Envejecimiento Fisiolgico Eritrocitario

Dra. Carolina Tokumura

Muerte celular

Necrosis

El trmino necrosis rene los procesos violentos y catastrficos, donde la degeneracin celular es pasiva sin un requerimiento de energa en forma de ATP.

Apoptosis.

Muerte programada

Diferencias entre los procesos de necrosis y apoptosis

Necrosis

Apoptosis
Fisiolgica Retraccin Expresin de glucoprotenas Funcional Ordenada S

Condiciones Alteraciones Tamao celular Membrana citoplasmtica Mitocondria Degradacin del ADN Requerimiento energtico

Patolgica Edema Lisis Hinchazn Aleatoria No

Reaccin inflamatoria

No

OFFARM ,VOL 22 NM 6 JUNIO 2003

Apoptosis

Proceso complejo que involucra distintos tipos de clulas e interacciones celulares y que resulta a su vez de la suma de muchos factores, internos y externos al organismo. Las clulas dejan de dividirse e ingresan en un estado irreversible denominado senescencia, yendo inevitablemente a la muerte. Se observ que un parmetro crtico para que la clula entre en estado de senescencia es la longitud de los telmeros.
Los telmeros son regiones de los extremos de los cromosomas , compuestos de secuencias repetitivas de ADN que no codifican para ningn gen en particular

Apoptosis
Complejo FAS y Caspasa en la membrana Sintesis de proteinas o segundo mensajeros

Durante los procesos de muerte celular se pueden distinguir tres etapas: Activacin Propagacin Ejecucin

Exposicin de Fosfatidilserin y fagocitosis

Apoptosis

En todo organismo multicelular adulto debe existir un equilibrio entre la generacin o proliferacin y la desaparicin o muerte de las clulas que lo componen, con el fin de mantener un tamao constante.

Cncer Apoptosis

Enf. degenerativas Apoptosis

Inductores de apoptosis

Envejecimiento fisiolgico eritrocitario

La vida media del GR es de 120 das La ausencia de organelas hace que el eritrocito maduro no pueda auto repararse ni reproducirse. A lo largo de su vida se expone a diferentes situaciones que aceleran el envejecimiento.

Stress oxidativo Enfermedades Shock Stress osmtico

Todos los seres vivos que utilizan O2 para la liberacin de energa generan Radicales libres (RL), sobre todo en estados inflamatorios.
La produccin de RL es un fenmeno continuo con implicancias en el envejecimiento.

ERITROCITO
Fuentes de energia del eritrocito
la va Embden-Meyerhof o gluclisis; el ciclo de la hexosa-monofosfato va de la hemoglobina reductasa ciclo de Rapoport-Luebering

Requiere energa para

Preservar la membrana y su forma

Reacciones enzimticas
Movimiento de electrolitos (Na, K, Cl) Disminuir las proteinas oxidadas

Mantener Hb en estado reducido

Membrana del eritrocito

Banda 3
Grupo de intercambiadores aninicos Proteina integral principal de la membrana.

Se observa una red de proteinas en la membrana asociada al citoesqueleto Controlan la forma del eritrocito, uniones con otras clulas y funciones de la membrana.

Envejecimiento eritrocitario

En el eritrocito los mecanismos de apoptosis no estn completamente dilucidados por ser clulas sin organelas y anucleares.

Envejecimiento eritrocitario

Se producen cambios fsicos y qumicos en la membrana del eritrocito

prdida de acido silico y lpidos disminucin del ATP incremento del calcio.

La deformabilidad celular disminuye y la fragilidad a factores hemolticos se incrementa

Gerontology. 1991;37(1-3):33-67

Papel de la Banda 3

Cambios estructurales en la banda 3 generan neoantgenos llamados Antgenos de senescencia celular (ASC) Se originan por el stress oxidativo y se asocian al envejecimiento celular. Se generan anticuerpos naturales ASC que son parte de los mtodos regulatorios que protegen al organismo, de lo propio alterado y senescente.

