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Farmacogentica: Medicina personalizada

Gentica Pablo Hernndez Castillo

La farmacogentica es la ciencia que permite identificar las bases genticas de las diferencias interindividuales en la respuesta a drogas.
3 El concepto de farmacogentica surge de la observacin clnica de que existan pacientes con muy baja o muy altas concentraciones de drogas en plasma u orina a los que seguidamente se les realizaban pruebas bioqumicas y metablicas que mostraban que estas variaciones eran heredadas.

se descubren las enzimas metabolizadoras de drogas y a los genes que las codifican, se determina que variaciones en las secuencias de estos, se encuentran asociadas con respuestas interindividuales a ellas y que pueden provocar disminucin y/o prdida del efecto teraputico o exacerbar la respuesta clnica.

 Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos genticos por la observacin del fenotipo o el genotipo. El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de drogas se realiza mediante un anlisis indirecto de la variacin gentica, examinando la capacidad metablica individual.

se procede a la administracin de un medicamento, se determinan los metabolitos para examinar de forma bioqumica las variaciones farmacogenticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultra rpido.3 Las desventajas de este sistema incluye:

Especificidad limitada de las drogas . Efectos potenciales adversos de la administracin de la droga . El hecho de que el fenotipo puede estar influido por varios factores como, otras drogas que se administran concurrentemente, alteraciones en los niveles hormonales y enfermedades.

Por otra parte, el estudio del genotipo se realiza mediante el anlisis directo de la variacin gentica examinando el cido desoxirribonucleico (ADN). Algunas de las ventajas de los estudios moleculares son:

Determinacin directa de la informacin gentica. No est influenciado por la administracin concurrente de droga, alteraciones en los niveles hormonales y enfermedades. Se evitan los posibles efectos adversos en la administracin de drogas .

Hasta estos momentos han sido identificados polimorfismos en ms de 30 enzimas que metabolizan drogas en humanos, varias de ellas con sustanciales diferencias tnicas y muchas de las cuales, causan cambios funcionales en las protenas que codifican y por lo tanto en el metabolismo de drogas

Superfamilia de enzimas microsomales metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hgado y metabolizan ms medicamentos que ninguna otra familia de enzimas

el citocromo P-450 2D6(CYP2D6) es probablemente el polimorfismo gentico mejor caracterizado entre las enzimas citocromo P4506 y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular.

Enzimas citocromo P450

Las Protenas del citocromo humano P450 constituyen una familia de 56 enzimas funcionales, cada una de las cuales esta codificada por un gen CYP diferente. Todas las enzimas del cotocromo P450 son Protenas que contienen grupos hemo en el hgado; el Fe+2 del grupo hemo les permite aceptar electrones a partir de donantes de electrones, tal como el NADPH, as como su uso para la catlisis de diversas reacciones

El efecto de una enzima del citocromo P450 es el de aadir un grupo hidroxilo a la molecula, un paso caracterstico en lo que se denomina metabolismo de fase I de los medicamentos,

El grupo hidroxi que se une en la fase I ofrece una localizacin para la unin de un azcar o de un grupo acetil al frmaco que se pretende metabolizar, lo que facilita en gran medida su excrecin en lo que se denomina la fase II del metabolismo de los medicamentos

seis genes concretos (CYP1A1, A2, CYP2PC9, CYP2C19, CYP2D6 y 3A4) que son especialmente rtantes en farmacogentica debido a as seis enzimas que codifican son onsables del metabolismo de fase I de del 90% de los frmacos utilizados mayor frecuencia

Las enzimas del citocromo P450 se agrupan en 20 frmacos, segn la homologa en su secuencia de aminocidos.

gen CYP3A4 est plicado en el etabolismo de ms l 40% de los edicamentos lizados en medicina nica. muchos de los genes CYP son fuertemente polimrficos, con alelos que dan lugar a consecuencias funcionales reales sobre la manera con la que los

Tres de estas familias (CYP1, CYP2 y CYP3) contienen enzimas que son promiscuas respecto a los sustratos sobre que actan y que participan en el metabolismo de una amplia gama de sustancias que no pertenecen al organismo (xenobiticos), incluyendo los medicamentos.

