BIOQUIMICA II PROF. Q.F.

ANGLICA MINAYA GALARRETA

LIMA PER 2012

FARMACOGENTICA
La farmacogentica es una disciplina que estudia el efecto de la variabilidad gentica de un individuo en su respuesta a determinados frmacos.

FARMACOGENTICA
La variabilidad de respuesta de los pacientes ante un determinado medicamento, se debe fundamentalmente por tanto, al polimorfismo gentico, que se produce por la variacin en la secuencia de ADN y se define como una caracterstica mendeliana que se expresa en la poblacin en al menos dos fenotipos, donde ninguno de ellos es raro y, adems, ninguno ocurre con una frecuencia menor del 1-2%.

HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA
En 1909, Garrod, fundador de la bioqumica gentica, fue el primero en proponer que las variaciones en el metabolismo eran caractersticas que se heredaban a los descendientes. En 1940, se defini por Ford el polimorfismo gentico, definicin que sera en 1971 modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer.

HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA
Motulsky, en 1957, enfatiz que ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por variaciones en la actividad de las enzimas que estn genticamente determinadas. En 1959 Frederich Vogel us por primera vez el trmino farmacogentica, para designar el estudio del papel que juega la variacin de los genes individuales en la respuesta a los medicamentos.

HISTORIA DE LA FARMACOGENTICA
En 1962, Kallow escribi la primera monografa sobre esta disciplina. El campo de la farmacogentica cobra inters en los setenta, cuando Vesell en 1973 demuestran que el metabolismo de varios frmacos en gemelos idnticos es menos cambiante que en gemelos no idnticos.

POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLETIDO (SNP)

Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variacin en la secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina, citosina o guanina) de una secuencia del genoma. Algunos autores consideran que cambios de unos pocos nucleotidos, como tambin pequeas inserciones y deleciones (indels) pueden ser consideradas como SNP, donde el trmino Polimorfismo de nucletido simple es ms adecuado.

POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLETIDO (SNP)

Una de estas variaciones debe darse al menos en un 1% de la poblacin para ser considerada como un SNP. Si no se llega al 1% no se considera SNP sino una mutacin puntual.

POLIMORFISMO DE UN SOLO NUCLETIDO (SNP)

Los SNP constituyen hasta el 90% de todas las variaciones genmicas humanas, y aparecen cada 1,300 bases en promedio, a lo largo del genoma humano. Dos tercios de los SNP corresponden a la sustitucin de C/T.

VNTR
El nmero variable de repeticiones en tndem (VNTR), son repeticiones de secuencias de 9 a 100 pares de bases que se utilizan como marcador molecular. El nmero de repeticiones es variable pero en general es menor a 1000.

ESTUDIOS DE ASOCIACIN DE GENOMA COMPLETO (GWAS)

Los GWAS son anlisis comparativos del genoma entero de un grupo de individuos con una caracterstica comn, frente al de la poblacin general. Normalmente, el grupo de estudio est formado por gente que sufre una enfermedad o posee una caracterstica heredable, codificada en su genoma. Las comparaciones se realizan a nivel de los SNPs, considerados la mayor fuente de variacin gentica en una poblacin.

GWAS

GENDEP
Proyecto financiado por la Comisin Europea y dirigido por el Centro de Investigacin Mdica, Social, Gentica y del Desarrollo de Psiquiatra (SGDP), que tiene como objetivo encontrar una manera de utilizar la informacin sobre los genes de los pacientes para ayudar a los mdicos a decidir qu tratamiento antidepresivo va a trabajar para que los pacientes tengan menos efectos secundarios.

STAR*D
Las Alternativas de tratamiento en secuencia para aliviar la depresin (en ingls STAR*D), constituyen el estudio de eficacia ms grande hecho sobre la depresin, el cual examin los beneficios de los antidepresivos en mbitos del "mundo real".

STAR*D
El STAR*D encontr que, aunque muchas personas que se enfrentan a la depresin no mejoran con el primer medicamento que prueba, la remisin se puede lograr en 50 por ciento de los que aaden un frmaco a su rgimen o cambian a un medicamento nuevo.

Farmacocintica
Rama de la farmacologa que estudia los procesos a los que un frmaco es sometido a travs de su paso por el organismo, desde el momento en el que es administrado hasta su total eliminacin del cuerpo.

