas perifricas, arteriopata coronaria, hipertensin, disfuncin heptica o renal y sepsis Tampoco deben administrarse 24 h antes o despus de un triptano ni al mismo tiempo que otros frmacos que provocan vasoconstriccin

Aplicacin de los alcaloides del cornezuelo en la hemorragia puerperal

Aumentan la actividad motora del tero Es compatible durante el puerperio, o despus de un aborto para controlar la hemorragia y mantener la contraccin uterina Ergonovina/metilergonovina

Metisergida
Interacta con los receptores 5-HT1 Sus efectos teraputicos bloquean los receptores 5-HT2 Sus actividades vasoconstrictora y oxntica son dbiles

Es ineficaz cuando se administra durante un episodio agudo de jaqueca y el sndrome de Horton

Una complicacin de un tratamiento prolongado es la fibrosis inflamatoria

Dietilamida del cido-d-lisrgico (LSD)

Agonista no selectivo de 5-HT ms sobresaliente
Despierta alteraciones de la percepcin como distorsin sensitiva y alucinaciones a las dosis de slo 1g/kg Interacta con los receptores 5-HT del cerebro como un antagonista/agonista parcial

Busiprona

Agonista parcial de los receptores 5-HT1A Efectivo en la ansiedad y no tiene efectos sedantes

m-clorofenilpiperazina (mCPP)
Su accin es en los receptores 5-HT1B y/o 5-HT2A/2C Se ha utilizado para probar la funcin de la 5-HT cerebral Provoca ansiedad

Aumenta la secrecin de cortisol y prolactina as como la secrecin de la hormona del crecimiento

Antagonistas de los receptores de 5-HT

Los alcaloides del cornezuelo y otros compuestos similares tienden a ser antagonistas inespecficos de los receptores 5-HT La ketanserina es el prototipo de los receptores antagonistas de 5HT2A Los antagonistas de receptores 5-HT3 son altamente eficaces para el tratamiento de diversos trastornos digestivos, as como en el tratamiento de las nuseas producidas por quimioterapia Alosetrn ha sido probado para el sndrome del colon irritable Algunos poseen actividad intrnseca negativa reduciendo la actividad constitutiva de los receptores y bloqueando la ocupacin de los agonistas