Eritrocitos senescentes
Las seales hipotticas o neoantigenos

Proteinas

Glycoprotein banda 3 Neoantigen 62-kD derivado por proteolisis de la banda 3

Carbohydrate

Glycophorina disaccharide Gal(b1-3)GalNAc Glycosphingolipid trisaccharide Gal(a13) Gal(b14) GlcNAc(b1) Pentasaccharide NeuAc(a26)Gal(b14) band 3 glycoprotein GlcNAc(b13)Gal(b14)GlcNAc(b1)

Lipid

Phosphatidylserine externalizado

Papel de la Banda 3

Los cambios en la banda 3 relacionados al envejecimiento incluyen :

Disminucin de la eficiencia del transporte aninico Disminucin del transporte de la glucosa Incremento en la degradacin de la banda 3 Unin de anticuerpos naturales (IgG) resultando en la remocin celular.

Papel de la Banda 3

Anticuerpos anti neoantigenos se han demostrado en la eliminacin de los GR en:

Infecciones virales Anemias hemolticas Malaria Anemia falciforme Enf. Alzheimer Sindrome Down Enfermedades cardiovasculares.

En estos casos se produce un envejecimiento acelerado.

Alteraciones genticas de Banda 3

Anemias hemolticas severas Acidosis tubular renal distal Ovalocitosis hereditaria Esferocitosis hereditaria Enfermedades neurolgicas:

Disquinesia paroxistica familiar Coreoacantosis Epilepsias idiopticas

Ausencia de la banda 3 genera 90-95% mortalidad en el periodo neonatal Los que sobreviven, presentan anemia hemoltica severa Con esferocitosis y estados hipercoagulables

Otros factores como:

Hipertensin Hipercolesterolemia

Disminuyen el acido silico en la membrana

Hypertension.Volume 32(2), August 1998, pp 324-330

Destruccin del eritrocito

El GR senescente, una vez reconocido como anormal es retirado de la circulacin por las clulas fagocticas en el Sistema retculo endotelial (RES)
El RES se refiere a toda la masa celular, tanto en la circulacin como en los tejidos que comprenden el sistema de defensa celular e inmunolgica. Histiocitos, monocitos, macrfagos que se encuentran en el bazo, hgado, ganglios, mdula sea, pulmn y otros tejidos.

Apoptosis eritrocitaria ?

El eritrocito no posee mitocondrias ni ncleo Presencia de fosfatidilserine , la aparicin de vesculas y disminucin del tamao celular caracteriza al Shock osmtico. Se estimula los canales catinicos e inicia los mecanismos de apoptosis eritrocitario. Los cambios de la membrana y la unin de IgG son necesarios para el reconocimiento del eritrocito senescente por el macrfago en el bazo e higado. Estos datos sugieren que el envejecimiento del eritrocito es una forma de apoptosis que se concentra en la membrana celular.

Naunyn-Schmiedeberg's arch. pharmacol 2003, vol. 367, no4, pp. 391-396

Apoptosis eritrocitaria
Gr GR S

ASC

CD36 Macrfago

Fas-,caspase 8- And Caspase 3-dependent Signaling Regulate The Activity Of The Aminophospholipid Translocase And Phosphatidylserine Externalization In Human Erythrocytes.

Demuestran por primera vez

Apoptosis Fas/caspase 8/caspase 3-seal dependiente. Externalizacin de Fosfatidilserina que sirve de seal para que el macrfago la fagocite Disminucin de la aminofosfolpido translocasa en el eritrocito maduro , regulando as la sobrevida del ste.
Mandal D and col.J Biol and Chem.2005,

Eritrocitos almacenados

Los eritrocitos almacenados en preservantes como ACD( acido-citrato-dextrosa) a 4-7C, generan cambios morfolgicos y bioqumicos. El eritrocito se vuelve esfrico, presentando mayor fragilidad osmtica y mecnica. Disminucin en la utilizacin de la glucosa y de los compuestos fosforilados. Estos GR transfundidos sern destruidos en el receptor en mayor proporcin, segn el tiempo de almacenamiento.
Gabrio B, Finch C, 1953

Viabiliadad de GR almacenados en ACD

Tiempo 3 ss 4 ss Viabilidad 85% 60%

In vivo la tasa de destruccin es de 0.8-1%/da. Similar a lo observado In Vitro. Sin embargo en los estudios In Vitro los GR jvenes son los primeros en ser destruidos. Los daos del almacenamiento son diferentes del proceso de envejecimiento fisiolgico
Gabrio B, Finch C, 1953

Gracias