Farmacocintica
Liberacin del producto activo Absorcin del mismo Distribucin por el organismo Metabolismo o inactivacin, al ser reconocido por el organismo como una sustancia extraa al mismo Excrecin del frmaco o los residuos que queden del mismo

Farmacocintica: Reacciones de Fase I

Convierten al frmaco original en un metabolito que puede ser farmacolgicamente inactivo, menos activo o, en ocasiones, mas activo que la molcula inicial. El principal complejo enzimtico que participa en estas reacciones es el Citocromo P450 (ms del 90% del metabolismo oxidativo) El complejo CYP 450 metaboliza compuestos endgenos (esteroides, cidos grasos, prostaglandinas) y exgenos (frmacos y xenobiticos), a travs de procesos de oxidacin, reduccin e hidroxilacin. En el ser humano se han identificado mas de 21 familias de enzimas citocromales, divididas en 20 subfamilias y 58 genes. Clasificacin CYP 450 1) Familia: ejemplo CYP 1 2) Subfamilia: ejemplo CYP 1A 3) Isoenzima: ejemplo CYP 1A2 Principales familias CYP 450 metabolizadoras de frmacos y otros agentes exgenos son: CYP 1, CYP 2 y CYP 3.

Farmacocintica: Reacciones de Fase II

Son reacciones de conjugacin (acetilacin, metilacin, glucoronidacin)realizadas por las transferasas, que aumentan la polaridad de sus sustratos(metabolitos intermedios de las reacciones de fase I) Las transferasas se encuentran principalmente en el Hgado. ALGUNAS ENZIMAS QUE PARTICIPAN EN ESTA FASE SON: 1. UDP-glucoroniltransferasas 2. Metiltransferasas 3. Sulfotransferasas 4. Glutatin-S-transferasas 5. N-acetiltransferasas

Citocromo P450(Cyp)
Es una enorme y diversa superfamilia de hemoprotenas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas. Son protenas asociadas a las membranas citoplasmtica, mitocondrial y del retculo endoplsmico. Las isoenzimas clnicamente ms importantes de CYPs heptico, con respecto al metabolismo de antidepresivos, son CYP1A2, CYPC9/19, CYP2D6, CYP3A4 y CYP2B6

La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una reaccin monooxigenasa,

CITOCROMO P450
La mayora de los antidepresivos (fluoxetina, fluvoxamina, nortriptilina, amitriptilina, paroxetina, venlafaxina, mirtazapina, imipramina, trimipramina, desipramina) son metabolizados principalmente por la CYP2D6.

CITOCROMO P450
CYP2C19 es responsable del metabolismo de la moclobemida, la amitriptilina, escitalopram, citalopram, sertralina, y la imipramina, mientras que CYP1A2 lo es de fluvoxamina, duloxetina, la agomelatina y mianserina.

CYP2D6
Citocromo P450, familia 2, subfamilia D, polipeptido 6

CYP2D6
CYP2D6 es el gen ms investigado en el campo de la farmacogentica. Constituyen el 1,5% del total de enzimas p450 del hgado, estando su gen localizado en el cromosoma 22 Variabilidad del CYP2D6, los individuos son clasificados como metabolizadores pobres (PM), intermedios (IM), extensos (EM), o ultrarrpidos (UM).

CYP1A2
Citocromo P450, familia 1, subfamilia A, polipptido 2

CYP1A2
Un efecto del gen por ambiente se ha demostrado sobre la isoenzima CYP1A2, en el que la presencia de un inductor exgeno, el humo de tabaco, afecta a la transcripcin y traduccin y pueden contribuir a un fenotipo UM, resultando en hasta un 50% de reduccin en la concentracin plasmtica de ADs (ej., la fluvoxamina y la duloxetina).

CYP2C19
Citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipptido 19

CYP2C19
Mrazek et al. reportaron que las variaciones genticas del CYP2C19 se asocia con la respuesta y tolerancia al citalopram.

P-Glicoproteina (P-gp)
Molcula no polar constitutivamente expresada. Participa en la absorcin y distribucin de los frmacos. Fisiologa: previene la entrada de compuestos potencialmente txicos desde la luz del intestino a la sangre, protegiendo rganos especficos como el cerebro. Codificada por el gen ABCB1 (Adenosine trhiphosphato binding cassette B1). Localizacin: Epitelio del tracto gastrointestinal. Clulas del canalculo biliar. Clulas renales tbulo prxima. Capilares del cerebro, testculos, ovarios Promoviendo la excrecin de los frmacos a la bilis y a la orinaClulas pancreticas, glndulas adrenales y linfocitos.

