Unidad 3 (c).

Adiccin:
bases biolgicas
1. Definiciones
2. Clasificacin de drogas psicoactivas
3. Receptores para las principales drogas y neurotransmisor que
imitan
4. Tolerancia y sensibilizacin
5. Las drogas como refuerzo positivo: sistema cerebral de
recompensa
6. Teoras biolgicas de la adiccin
7. Desear vs. Gustar
8. Influencia de otras reas cerebrales: cuerpo estriado y cortex
frontal
9. Recada
10. Genes relacionados con la adiccin
11. Neurognesis adulta y drogas
Bibliografa:

CARLSON, N.R. (2006) Fisiologa de la conducta (8 edic.). Tema 18
PINEL, J.P.J. (2007) Biopsicologa (6 edic.). Tema 13

La adiccin a las drogas: una enfermedad del cerebro
ADICCIN: BASES BIOLGICAS
Drogas y Sociedad:
Espaa, un caso paradigmtico
El manual DSM-IV no recoge el concepto de adiccin, pero s otros relacionados:

INTOXICACIN: Sndrome clnico reversible de cambios conductuales o psicolgicos de
desadaptacin debidos a la ingesta reciente de un frmaco que acte sobre el SNC.

ABUSO: Patrn desadaptativo de uso de una sustancia que conduce a una alteracin o a un
malestar clnico significativos manifestado por uno (o ms) sntomas (p.e., desadaptacin
laboral, problemas interpersonales o legales).

DEPENDENCIA: Estado fisiolgico de neuroadaptacin producido por la administracin
repetida de una sustancia, necesitndose la administracin continuada para evitar la
aparicin de un sndrome de abstinencia (el conjunto de reacciones adversas, psicolgicas y
fisiolgicas, que aparecen tras la interrupcin de un frmaco que produce dependencia).


ADICCIN: Patrn conductual de abuso de frmacos caracterizado por una dependencia
apremiante respecto del uso de una sustancia (uso recurrente y compulsivo), por asegurarse
el suministro de la misma, y por una gran tendencia a recaer en el consumo
tras la interrupcin de ste.
ADICCIN: definiciones
Perfil fijo de conducta consolidada de bsqueda y
administracin de drogas

Conducta compulsiva con dficit en el control de
impulsos

Tendencia a la recada incluso despus de largos
perodos de abstinencia

Resistencia a la extincin

Resistencia a la devaluacin del refuerzo el paciente
persiste en su conducta adictiva a pesar de las
consecuencias nocivas para su salud y su entorno
Caractersticas Prototpicas de la Conducta Adictiva
Los fenmenos de dependencia y sndrome de abstinencia varan en funcin
de la droga considerada. P.e., la retirada de opiceos y de alcohol produce
sntomas fsicos serios (dolores abdominales, sntomas similares a la gripe en el
caso de la herona, e hipertensin, temblores y convulsiones en el caso del
alcohol).

Los sntomas emocionales (anhedonia, disforia) y motivacionales (craving)
suelen ser ms universales.

La dependencia y sndrome de abstinencia han sido considerados como los
sntomas principales de la adiccin. Pero hoy reconocemos que ni uno no otro
son necesarios ni suficientes para que una persona sea considerada adicta, es
decir, muestre un patrn compulsivo de abuso de drogas.

P.e., la dependencia y el sndrome de abstinencia pueden ocurrir en pacientes
que necesitan de morfina para el tratamiento del dolor asociado al cncer, y en
algunos pacientes que requieren de las benzodiacepinas para el tratamiento de
los sndromes de ansiedad. Estos pacientes no se consideran adictos.
DEPENDENCIA, ABSTINENCIA Y ADICCIN
Dependencia y sndrome de abstinencia
1. Cmo se produce la adquisicin de
respuestas dirigidas a la obtencin y auto-
administracin de drogas, y qu
mecanismos fisiolgicos estn implicados
en este proceso?

