FARMACOCINTICA

absoro distribuio metabolismo excreo

Principais vias de administrao de frmacos

Enterais: oral, sublingual, retal Parenterais: -Diretas: intravenosa, intramuscular subcutnea -Indireta: cutnea, respiratria, geniturinria

Profa. Claudia Becker

Via Oral, per oral Via Enteral

Consiste na administrao, pela boca, de uma forma farmacutica que aps a deglutio, chega at o TGI (estmago, intestino delgado, intestino grosso) Vantagens: via mais comum de administrao, baixo custo auto administrao, confortvel, indolor Ao local ou sistmica atinge concentraes graduais (menor possibilidade de intoxicao) De fcil aceitao pelo paciente Desvantagens: quando se desejam efeitos imediatos. Perodo de latncia mdio a longo metabolismo de primeira passagem (ou primeiro passo metablico) formao de compostos no-absorvveis com o contedo gstrico Padro absoro varivel. crianas e paciente inconsciente paciente com mese (vmitos)
3

Profa. Claudia Becker

VIA ORAL
Formas Farmacuticas

comprimidos cpsulas drgeas suspenses emulses xaropes solues

PRIMEIRO PASSO METABLICO

Primeiro passo metablico (ou eliminao de primeira passagem) atribuda passagem da droga pelo fgado e sua conseqente biotransformao, diminuindo assim, a quantidade de frmaco administrado que chega at a circulao.

Via Enteral
Via sublingual
a utilizao da mucosa sublingual, ricamente vascularizada, e do epitlio pouco espesso, para a absoro de frmacos para efeito sistmico. veias linguais - jugular interna - maxilar interna - jugular externa - circulao sistmica Vantagens evita-se, o metabolismo de primeira passagem. Latncia curta Semelhante a VO

Desvantagens: uso restrito em pediatria e em pacientes inconscientes.

Formas Farmacuticas: comprimidos, pastilhas, solues.

Profa. Claudia Becker

Via Enteral
Via retal
Consiste na aplicao de medicamentos para atuarem localmente ou produzirem efeitos sistmicos.
Vantagens: Utilizada em crianas que no sabem deglutir ou em idosos. Quando h impossibilidade da via oral. Ocorre reduo da eliminao de primeira passagem (50%). Desvantagens: Leso da mucosa Incmoda Absoro irregular e incompleta

Formas Farmacuticas: supositrios e enemas.

7

Profa. Claudia Becker

Vias Parenteral Direta Intravenosa

Vantagens:

propicia efeito imediato biodisponibilidade de 100% nveis plasmticos previsveis no ocorre absoro Indicaes: emergncias mdicas e doenas graves infuso de grandes volumes

Profa. Claudia Becker

Vias Parenteral Direta Intravenosa

Desvantagens:
necessita pessoal treinado necessita assepsia adequada incomodidade para o paciente menor segurana (efeitos txicos e adversos) maior custo a menos segura de todas as vias injeo rpida (em bolo) causa aumento da concentrao e portanto maior toxicidade

Formas Farmacuticas: solues aquosas puras Mtodos de Administrao: forma intermitente ou infuso contnua
9

Profa. Claudia Becker

Vias Parenteral Direta Intramuscular

A absoro depende do fluxo sanguneo local e do grupo muscular utilizado (msculo deltide > velocidade de absoro) Vantagens: Efeito rpido com segurana Via de depsito ou efeitos sustentados Fcil aplicao

Desvantagens: dor desconforto dano tecidual (leso de nervos) Hematoma Formas Farmacuticas: solues aquosas, oleosas e suspenses.
10

Profa. Claudia Becker

Vias Parenteral Direta Subcutnea

Utilizao: formas farmacuticas que liberam pequenas e constantes quantidades de droga Limitaes inadequada para grandes volumes (entre 0,5 a 2 mL, mx.) inadequada para substncias irritantes Inconvenientes dor e fibrose local Formas Farmacuticas solues, suspenses e pellets

11

Profa. Claudia Becker

Vias Parenteral Indireta Cutnea

Pele integra = barreira (efeito tpico) Pele ferida, queimaduras = via de acesso para a circulao sistmica. Efeitos teraputicos ou possveis efeitos txicos Absoro depende: rea de exposio, difuso do frmaco (lipossolubilidade), estado de hidratao da pele. Formas Farmacuticas : solues, cremes, pomadas, leos, loes, gelias e adesivos slidos (para absoro sistmica) Mtodos de Administrao: aplicao, frico e banhos Formas Farmacuticas: cremes, pomadas, gis, solues, suspenses
12

Profa. Claudia Becker

Vias Parenteral Indireta Inalatria

Compreende a mucosa nasal at os alvolos pulmonares efeitos locais e sistmicos inalao de gases ou pequenas partculas lquidas ou slidas geradas por nebulizao ou aerossis

Vantagens permite a aplicao de pequenas doses com diminuio dos efeitos adversos administrao local para efeito sistmico pela mucosa nasal
Limitaes obstruo brnquica excreo brnquica aumentada
13