ABCB1
La mayora de ADs han mostrado ser sustratos de la P-glicoprotena 1 (por ejemplo, amitriptilina, nortriptilina, trimipramina, citalopram, venlafaxina y sertralina).

FARMACODINMICA
Estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos, de sus mecanismos de accin, y la relacin entre la concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un organismo. Es lo que le sucede al organismo por la accin de un frmaco.

TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (MATs)

Son estructuras proteicas que funcionan como transportadores integrales de membrana plasmtica para regular las concentraciones de neurotransmisores monoamina. Tres clases principales de MATs (SERT, DAT, NET) son de la recaptacin de sus neurotransmisores aminas correspondientes (serotonina, dopamina, norepinefrina).

TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (MATs)

Los MATs estn ubicados afuera de la hendidura sinptica (peri-sinpticamente), transportando el rebose de transmisores monoamina desde la hendidura sinptica de vuelta hacia el citoplasma de la neurona presinptica.

EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA

SLC6A4 (5-HTT)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador del neurotransmisor serotonina), miembro 4

SLC6A4
El gen del transportador de serotonina humana (5-HTT) est potencialmente implicado en la regulacin del humor y la gran mayora de los ADs actualmente utilizados influyen en la actividad de 5-HTT. Lo que convierte en un candidato ideal para estudios farmacogeneticos

REGIN PROMOTORA DEL GEN TRANSPORTADOR DE LA SEROTONINA( 5HTTLPR)

Cada gen y su ADN relacionadas se pueden dividir en segmentos: Regin promotora, los exones,los intrones

Repeticiones en tndem

la variacin ms comnmente estudiado en esta regin. El alelo (L) de largo puede estar asociada con niveles inferiores de serotonina.

SLC6A4
Un SNP del promotor del gen SLC6A4 (rs25531) tambin puede influir en la respuesta al tratamiento. Los resultados en la asociacin entre otra variacin VNTR del gen SLC6A4 (STin2) y el tratamiento, apunta tambin al papel de este polimorfismo en la respuesta a ADs.

SLC6A4
Un polimorfismo de insercin / deleccin de 44-bp con 2 formas allicas dentro de la regin promotora del gen transportador de la serotonina ha demostrado tener importancia funcional con el alelo largo (l) asociado a dos veces mayor expresin del 5-HTT en el estado basal en comparacin con el alelo corto (s).(homberg y lech 2011)

SLC6A2 (NET-1)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador del neurotransmisor noradrenalina), miembro 2

SLC6A2
El polimorfismo del transportador de noradrenalina G1287A (rs5569) est asociado exclusivamente con un inicio ms lento en la respuesta a milnacipran pero sin efecto sobre la mejora clnica final. Kim et al. mostraron una asociacin positiva entre el polimorfismo rs5569 y una mejor respuesta a la nortriptilina.

SLC6A2
Segn Baffa et al., un polimorfismo insercin / delecin -/CT (rs58532686) en la regin potenciadora del gen transportador de la noradrenalina se asoci significativamente con la respuesta al tratamiento.

ENZIMAS MONOAMINO METABLICAS

Conjunto de enzimas que participan en la biosntesis de las monoaminas (serotonina, noradrenalina, dopamina). Las principales enzimas son:
TPH COMT MAO

TPH1
Triptfano hidroxilasa 1 (triptfano 5monooxigenasa tipo 1)

TPH1
Aunque la expresin de TPH1 est limitada en el S.N.C varias investigaciones farmacogenticas apuntan a la posible participacin de SNPs de TPH1 en respuesta al tratamiento con AD.

TPH2
Triptfano hidroxilasa 2 (triptfano 5 monooxigenasa tipo 2)

TPH2
Diferentes variaciones genticas del gen TPH2 (por ejemplo, el SNP funcional Arg441His) se asocian con la respuesta al tratamiento con AD o ECT (Terapia electroconvulsiva).

COMT
Catecol Orto-metiltransferasa

COMT
El gen COMT tiene diversas variantes allicas Un SNP funcional de G a A en el codn 158 que conduce a una sustitucin de Val a Met se identific que contribuye a una alta actividad en el genotipo Val / Val, una actividad intermedia en Val / Met y una baja actividad en Met / Met.

COMT
El alelo Met se asoci con una mejor respuesta al tratamiento a la paroxetina, la fluoxetina y la fluvoxamina y una ms rpida (pero no mayor) respuesta a milnacipran.