2. Qu substratos neurales estn
relacionados con la consolidacin de
conductas hasta convertirlas en patrones
habituales de comportamiento (conducta
adictiva)?
Cocana Alcohol
Clasificacin de drogas (drugs) psicoactivas
Preguntas Clave en el Contexto de la
Adiccin
Receptores para las principales drogas de abuso y
neurotransmisor que imitan
Bsqueda de cambios
estructurales y funcionales en el
SNC
Cambios en plasticidad sinptica (LTP, LTD) y cambios en la expresin de
genes (IEGs Fos/Jun, NGFI-A, CREB) muestran persistencia y son por
tanto candidatos para explicar algunas de las anormalidades conductuales
relacionadas con el abuso de drogas

Se ha demostrado la regulacin anormal de sistemas de sealizacin
asociados a segundos mensajeros (cascadas de fosforilacin intracelular,
protenas especficas ERK, cAMP)
Remodelamiento estructural de sinapsis y
circuitos del cerebro
Hay efectos del abuso de drogas en el cerebro?
Efectos de la administracin
crnica: tolerancia y
sensibilizacin

Tolerancia celular y
metablica: mecanismos
fisiolgicos compensatorios
para reducir los niveles de
droga en sangre y en cerebro.
Tolerancia
En ttolerantes, la
misma dosis tiene
menos efecto
Y se necesita
aumentar la dosis
para obtener el
mismo efecto
Tolerancia condicionada (contextual): Tipo de tolerancia que depende de la experiencia asociada a
la ingesta de una droga en un determinado contexto.
Sensibilizacin
Cuando los efectos de las drogas aumentan con administraciones repetidas
Auto-administracin de drogas
Mtodos de investigacin en animales
Preferencia de lugar condicionada
(Conditioned Place Preference, CPP)
Desde los estudios clsicos de Olds y Milner (1954) con
estimulacin intracraneal sabemos que existen zonas del cerebro
(e.g., rea septal, hipotlamo, estriado ventral) sensibles a esta
estimulacin y que los animales experimentales responden
vigorosamente para recibirla.
Cocana
Anfetamina
Etanol
MDMA
Nicotina
Drogas auto-administradas
EXPLICACIN NEUROBIOLGICA
Los estimulantes psicomotores cocana
y anfetamina y otras drogas adictivas
incrementan los niveles extracelulares
de dopamina en las reas de
proyeccin dopaminrgica,
fundamentalmente en el
NUCLEO ACCUMBENS, lugares
en los que estas sustancias son
auto-administradas
Auto-administracin de drogas en animales experimentales:
las drogas como refuerzo positivo
La mayora de drogas tambin son auto-administradas directamente en el cerebro
Ratas
Vas dopaminrgicas
Humanos
http://www.dailymotion.com/video/x6zvsc_adicciones-y-dopamina-2_school
http://www.dailymotion.com/video/x791fu_vias-del-refuerzo-dopamina_school
NUCLEO ACCUMBENS



Crtex Medial Prefrontal

Hipocampo

Locus Coeruleus
Ncleos del Rafe

Amgdala Nucleos subcorticales
Hipotlamo lateral Nucleos de la mdula

ATV
Sistema cerebral de recompensa:
Ncleos y vas implicadas
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
1100
0 1 2 3 4 5 hr
Time After Amphetamine
%

o
f

B
a
s
a
l

R
e
l
e
a
s
e

DA
DOPAC
HVA
Accumbens
AMPHETAMINE
0
100
200
300
400
0 1 2 3 4 5 hr
Time After Cocaine
%

o
f

B
a
s
a
l

R
e
l
e
a
s
e

DA
DOPAC
HVA
Accumbens
COCAINE
0
100
150
200
250
0 1 2 3 hr
Time After Nicotine
%