Profa. Claudia Becker

Principais vias de administrao de frmacos

14

Consideraes importantes
Vias de administrao

Distribuio de Drogas
As drogas, aps absoro ou injeo e.v., distribuem-se nos lquidos intersticial ou celular.
16

Distribuio de Drogas
Fatores que afetam a distribuio:

1) Afinidade qumica ao tecido 2) Ligao s protenas plasmticas . Competio das drogas pela mesma ligao s protenas plasmticas 3) Irrigao sangunea tecidual 4) Barreiras Biolgicas
17

18

Distribuio de Drogas
Volume de distribuio aparente (Vd) uma estimativa quantitativa da localizao tecidual do frmaco e pode ser determinado atravs da medida do nvel plasmtico do frmaco.

Vd =

dose conc. plasmtica do frmaco

19

Distribuio de Drogas
Exemplos de Vds: Varfarina: 0,1 0,2 L/kg Atenolol: 0,1 0,2 L/kg Teofilina: 0,2 0,4 L/kg Neostigmina: 1 2 L/kg Paracetamol: 1 2 L/kg Morfina: 2 5 L/kg Propranolol: 2 5 L/kg
20

Biotransformao de Drogas
converso enzimtica de frmacos em metablitos

22

23

 metabolismo papel importante na excreo do frmaco produz metablitos mais polares (hidrossolveis) que o frmaco original ocorre principalmente no fgado
plasma, pulmes, intestino, rins

enzimas microssomais hepticas ficam no retculo endoplasmtico reaes enzimticas divididas em:
reaes da fase I catablicas oxidao, reduo, hidrlise reaes da fase II anablicas reaes de conjugao

24

25

reaes da fase I
sistema da monooxigenase P450 protenas do heme reao de oxidao
superfamlia de enzimas (CYP) 74 famlias descritas 3 famlias envolvidas no metabolismo heptico

alm da enzima e do substrato, necessrio a presena de O2, NADPH e NADPH-P450 redutase

a reao consiste na adio de um tomo de oxignio ao substrato para formar um grupo OH; o outro tomo do O2 convertido em H2O

26

BRUNTON; LAZO; PARKER. Goodman & Gilman, 2007

27

Exemplos de reaes catalisadas pelos CYPs

28

Rang et al, Farmacologia, 2004

29

reaes da fase II
reaes de conjugao somente molculas suscetveis com radical hidroxila (-OH), amino (NH2) ou tiol (-SH)
o metablito conjugado inativo e mais polar que o seu precursor grupos formadores de conjugados:
glicuronil sulfato metil acetil glicil glutationa
30

31

Biotransformao do paracetamol

32

metablitos ativos
Frmacos Inativos
cortisona prednisona enalapril

Metablitos Ativos
hidrocortisona prednisolona enalaprilato

33

metablitos ativos ou txicos

Frmaco ativo diazepam morfina Metablito ativo oxazepam morfina 6-glicurondeo

Frmaco ativo
halotano paracetamol

Metablito txico
cido trifluruoactico N-acetil-p-benzoquinona amina
34

Fatores que modificam a taxa de biotransformao de frmacos

induo enzimtica: aumento da atividade da enzima
rifampicina (antibitico) etanol (lcool etlico) carbamazepina (anticonvulsivante) hidrocarbonetos aromticos policclicos (poluentes)

inibio enzimtica
cetoconazol (antifngico) gestodeno (anticoncepcional)

polimorfismo gentico
variao biolgica para a famlia P450 (CYP)

idade
recm-nascidos e bebs idosos

doenas
insuficincia heptica
35

excreo
eliminao do frmaco e/ou de seus metablitos para fora do organismo
36

principais rgos de excreo de frmacos

rins bile pulmes pele secrees corporais
leite lgrima suor
37

rins
principais rgos excretores metablitos apresentam maior taxa de depurao renal que o frmaco inalterado biotransformao metablitos mais hidrossolveis que o frmaco original

38

processos envolvidos na excreo renal de frmacos

filtrao glomerular
secreo tubular ativa reabsoro tubular passiva

39

40

Filtrao glomerular
20% do fluxo plasmtico renal so filtrados no glomrulo PM< 20.000 Da

a [frmaco] no filtrado proporcional a sua afinidade s protenas plasmticas

albumina (68.000 Da) ex: 80% de afinidade s proteinas 20% do frmaco no filtrado
41

Secreo tubular ativa

80% do fluxo plasmtico passam pelo glomrulo sem sofrer filtrao, indo para os capilares peritubulares
potencialmente o processo mais efetivo na excreo renal de frmacos

algumas molculas de frmacos podem ser transportadas ativamente dos capilares para o tbulo proximal
42

Dois sistemas carreadores no seletivos (bombas)

transporte de substncias cidas
cido rico furosemida (diurtico) metablitos conjugados do cido glicurnico, de sulfato e da glicina penicilina (antibitico) probenecida (inibidor competitivo do sistema de transporte gota) diurticos tiazdicos

transporte de substncias bsicas

Dopamina morfina Serotonina amilorida (diurtico)