MAO-A
Monoaminooxidasa A

MAOA
Un polimorfismo VNTR en la regin promotora del gen MAO-A se ha ligado a las variaciones en la actividad biolgica y en consecuencia, en las concentraciones de serotonina.

RECEPTORES DE MONOAMINO
Los receptores de las monoaminos se encuentran entre los candidatos ms plausibles para la modulacin de la respuesta de AD, ya que la mayora de los ADs actan para aumentar la concentracin de monoaminas en la hendidura sinptica.

5-HT1A (HTR1A)
5 hidroxitriptamina (serotonina) receptor 1 A acoplado a protena G

5-HT1A
El receptor 5-HT1A se encuentra tanto pre como postsinpticamente y est distribuido en la corteza frontal, el tabique, la amgdala, el hipocampo y el hipotlamo. Es el autorreceptor predominante de los ncleos del rafe, reduciendo la cantidad de serotonina liberada por potencial de accin, y la sntesis del neurotransmisor.

5-HT1A
Alrededor de 50 SNPs conocidos se han descrito en relacin con el autorreceptor 5HT1A. Uno de los polimorfismos funcionales ms intensamente investigados (rs6295 1019C/G) se encuentra en la regin promotora del gen del receptor 5-HT1A.

5-HT2A (HTR2A)
5 hidroxitriptamina (serotonina) receptor 2 A acoplado a protena G

5-HT2A
El receptor 5-HT2A es una protena acoplada a un receptor G post-sinptico expresada ampliamente en el SNC y que juega un papel en la mediacin de la ansiedad, el sueo y la funcin sexual. Posee posibles funciones en la alucinacin y psicosis, concluido del hecho de que tiene un papel en la mediacin de la accin de antipsicticos atpicos como clozapina.

5-HT3A (HTR3A)
5 hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 A ionotrpico

5-HT3B (HTR3B)
5 hidroxitriptamina (serotonina) receptor 3 B ionotrpico

5-HT3A/5-HT3B
Estos receptores se expresan en todo el SNC y el sistema nervioso perifrico y media una variedad de funciones fisiolgicas. Hasta ahora, en cinco subtipos de genes de 5HT3 han sido clonados y 5-HT3A y 5 HT3B han sido mejor caracterizados e identificados algunos polimorfismos genticos.

5HT6 (HTR6)
5 hidroxitriptamina (serotonina) receptor 6 acoplado a protena G

5-HT6
El receptor 5-HT6 es un receptor acoplado a protena G expresado casi exclusivamente en el cerebro. El gen 5-HT6 receptor es un gen candidato interesante ya que influye en la liberacin de varios neurotransmisores (ACh, NE, GABA y DA) y, adems, algunos ligandos especficos de este receptor tiene efectos antidepresivos en modelos animales.

5-HT6

Dentro del gen de 5-HT6 hay un silente SNP (rs1805054 C267T) asociado con la respuesta al tratamiento con ADs de acuerdo con algunos estudios, pero no en otros.

ADRA2A
Se ha evidenciado una asociacin entre el polimorfismo rs11195419 del gen ADRA2A y el tratamiento con nortriptilina asociado a ideas suicidas en el estudio GENDEP.

Receptor adrenrgico Alfa 2 A

ADRB1
Los receptores adrenrgicos 1 regulan varias funciones neuronales (por ejemplo, memoria, estado de nimo, regulacin neuroendocrina). Por otra parte, varias modalidades de tratamiento para la depresin (como la farmacoterapia, ECT, privacin del sueo, la estimulacin magntica transcraneal) conducen a la baja regulacin de los receptores . Un funcional polimorfismo identificado recientemente G (1165) C (tambin conocido como rs1801253) en el gen ADR1, que resulta en la variacin de aminocido Gly389Arg, se ha relacionado con un mayor acoplamiento a la protena G y el aumento de la activacin de la adenilato ciclasa. Este SNP podra ser responsable de una respuesta ms rpida para el tratamiento de AD.

Receptor adrenrgico Beta-1

RECEPTORES DE DOPAMINA
El sistema dopaminrgico tiene una contribucin pronunciada a la sintomatologa del espectro de la depresin. La anhedonia y la prdida de motivacin han sido asociados con disfuncin catecolaminrgica, e incluso, dopaminrgica.