Los alelos CYP pueden dar lugar a una ausencia, una disminucin o un incremento de la actividad enzimtica, influyendo por tanto en la tase de metabolismo de muchos medicamentos. Por ejemplo, el gen CYP2D6 codifica la enzima principal del citocromo en el metabolismo de fase I de ms de 70 medicamentos distinitos. Hay 26 alelos en el gen CYP2D6 que influyen en la actividad y que se clasifican como alelos de actividad reducida, ausente o aumentada

Se reconocen tres fenotipos principales: metabolizadores normales, metabolizadores lentos y metabolizadores ultrarrpidos

Los metabolizadores lentos muestran claramente riesgo de acumulacin de concentraciones txicas de los medicamentos.

Los metabolizadores ultrarrpidos tienen el riesgo de recibir un tratamiento insuficiente con dosis inadecuadas para el mantenimiento de las concentraciones sanguneas del frmaco en el rango teraputico

Las variaciones en las enzimas del citocromo P450 no solamente son importantes para la desintoxicacin de los medicamentos, sino que tambipen estn implicadas en la activacin de los propios frmacos. Por ejemplo, la codena es un opiceo dbil que induce la mayor parte de su efecto analgsico tras su conversin en morfina, un metabolito bioactivo con una potencia 10 veces mayor. Esta conversin la realiza la enzima CYP2D6. Los metabolizadores lentos portadores de alelos con perdida de funcin en el gen CYP2D6 no convierten codena en morfina y, por tanto, el efecto beneficioso teraputico que reciben es pequeo; por el contario, los metabolizadores ultrarrpidos pueden presentar una intoxicacin con gran rapidez al recibir dosis bajas de codena.

La existencia de metabolizadores lentos y ultrarrpidos conlleva una complicacin adicional que es importante tener en cuenta a la hora de aplicar la farmacogentica a la medicina gentica personalizada. La frecuencia de muchos de los alelos de los citocromos P450 difiere entre las distintas poblaciones

Esta enzima es el principal catalizador en la biotransformacin de gran nmero de agentes teraputicos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades siquitricas, neurolgicas y cardiovasculares.

En la actualidad ms de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 10-20 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6 y, sin embargo, un metabolizador ultrarrpido que herede mltiples copias del gen requerira ms de 500 mg al da.

Drogas para el tratamiento siquitrico y enfermedades neurolgicas

Amitriptilina, clomipramina, clozapina, desipramina, desmetilcitalopram,fluvoxamina,fluo xetina, haloperidol imipramina,levomepromazina,mapr otilina,mianserin, nortriptilina, olanzaopina, paroxetina, perfenazina, risperidona, tioridazina,tranilcipromina,venlafaxi na, zuclopentizxol Alprenolol, amiodarona, flecainida, indoramin, mexiletina, oxprenolol,propanolol,timolol

Drogas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares

En pacientes con cncer de mama la delecin del gen GST-M1 o el GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes estn delecionados Se conjuga a muchos xenobiticos

Estudios reportan asociacin entre los polimorfismos en los genes GST y la eficacia y/o toxicidad en la quimioterapia del cncer.

Enzimas glutatin S-transferasas

Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas glutatin S-transferasas humanas (GST). Los genes que codifican estas enzimas son altamente polimrficos

Genes GST-M1 y GST-T1 aparecen completamente delecionados entre el 50 y el 25 %

Enzima tiopurina metiltransferasa(TPMT)

El polimorfismo gentico de TPMT constituye uno de los mejores ejemplos desarrollados de farmacogentica clnica. La TPMT es una enzima citoslica que cataliza la metilacin de los compuestos sulfidrlicos heterocclicos y aromticos incluyendo los agentes tiopurnicos azatioprina, mercaptopurina y tioguanina. Estas drogas se usan como antineoplsicos e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblstica aguda, enfermedades reumticas y en el transplante de rganos slidos (ciclosporina).