43

44

Reabsoro tubular passiva

se o tbulo for permevel molcula do frmaco esta reabsorvida passivamente para os capilares peritubulares
substncias lipossolveis tm menor taxa de excreo renal frmacos cidos ou bases fracos podem ter sua taxa de excreo renal alterada dependendo do pH da urina
45

Biodisponibilidade e Bioequivalncia

Biodisponibilidade absoluta - F
Concentrao de molculas disponveis do frmaco (forma ativa e no complexada) no sangue. Velocidade e extenso de absoro de um frmaco ficando disponvel no local de ao. um parmetro farmacocintico dado em porcentagem (porcentagem da droga encontrada no sangue ppb, ppt).
Importncia: Relacionar a dose e a apresentao do frmaco com sua eficcia

Determinao das concentraes plasmticas do frmaco:

1. A rea abaixo da curva (AAC; ASC ou AUC) de um grfico de concentrao-tempo representa a quantidade total de frmaco absorvida na circulao depois da administrao de uma dose. Para a mesma dose administrada: F = AAC im AAC iv

AAC

2.

3. A biodisponibilidade absoluta depois da dose oral comparada com a da dose intravenosa. Um valor de F igual a 0.80 (ou 80%) indica que 80% do frmaco est disponvel na circulao sistmica.

Biodisponibilidades iguais...
Importncia: Relacionar a dose e a apresentao do frmaco com sua eficcia

CURVA CONCENTRAO X TEMPO

Concentrao eficaz mnima (CEM): concentrao plasmtica mnima do frmaco que se espera produzir o efeito desejado no paciente. Concentrao txica mnima (CTM): a menor concentrao plasmtica do frmaco que produz efeitos txicos dose-dependente. Janela teraputica ou ndice diferena entre a CTM e a CEM. teraputico: a

Incio de ao: o tempo para a concentrao no sangue alcanar a CEM.

Fatores que influenciam a biodisponibilidade

Fatores prprios da droga: - Forma Farmacutica - Estabilidade molecular - coeficiente de solubilidade - temperatura Fatores prprios do homem - idade, sexo, peso - estado fisiolgico - dieta - Ciclo hormonal

Biodisponibilidade
Aps a administrao do medicamento e a chegada do PA no local de ao, a concentrao das molculas do frmaco pode ser:

- menor que a necessria: concentrao subteraputicaocorre ao porm no o suficiente para causar efeito - necessria: concentrao teraputica ocorre ao que gera efeito benfico. - maior que a necessria: concentrao superteraputica ocorre reao exacerbada que provoca reaes adversas medicamentosas

Outros parmetros para avaliao da Biodisponibilidade

Pico (Cmax) : a concentrao mxima do frmaco observada no plasma ou no soro sangneo, depois da administrao de uma dose. Tempo Mximo (Tmax): o tempo necessrio para atingir o pico de frmaco no sangue. um parmetro importante na avaliao da biodisponibilidade de duas formulaes.

atividade

Teste de Bioequivalncia
O teste de bioequivalncia comprova que o medicamento genrico e seu respectivo medicamento de referncia apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo.

no existe diferena estatisticamente significativa entre suas biodisponibilidades, ou seja, em relao quantidade absorvida e velocidade do processo de absoro

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

Exemplo da importncia do parmetro: Alimentao/jejum

Mendes, DG Depto. Clinica Mdica UNICAMP

De Nucci, G e cols. Quim. Nova, 2005

Conceitos bsicos em Farmacologia

8) Absoro: Passagem da droga do local administrado para corrente sangunea sistmica 9) Biodisponibilidade Refere-se proporo com que um frmaco administrado atinge a circulao geral, em sua forma ativa, aps sofrer influncias do organismo. 10) Bioequivalncia Estudo comparativo entre as biodisponibilidades de dois medicamentos, com o mesmo princpio ativo, que possuem a mesma indicao teraputica, que so administrados pela mesma via extravascular e na mesma dose.
64

CONCEITOS Concentrao eficaz mnima (CEM): concentrao plasmtica mnima do frmaco que se espera produzir o efeito desejado no paciente. Concentrao txica mnima (CTM): a menor concentrao plasmtica do frmaco que produz efeitos txicos dosedependente. Incio de ao: o tempo para a concentrao no sangue alcanar a CEM. Durao de ao: o tempo em que o nvel plasmtico permanece igual ou acima do CEM.
65

CONCEITOS Pico/concentrao mxima (Cmx): a mais alta concentrao que o frmaco atinge na circulao sangunea. Janela teraputica: a diferena entre a CTM e a CEM. Tempo para o pico/tempo mximo (Tmx): tempo para o nvel plasmtico alcanar a Cmx. rea sob a curva (ASC): a rea total formada sob a curva de concentrao plasmtica versus tempo, a partir da dose inicial at a eliminao do frmaco no organismo (exemplo de unidade: mg/dL/h).
66