DRD2
Receptor de dopamina D2

Perlis et al. demostraron una asociacin entre el SNP de D2 rs4245147 y la respuesta de la lamotrigina en la depresin bipolar. Segn algunos resultados, el alelo Taq1A 1 (rs1800497) en el gen D2 se asocia con sntomas extrapiramidales inducidos por SSRI.

Los resultados negativos sobre el efecto del SNP rs1801028 del gen D2 en respuesta a SSRI fueron reportados por Serretti et al. El rs1801028 parece tampoco afectar a la eficiencia de la privacin del sueo en pacientes con depresin bipolar.

DRD3
Receptor de dopamina D3

Perlis et al. encontraron una asociacin entre tres SNPs de D3 (rs167770, rs6280, rs2134655) y la respuesta a la combinacin olanzapina / fluoxetina en pacientes con depresin bipolar.

DRD4
Receptor de dopamina D4

Otra variacin gentica muy investigada es el exn de 48pb del polimorfismo 3-VNTR en el gen que codifica el receptor D4. Hay evidencia creciente de que esta variacin se asocia a rasgos de personalidad y trastornos psiquitricos. Al mismo tiempo, su efecto sobre la respuesta de AD no es evidente, ya que fueron reportados resultados tanto positivos como negativos.

GNB3
Subunidad Beta 3 de la Protena G

La subunidad 3 de la protena G est presente en todas las clulas del cuerpo y tiene un papel clave en la cascada de sealizacin despus de la activacin del receptor de monoamina. Alrededor del 80% de hormonas y NT provocan respuestas celulares a travs de protenas G acopladas a una variedad de efectores intracelulares.

El polimorfismo funcional C825T (rs5443) es la variante ms investigada en el gen GN3 en este campo. La variante T parece predecir una mejor respuesta a los AD.

CRHR1
Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina

CRHR2
Receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina

CRHR1/CRHR2
El receptor de la hormona de liberacin de corticotropina subtipo 1 (CRHR1) se considera que desempea un papel clave en la mediacin de los efectos de la CRH sobre la depresin y la ansiedad. Algunos estudios sugieren que los antagonistas CRHR1 tienen propiedades antidepresivas. Una asociacin entre el genotipo de la rs242941 G / G y haplotipo GAG homocigotos de 3 SNPs (rs1876828, rs242939 y rs242941) y la respuesta teraputica a la fluoxetina demuestra la relevancia de estas variantes en la respuesta de CRHR1 a los ADs en poblacin mexicanoestadounidense. El papel de las variantes genticas del gen CRHR1 en respuesta al citalopram tambin se plante en el estudio STAR * D. En referencia a los genes del receptor 2 de la hormona liberadora de corticotropina (CRHR2), un estudio ha encontrado una asociacin entre rs2270007 y respuesta al citalopram.

GR (NR3C1)
Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear subfamilia 3, grupo C, miembro 1

La hiperactividad del eje HPA en la depresin puede ser causada por deficiencias de sealizacin de glucocorticoides, por ello la investigacin de los efectos de las variaciones genticas del gen GR sobre la respuesta a AD es un campo creciente en la farmacogentica.

GR (N3C1)
Se encontr que los polimorfismos rs6189 y rs6190 se asociaron con la susceptibilidad a desarrollar TDM; y pueden tambin afectar la respuesta clnica al tratamiento con AD. El estudio GENDEP identific tres SNPs (rs852977, rs10482633 y rs10052957) que pueden predecir la respuesta a dos ADs usados en el estudio (nortriptilina y escitalopram).

FKBP5
Protena 5 de unin a FK506

FKBP5 es una co-chaperona de la HSP-90 que funciona como una parte del heterocomplejo GR maduro, en la regulacin del nivel de sensibilidad de este receptor y tal vez en la respuesta al tratamiento y modulacin de recurrencia del TDM

Un reciente meta-anlisis ha encontrado que el resultado del tratamiento con AD se asocia con el polimorfismo rs4713916 del gen FKBP5. Los resultados del "Estudio de Depresin Ginebra en pacientes ambulatorios" (GODS) y el "Tratamiento de la depresin resistente en adolescentes" (TORDIA) sugieren que rs1360780 se asocia con el riesgo de comportamiento suicida asociado al tratamiento con AD.

CREB1
Protena 1 del elemento de respuesta al AMP cclico

El CREB es un factor de transcripcin que aumenta la transcripcin de genes que contienen el elemento de respuesta al AMPc en su regin promotora. Tanto los tratamientos con ADs como las ECT regulan la expresin de CREB en el cerebro y sistema nervioso central y perifrico.

