Universidade Federal de Alfenas UNIFAL-MG

Faculdade de Cincias Farmacuticas

QUMICA FARMACUTICA II

ANTIBITICOS b-LACTMICOS:
penicilinas
Prof. Diogo T. Carvalho
Alfenas - 2012
NATUREZA
PEPTDICA
DOS
ANTIBITICOS
processos
fermentativos
2
S
N
CO
2
H
O
N
H
O
S
N
O
CO
2
H
N
H
O
O
O
O
HO
NH
2
S
N
CO
2
H
O
H
2
N
S
N
O
CO
2
H
H
2
N
O
O
Obteno de matria-prima para a semi-sntese
dos antibiticos b-lactmicos
penicilina G
cefalosporina C
processo de
hidrlise enzimtica
seletiva
cido 6-aminopenicilnico
(6-APA)
cido 7-aminocefalospornico
(7-ACA)
3
S
N
CO
2
H
O
H
2
N
S
N
O
CO
2
H
H
2
N
O
O
Semi-sntese dos antibiticos penicilnicos
e cefalospornicos
Agente acilante mais usual
(outros: cidos carboxlicos e anidridos)
Exemplo
S
N
CO
2
H
O
H
2
N
S
N
O
CO
2
H
H
2
N
O
O
4
5
Representao esquemtica de
diferenas entre bactrias Gram-positivas e negativas
FINALIZAO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES
1 2 3 4
6
Similaridade estrutural:
antibitico b-lactmico x resduo D-ala-D-Ala
N
S
O
O OH
N
H
H H
R
O
1,48
1,38
1,25
1,40
1,52
1,17
1,40
H
N
H
O
O OH
N
H
R
O
1,32
1,24
1,47
1,53
1,24
1,32
1,53
penicilina
D-Ala-D-Ala
7
Interferncia dos b-lactmicos na formao da parede
celular bacteriana
1 2 3
1 2 3
Cefalosporinas so menos reativas que penicilinas, por isso deve haver um bom grupo abandonador em C-3
para facilitar a abertura do anel b-lactmico quando este for atacado pela transpeptidase.
penicilinas
cefalosporinas
8
A reatividade peculiar do anel b-lactmico
amida
terciria
b-lactmico
..
9
INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS b-LACTMICOS
A abertura do anel b-lactmico anula o efeito antibitico
Hidrlise em meio cido
Hidrlise em meio cido com auxlio da cadeia lateral
10
PENICILINAS RESISTENTES AO MEIO CIDO
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
S
O
OH
O
N
H
O
NH
2
N
S
O
OH
O
N
H
O
O H
NH
2
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
ampicilina
amoxicilina
biodisponibilidade 50-90%
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
S
O
OH
O
N
H
O
NH
2
N
S
O
OH
O
N
H
O
O H
NH
2
fenoximetilpenicilina
(penicilina V)
ampicilina
amoxicilina
biodisponibilidade 50-90%
11
INATIVAO PELA AO DE b-LACTAMASE
1 2
3 4
A abertura do anel b-lactmico anula o efeito antibitico
12
INSERO DE GRUPO VOLUMOSO NA CADEIA LATERAL
Bloqueio do acesso do frmaco
ao stio ativo da b-lactamase
o volume do grupo deve ser
devidamente controlado para
no prejudicar a ao
antibitica
13
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
O
meticilina
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
nafcilina
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
Cl
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
Cl
Cl
oxacilina cloxacilina
dicloxacilina
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
O
meticilina
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
nafcilina
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
Cl
N
S
O
OH
O
N
H
O
O
N
Cl
Cl
oxacilina cloxacilina
dicloxacilina
PENICILINAS RESISTENTES b-LACTAMASE
PENICILINAS RESISTENTES b-LACTAMASE E AO MEIO CIDO
14
Esquema de
membrana/parede
de bactria Gram-negativa
membrana
citoplasmtica
fosfolipdeos
peptidoglicano
lipoprotena
poro mais
externa da
membrana
protena
protena
porina
lipdeo A
O polissacardeo
lipopolissacardeo (LPS)
Penicilinas de espectro ampliado a espcies Gram-negativas
aumento de hidrossolubilidade
da molcula



difuso por porinas da parede
cadeia lateral com
grupamentos
hidroflicos
15
Penicilinas de espectro ampliado a
espcies Gram-negativas
apenas um dos ismeros ticos da carbenicilina ativo:
possvel interao da carboxila com stio extra na enzima alvo
*
16
Pr-frmacos de ampicilina empregados para incremento na absoro oral
Ruptura in vivo de steres aciloxialqulicos
esterase
formaldedo
17
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade:
ao antibitica prolongada
N
S
O
O O
N
H
O
NH
2
O
O
N
H
+
N
S
O
O O
N
H
O
2
N
H
N
H
2
+
2
+
benzilpenicilina-procana
Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil
R
)
Administrao IM em veculo oleoso forma depsito
18
Mecanismo da inibio irreversvel de b-lactamases
pelo cido clavulnico
19
SULTAMICILINA - pr-frmaco duplo ou recproco

AO ANTIBITICA E INIBIDORA DE b-LACTAMASE
hidrlise
ampicilina
sulbactama
20