o
f

B
a
s
a
l

R
e
l
e
a
s
e

Accumbens
Caudate
NICOTINE
100
150
200
250
0 1 2 3 4hr
Time After Ethanol
%

o
f

B
a
s
a
l

R
e
l
e
a
s
e

0.25
0.5
1
2.5
Accumbens
0
Dose (g/kg ip)
ETANOL
Liberacin de dopamina
Adems de inducir la liberacin de DA, la
mayora de drogas producen una variacin
en la respuesta excitatoria mediada por los
receptores AMPA y NMDA en las neuronas
dopaminrgicas.
las drogas incrementan
la excitabilidad de las neuronas
dopaminrgicas
Hyman, Malenka & Nestler, 2006
Liberacin de dopamina
0
50
100
150
200
0 60 120 180
Time (min)
%

o
f

B
a
s
a
l

D
A

O
u
t
p
u
t

NAc shell

Empty
Box Feeding
FOOD
100
150
200
D
A

C
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n

(
%

B
a
s
e
l
i
n
e
)

Mounts
Intromissions
Ejaculations
15
0
5
10
C
o
p
u
l
a
t
i
o
n

F
r
e
q
u
e
n
c
y

Sample
Number
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Female 1 Present Female 2 Present
SEX
Liberacin de dopamina en reforzadores naturales
La adiccin es el resultado de una descompensacin en los sistemas
cerebrales que median el refuerzo, asociada a una regulacin a la baja de los
sistemas dopaminrgicos (hipodopaminergia). La bsqueda y el abuso de
sustancias adictivas es una respuesta homeosttica de compensacin
1. Hiptesis de la Anhedonia
Drogas que bloquean el receptor D2 de dopamina reducen la capacidad
reforzante de estmulos con propiedades hednicas
Teoras biolgicas de la adiccin
2. Hiptesis de la Motivacin de Incentivo (Incentive-Sensitization)
Las drogas adictivas producen neuroadaptaciones en los sistemas neurales
relacionados con la motivacin de incentivo y la recompensa (reward). Estas
neuroadaptaciones mantienen estos sistemas en un estado de hipersensibilidad a
las drogas y a estmulos que se han asociado a las drogas. Los sistemas
neurales afectados no estn relacionados con los efectos eufricos o placenteros de
las drogas (drug liking) sino con sus propiedades de incentivo (drug wanting)
3. Teoras del aprendizaje
La adiccin es una alteracin patolgica de los mecanismos cerebrales que
median el aprendizaje y la memoria, Esta alteracin est definida inicialmente por
circuitos corticolmbicos que convergen en el ncleo accumbens y evoluciona hacia
un aprendizaje de hbitos compulsivos, que depende del estriado dorsal.
La teora Bolles-Bindra-Toates sugiere que los refuerzos gustan (produce un impacto
hednico) y son deseados (producen motivacin de incentivo). Gustar y desear van juntos
normalmente y pensaramos que tambin van juntos en el cerebro. Es esto verdad? Ha
dispuesto la evolucin de nuestro cerebro que deseemos siempre aquello que nos gusta y que
nos guste aquello que deseamos?

Dopamina:
Las lesiones del sistema mesolmbico con 6-OHDA o antagonistas dopaminrgicos reducen la
motivacin de incentivo (desear) pero dejan intactas las reacciones hednicas (medido a travs
de las reacciones afectivas faciales asociadas a gustar). El descenso de dopamina parece
eliminar la motivacin para trabajar por la mayora de reforzadores (p.e., comida, sexo,
drogas).
Desear vs. Gustar (wanting vs. liking)
Estimulacin hipotalmica:

La estimulacin elctrica del hipotlamo lateral induce la conducta de comer pero sta
no va acompaada de reacciones faciales de tipo hednico, sino que de hecho induce
expresiones faciales de displacer (Berridge & Valenstein, 91).

SI DESEAR (motivacin de incentivo) NO ES GUSTAR (efecto hednico), qu es?

Podra ser un proceso por el que la representacin de un estmulo (y la respuesta
necesario para obtenerlo) es etiquetada en el cerebro como algo saliente, y que capta la
atencin.