Un reciente estudio preliminar sugiere que algunos alelos o haplotipos del gen CREB1 gen podra estar relacionado con TDM, pero no a la respuesta al tratamiento con AD. Los SNPs rs4675690 y rs7569963 tienen un papel en el tratamiento de las ideas suicidas emergentes en pacientes con TDM durante el tratamiento con citalopram, pero slo en los hombres (probable interaccin sexual).

BDNF
Factor neurotrfico derivado del cerebro; neurotrofina

El estrs crnico conduce a la disminucin de los niveles de BDNF en el cerebro. Los niveles de BDNF en suero / plasma de pacientes con trastornos del estado de nimo disminuyen. La administracin intrahipocampal de BDNF en animales tiene acciones antidepresivas.

Los resultados del estudio GENDEP sugieren una asociacin entre el polimorfismo rs10835210 y la respuesta a escitalopram; y una fuerte asociacin entre rs962369 y un aumento de las ideas suicidas durante el tratamiento con AD.

NTRK2
Tirosina quinasa neurotrfica, receptor tipo 2

Algunos de los SNPs de NTRK2, gen de los receptores del BDNF, estn tambin asociados con la respuesta a los ADs. Algunas variantes de NTRK2 (rs1822420) y tambin las interacciones entre las variantes de los genes de BDNF y NTRK2 puede tener efectos sobre las tendencias suicidas asociadas a tratamiento con ADs.

ACE
Enzima convertidora de angiotensina (peptidil dipeptidasa A); dipeptidil carboxipeptidasa

ECA acta en el SNC para degradar varios neuropptidos incluyendo sustancia P. La presencia de un polimorfismo de insercin (I/) y deleccin (D/) en el gen de la ECA fueron investigados. La variante (D /) se asocia con mayores niveles de la sustancia P y una respuesta ms rpida para el tratamiento de AD y total privacin de sueo, especialmente entre las mujeres

TACR1 (NK1)
Receptor de la sustancia P; receptor 1 de Taquiquinina; neurokinina receptor tipo 1

Los antagonistas de los receptores de la sustancia P (NK1) se han sugerido para tener posibles efectos en Ads. El nivel de la sustancia P disminuye despus de la administracin de inhibidores de la recaptacin de monoamina. Por ello se plantea la influencia de la sustancia P en los mecanismos biolgicos de la depresin.

CLOCK
Protena reguladora de los ciclos circadianos (circadian locomoter output cycles kaput protein)

Se sugiere una relacin entre el gen CLOCK y la depresin, debido a que: a) La depresin se caracteriza por una alteracin de los ritmos circadianos y la privacin del sueo; b) La terapia de luz brillante tiene efectos antidepresivos. c) Algunos polimorfismos en los genes del sistema de reloj interno se asocian con trastornos del estado de nimo.

Un estudio ha demostrado una asociacin significativa entre rs3736544 y la respuesta / remisin al tratamiento con fluvoxamina en una poblacin japonesa.

FARMACOGENTICA DE LAS DROGAS ANTIDEPRESIVAS

TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

La OMS define a la depresin como el ms comn de los trastornos mentales. Afecta alrededor de 340 millones de personas en todo el mundo.
Siendo mayor en mujeres

TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR

El trastorno depresivo mayor (TDM) es una de las enfermedades psiquitricas ms prevalentes asociado a consecuencias devastadoras como el suicidio y un importante impacto negativo en el funcionamiento social

Desempleo mal rendimiento acadmico, malas relaciones interpersonales y abuso de sustancias

ETIOLOGA DE LA DEPRESIN
TEORA BIOLGICA Trastornos de la adrenalina, serotonina, dopanina o el eje adrenal. TEORA GENTICA En parientes de 1grado aumenta el riesgo en 1 a 1,5 veces. TEORA PSICOSOCIAL Sucesos vitales y factores estresantes.

CUADRO CLNICO DEL TRASTORNO DEPRESIVO

Anhedonia

Trastornos del apetito

Trastornos del sueo

Humor deprimido

DEPRESIN

Trastornos sexuales

Sntomas cognitivos
Prdida de energa

Ansiedad

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

1.- Presencia de 5 (o ms) de los siguientes sntomas durante un perodo de 2 semanas, que representan un cambio respecto a la actividad previa.

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

Uno de los sntomas debe ser:

Estado de nimo depresivo. Prdida de inters o de la capacidad para el placer.