El principal mecanismo de citotoxicidad de estos frmacos es por la va de incorporacin de nucletidos tioguaninas (TGN) en el ADN. La actividad de esta enzima se considera altamente variable y polimrfica en todos los estudios realizados hasta la fecha, cerca del 90 % tienen actividad alta; el 10 %, actividad intermedia y el 0,3 %, baja o una indetectable actividad enzimtica.

Utilizando la tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) alelo especfica o por PCR utilizando enzimas que crean fragmentos polimrficos de longitud variable (RFLP), es posible detectar ms del 90 % de todos los alelos mutados, lo que permite diagnosticar la deficiencia TPMT y el estado de heterocigtico en base al genotipo.

Un anlisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblstica aguda encontr que los pacientes homocigticos para variantes allicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7 % de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigticos las toleraban por el 65 % de las semanas y los pacientes homocigticos para el alelo salvaje el 84 %. Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76 % en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigticos y homocigticos mutados respectivamente

ENFERMEDADES FARMACOGENETICAS
La deficiencia de G6PD, una enzima ubicua ligada al X, es el defecto enzimtico productor de enfermedad ms comn de los seres humanos y se calcula que afecta a 400 millones de personas. Con ms de 300 variantes descritas, la deficiencia de G6PD tambin parece ser el trastorno ms genticamente heterogneo reconocido hasta hoy (Luzzatto y Mehta, 1989). La deficiencia de esta enzima confiere cierta proteccin contra el paludismo.
Originalmente, esta enzimopata llam la atencin cuando se encontr que un frmaco antipaldico, la primacrina, produca anemia hemoltica en varones de raza negra, en quienes despus se identific deficiencia de G6PD. Uno de los productos de la G6PD, el nicotinamida-adenosndinucltido-fosfato (NADPH), es la fuente principal de equivalentes reductores en los eritrocitos. El NADPH protege la clula contra el dao oxidativo al regresar el glutatin reducido a partir de la forma oxidada.

En la deficiencia de G6PD, los frmacos oxidantes como la primacrina vacan la clula de glutatin reducido, y dao oxidativo consecuente generan hemlisis. Otros compuestos dainos incluyen antibiticos de sulfonamida, sulfotas como dapsona (ampliamente utilizada en el tratamiento de la lepra y la infeccin por Pneumocistis carinni) naftalina (para polillas) y algunos otros.

El papel de ciertos frmacos en la produccin de hemlisis en la deficiencia de G6PD es ambiguo a causa del significado incierto de otros factores genticos (como una variacin tnica e individual genticamente determinada en la farmacocintica) y de determinantes no genticos (como la infeccin, que por s sola puede inducir hemlisis en variantes graves de deficiencia de G6PD).

Diagnstico molecular
La aplicabilidad clnica de las pruebas farmacogenticas debera ser considerada para los casos siguientes: Enfermedades crnicas que requieran largos perodos de terapia. Terapias a largo plazo antes de que su eficacia est evaluada. Terapias muy caras. Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cncer, para las cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles. Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un evento adverso. De acuerdo con el costo, que provoquen una alta incidencia de un evento adverso desagradable

Conclusiones
Los avances en la farmacogentica ofrecen un mecanismo que permite prescribir drogas apartndose del empirismo, y no solo identificar la mejor droga sino realizar recomendaciones de la dosis ms segura y efectiva segn el genotipo individual de cada paciente. Esto reducir sustancialmente la necesidad de hospitalizacin y los costos asociados. Se est entrando en la era de la terapia de drogas personalizada, en la que usar el genotipo para individualizar la terapia con medicamentos ser la norma.

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