La dopamina, pues, vigoriza (es decir, motiva) y hace que deseemos un
estmulo pero no es responsable del efecto placentero del estmulo.
Desear vs. Gustar (wanting vs. liking)
Las ratas corren para obtener
agua azucarada. Si se
bloquea la actividad
dopaminrgica en VTA o ACB
las ratas no corren, pero si el
experimentador las lleva
bebern la misma cantidad
que los controles (Ikemoto &
Panksepp 96).

Este experimento disocia
conducta apetitiva y
consumatoria (antes 6-OHDA
y sexo). Cmo lo
interpretamos?

1) Investir de valor las acciones
(incentive salience)?

2) Vigorizacin?

Tambin demostrado por Cannon & Palmiter (2003) y
Robinson y cols. (2005) con ratones DA knock-out.
Desear vs. Gustar (wanting vs. liking)
Wolfram Schultz ha estudiado las respuestas de las
neuronas dopaminrgicas en el mono en tareas de
discriminacin operante. El mono presiona la
palanca situada bajo la imagen premiada con zumo.

En la fase temprana del aprendizaje las neuronas
disparan fsicamente con la entrega del refuerzo.
Esta respuesta sorpresa disminuye hasta 0 al final del
entrenamiento.

En la fase tarda, las neuronas se silencian si el
refuerzo es esperado y no se entrega (error de
prediccin negativo) y disparan en modo de rfaga si
se entrega inesperadamente (error de prediccin
positivo).
Las neuronas DA se activan con el refuerzo durante el periodo inicial de aprendizaje y
posteriormente responden en funcin de la historia de refuerzos recibidos (updating).
LAS DROGAS IMPACTAN SOBRE VAS RELACIONADAS CON LA MOTIVACIN, EL
REFUERZO Y LA MEMORIA.
Desear vs. Gustar (wanting vs. liking)
Influencia de otras reas cerebrales: Cuerpo Estriado (parte
de los GGBB: caudado+putamen)
Los estudios de neuroimagen han mostrado que en individuos adictos hay
alteraciones en la funcin dopaminrgica en el ncleo estriado
HBITO: Secuencia de conductas automticas que son inducidas por un estmulo.
Aumento de Da con el subidn, pero descenso en los niveles de receptores D2).
En monos que se auto-administran cocana
de manera crnica, se ha observado una
progresin de cambios graduales en la
expresin del transportador de dopamina
desde el accumbens al estriado
Los adictos presentan HIPOFRONTALIDAD en reposo:

Descenso en la actividad metablica de la corteza orbitofrontal (relacionada con
la atribucin de valor motivacional a los estmulos y con la conducta compulsiva).

Descenso en la actividad metablica en la corteza cingulada (relacionada con el
control inhibitorio y la impulsividad).
Influencia de otras reas cerebrales: Cortex frontal
SIN EMBARGO, CUANDO EL ADICTO ES EXPUESTO A ESTMULOS
RELACIONADOS CON LA DROGA ESTAS REAS SON HIPERACTIVAS EN
PROPORCIN AL DESEO POR CONSUMIR LA DROGA (craving).
metabolismo de la glucosa-2DG
Tipos de recada
Con extincin
Sin extincin
(abstinencia)
Por estmulos
condicionados
Por estrs
Por inyeccin
no contingente
Recada
ESTRS
CRF
ANSIEDAD
USO DE DROGAS
(auto-medicacin)
Qu papel juega el estrs en la
iniciacin y el mantenimiento de la
conducta de bsqueda de drogas?
CRF
ANSIEDAD
Recada
*
Alcohol
Shock Alcohol Agua
100
*
60
20
Gentica
Ambiente
Interaccin
Genes/
Ambiente

Genes relacionados con la adiccin
I, impulsividad; R, asumir riesgos; E, ambiente; S, estrs; A, adiccin (Kreek, 2005)
Genes relacionados con la adiccin
Neurognesis adulta y drogas

La neurognesis (creacin y mentenimiento de
nuevas neuronas) que ocurre en el hipocampo en
condiciones normales se ve afectada por diversas
drogas