La Anhedonia es la incapacidad para experimentar placer, la prdida de inters o satisfaccin en casi todas las actividades. Se considera una falta de reactividad a los estmulos habitualmente placenteros. Constituye uno de los sntomas o indicadores ms claros de depresin, aunque puede estar presente en otros trastornos

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

A)
Estado de nimo depresivo la mayor parte del da, casi cada da segn lo indica el propio sujeto (p. ej., se siente triste o vaco) o la observacin realizada por otros (p. ej., llanto). Disminucin acusada del inters o de la capacidad para el placer en todas o casi todas las actividades, la mayor parte del da, casi cada da (segn refiere el propio sujeto u observan los dems)
Nota: En los nios y adolescentes el estado de nimo puede ser irritable.

B)

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

C) Prdida importante de peso sin hacer rgimen o aumento de peso (p. ej., un cambio de ms del 5 % del peso corporal en 1 mes), o prdida o aumento del apetito casi cada da.
Nota: En nios hay que valorar el fracaso en lograr los aumentos de peso esperables

D) Insomnio o hipersomnia casi cada da.

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

E) Agitacin o enlentecimiento psicomotores casi cada da. F) Fatiga o prdida de energa casi cada da. G) Sentimientos de inutilidad o de culpa excesivos o inapropiados (que pueden ser delirantes) casi cada da (no los simples autorreproches o culpabilidad por el hecho de estar enfermo).

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

H) Disminucin de la capacidad para pensar o concentrarse, o indecisin, casi cada da. I) Pensamientos recurrentes de muerte, ideacin suicida recurrente sin un plan especfico o una tentativa de suicidio.
Ya sea una atribucin subjetiva o una observacin ajena.

No slo temor a la muerte, si no que un plan especifico para suicidarse

CRITERIOS PARA EL EPISODIO DEPRESIVO MAYOR

2. Los sntomas no cumplen los criterios para un episodio mixto. 3. Los sntomas provocan malestar clnicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras reas importantes de la actividad del individuo. 4. Los sntomas no son debidos a los efectos fisiolgicos directos de una sustancia (ej., una droga, un medicamento) o una enfermedad mdica (ej., hipotiroidismo).

ANTIDEPRESIVOS .- Clasificacin
A) Inhibidores No selectivos de la recaptacin de aminas (NA/DA/5-HT): - Ads tricclicos - Otros

B) Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS)

C) Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y NA D) Noradrenrgicos y serotoninrgicos especficos (NaSSa) E) Inhibidores de la recaptacin de NA F) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA)

G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO

H) Otros frmacos

ANTIDEPRESIVOS .- Clasificacin
A) Inhibidores No selectivos de la recaptacin de aminas (NA/DA/5-HT): - Antidepresivos tricclicos (ATC):

1) Amitriptilina 2) Clomipramina 3) Desipramina 4) Doxepina 5) Nortriptilina 6) Imipramina 7) Trimipramina

ANTIDEPRESIVOS .- Clasificacin
B) Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) 14) Citalopram 15) Escitalopram

16) Fluoxetina
17) Fluvoxamina 18) Paroxetina 19) Sertralina

ANTIDEPRESIVOS .- Clasificacin
C) Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina y NA: 20) Duloxetina 21) Milnacipram 22) Venlafaxina

D) Noradrenrgicos y serotoninrgicos especficos (NaSSa): 23) Mirtazapina

E) Inhibidores de la recaptacin de NA: 24) Reboxetina

ANTIDEPRESIVOS .- Clasificacin

F) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA): 25) Moclobemida

G) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO: 26) Tranilcipromina

H) Otros frmacos: 27) L-5 hidroxitriptfano

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI

Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI

Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina
Aumentan los niveles extracelulares de serotonina, inhibiendo su receptacin por la neurona presinptica, incrementando as el nivel de serotonina disponible para unirse con el receptor postsinptico.

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS: SSRI

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATC

Antidepresivos tricclicos: Evita la recaptacin de la serotonina y la noradrenalina, aumentando de sus niveles en el encfalo. Algunos ATC poseen accin serotonrgica y otros de accin noradrenrgica .

amitriptilina, imipramina y la clomipramina)

nortriptilina y desipramina

FRMACOS ANTIDEPRESIVOS: ATC

Estn contraindicados en menores de 18 aos, y deben usarse con precaucin en embarazo y lactancia, epilepsia y conductas suicidas.

ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
Inhibidores Selectivos (MAO-A) y reversibles:

- Moclobemida - Toloxatona, Cimoxatona, Pirlindol, etc.

Inhibidores Selectivos (MAO-B) y reversibles: - Selegilina - Pargilina Inhibidores Selectivos e Irreversibles: - Clorgilina - Harmalina

Inhibidores No Selectivos e irreversibles de la MAO:

- Tranilcipromina

ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
-Bloquean la desaminacin oxidativa de las monoaminas

- La MAO-A
-La MAO-B

fundamentalmente extracerebral sustratos preferentes: serotonina y NA

cerebro sustratos: feniletilamina y bencilamina

Se encargan de la degradacin de la dopamina y la tiramina

Los IMAOs inhiben la MAO mitocondrial aumento de neurotransmisores en el espacio sinptico

ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs
- Farmacocintica: Buena absorcin oral Biodisponibilidad del 90% Alimentos y anticidos disminuyen su absorcin Metabolizacin: hidrlisis - Indicaciones:

Depresin Trastorno de pnico, fobia social (Tranilcipromina) Enfermedad de Parkinson (Selegilina): - potencia selectivamente el tono dopaminrgico central - como monoterapia en estadios iniciales o como coadyuvante de la Ldopa

ANTIDEPRESIVOS.- IMAOs

Especialmente eficaces en el tratamiento de la depresin atpica Tambin indicados en depresiones bipolares o unipolares resistentes Periodo de latencia de respuesta: 1-3 semanas A dosis teraputicas, no hablaremos de resistencia hasta haber completado 6-8 semanas Por sus interacciones y efectos adversos frmacos de 2 o 3 lnea

CONCLUSIN
La farmacogenetica representa una herramienta potencialmente til para predecir la respuesta individual a un antidepresivo. Puede suponerse que dicha respuesta est determinada genticamente, aunque los estudios al respecto son escasos. Los estudios realizados de farmacogenticos abarca un panel de genes candidatos y su asociacin con AD respuesta y RAMs. Los estudios demuestran claramente que la variacin gentica contribuye a la variabilidad en respuesta a la medicacin, con un impacto en la eficacia y las reacciones adversas. Los resultados de los diversos meta-anlisis indican una mejor respuesta al tratamiento a ADs.

CONCLUSION
Los resultados permiten indicar que existen variantes genticas que pueden predecir la respuesta y remisin asociadas con el tratamiento antidepresivo. Dichas variantes son 5HTTLPR, TPH1 218C/C y BDNF val 66 met. No obstante, la magnitud de efecto de cada una fue moderada. El ndice elevado de efectos adversos se relacionara con las variantes 5HTTLPR y 5HT2A.

 La investigacin clnica no ha producido todava resultados grandes y replicables sobre el impacto de variaciones genticas. Se espera que mejore a medida que los ensayos multicntricos comiencen a tomar datos farmacogenticos de forma rutinaria. En la visin ms optimista, una sola muestra de sangre pondr a prueba miles de polimorfismos de importantes metabolizadores de drogas, lo que hace posible la seleccin de un rgimen que adapte personalmente el frmaco ideal y la dosificacin para cada individuo de acuerdo a lo especfico de la composicin gentica de los pacientes. Esperando que esto conduzca a una nueva era en la que las consecuencias no intencionadas y RAM ser un problema del pasado, y el xito traer una reduccin en la carga del TDM tanto para los pacientes como para la sociedad.

CONCLUSION

ANEXO

 En el uso clnico de medicamentos, se ha observado con frecuencia ineficacia teraputica o toxicidad farmacolgica, las cuales pueden presentarse en algunos individuos quienes reciben tratamiento farmacolgico. Debido a la presencia de algunas enzimas metabolizantes de frmacos, los medicamentos pueden participar como SI o inductores de dichas enzimas, la actividad de stas vara entre los individuos. Esta variabilidad enzimtica puede ser determinada por el anlisis del ADN recombinante como son: el anlisis de restriccin del ADN genmico Fragmentos de Restriccin de Longitud Polimrfica (RFLP), y la amplificacin enzimtica del ADN por la Reaccin en Cadena de la Polimerasa (PCR). Esta tecnologa se ha empleado en estudios clnicos que permiten conocer los mecanismos de las variaciones heredadas en las respuestas a los frmacos las cuales son reguladas por los genes de cada individuo de las diferentes razas, donde estas diferencias enzimticas tambin pueden estar influenciadas por hbitos nutricionales o factores ambientales.

SU IMPORTANCIA CLNICA

GRACIAS!!!