UO Malattie Infettive, Alma Mater Studiorum Universit di Bologna Dengue Malattia infettiva acuta ad eziologia virale causata da un flavivirus, trasmesso alluomo dalle zanzare, che si manifesta con febbre elevata, dolori artro-muscolari marcati, talvolta accompagnata da grave sindrome emorragica Virus Dengue Causa dengue classica e dengue emorragica Trasmesso da zanzare Aedes (A.aegypti, A. albopictus, A.scutellaris) Appartenente alla famiglia Flaviviridae e al genere Flavivirus Virus ad RNA singola catena 4 sierotipi (DEN-1, 2, 3, 4) Dengue Viruses Ogni sierotipo determina immunit specifica, e per breve periodo cross-immunit Tutti sierotipi possono causare malatttie severe e letali Variazioni genetiche tra i sierotipi Alcune varianti genetiche tra ciascun sierotipo sembrano essere pi virulente o a maggiore potenziale epidemico Replicazione e Trasmissione del virus Dengue (1) 1. Virus trasmesso alluomo con saliva zanzara 2. Virus replica negli organi target 3. Virus infetta globuli bianchi e tessuto linfatico 4. Virus si diffonde nel sangue 3 4 1 2 Replicazione e Trasmissione del virus Dengue (2) 5. Seconda zanzara ingerisce virus con sangue 6. Virus replica nello stomaco della zanzara e in altri organi, infetta ghiandole salivari 7. Virus replica nelle ghiandole salivari 6 7 5 Aedes aegypti Mosquito Aedes aegypti Dengue transmessa dalla zanzara femmina infetta Principalmente ore diurne Vive attorno alle abitazioni Depone le uova e produce le larve preferenzialmente in contenitori artificiali
Annualmente 20 milioni di casi in oltre 100 paesi 24,000 morti e 2.5 bilioni di persone a rischio 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 m i g l i a i a 55-59 60-69 70-79 80-89 90-99 '00-05 DENGUE casi/anno Fattori di rischio rilevati per DHF Ceppo Virus Pre-esistente presenza anticorpi anti-dengue precedente infezione Anticorpi materni nei bambini Fattori genetici dellospite Et Fattori di rischio rilevati per DHF Maggior rischio nelle infezioni secondarie
Maggior rischio nei luoghi con due o pi sierotipi che circolano simultaneamente ad alti livelli (trasmissione iperendemica) Aumentata Probabilit di DHF Iperendemicit Aumentata circolazione dei virus Aumentata probabilit di infezione secondaria Aumentata probabilit di presenza ceppi virulenti Aumentata probabilit di alterata immunit Aumentata probabilit di DHF Gubler & Trent, 1994 Ipotesi sulla patogenesi della DHF (1) Persone che hanno superato linfezione sviluppano anticorpi che possono essere neutralizzanti per il virus dengue dello stesso sierotipo (omologo) Ipotesi sulla patogenesi della DHF (2) In una infezione sequenziale, gli Abs pre- esistenti eterologhi formano immunocomplessi con nuovo sierotipo virale, ma non neutralizzano il nuovo virus Ipotesi sulla patogenesi della DHF(3) Immunocomplessi infettano pi facilmente cellule monocito- macrofagiche Aumento delle cellule infettate e attivazione massiva del sistema del complemento e delle chinine Ipotesi sulla patogenesi della DHF(4) Monociti infettati rilasciano mediatori vasoattivi -> aumentata permeabilit vascolare ed emorragie Linfociti T CD8 riconoscono i recettori virali sulle membrana dei monociti infetti si attivano -> produzione citochine ( TNF IL- 1, IL-2) danno endoteliale, CID, shock ipovolemico DENGUE Infezione cellule dendritiche T-cellule attivazione Precedente infezione = aumento carica virale e diminuisce periodo incubazione ADE un problema per 20aa dopo 1 infezione ADE= Antibody dependent enhancement DENGUE Invasione sistema circolatorio, causando: - permeabilit vascolare - Coagulazione intravasale disseminata (CID) - Morte potenziale http://www.ehu.es/biomoleculas/PROT/blood-clot.gif Dengue e Dengue emorragica Ceppo Virale (genotipo) Potenziale Epidemico: livelli viremia,infettivit Sierotipo Virale DHF rischi maggiore per DEN-2, seguito da DEN-3, DEN-4 e DEN-1 Dengue: quadri clinici Febbre indifferenziata Dengue classica Dengue emorragica Dengue shock sindrome Periodo Incubazione: 5-8 giorni Febbre indifferenziata Pu essre la pi comune manifestazione della Dengue Studi prospettici 87% asintomatici o lievemente sintomatici Studi prospettici rilevano trasmissione silente DS Burke, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok. Am J Trop Med Hyg 1988; 38:172-80. Manifestazioni Cliniche della Dengue classica Febbre (andamento bifasico) Cefalea Dolori osteo-articolari-muscolari febbre spaccaossa Nausea/vomito Esantema maculo papuloso morbilliforme o scarlattiniforme pruriginoso (tronco>volto> arti> regione palmo-plantare) Linfoadenomegalie diffuse Manifestazioni emorragiche (2-5gg dopo esordio) Manifestazioni Cliniche della Dengue classica Epatosplenomegalia Leucopenia Linfocitosi relativa Aumento transaminasi
Febbre regredisce spontaneamente per lisi dopo 8-10gg dallesordio
Segni e Sintomi di Encefalite/Encefalopatia Associati con Dengue Diminuzione livello coscienza: letargia, confusione, coma Convulsioni Rigidit nucale Paresi Dengue emorragica 1 Fase manifestazioni Dengue classica 4-5 giorni dallesordio manifestazioni emorragiche Emorragie cutanee: petecchie, porpora, ecchimosi Sanguinamenti gengivali Epistassi Emorragie gastro-intestinali: ematemesi, melena Ematuria Metrorragia Definizione clinica di Dengue emorragica Febbre, o recente storia di episodio acuto di febbre Manifestationi emorragiche Piastrinopenia (100,000/mm 3 o meno) Evidenza obiettiva di fragilit capillare: Ematocrito elevato (aumento maggiore del 20% ) Ridotti livelli albumina Versamenti pleurici o altri versamenti Necessari 4 Criteri : Definizione clinica di Dengue Shock Sindrome 4 criteria per Dengue emorragica Evidenza di insufficienza circolatoria: Polso rapido e debole Ipotensione Cute fredda e sudata, stato coscienza alterato Shock franco diretta evidenza di insufficienza circolatoria Quattro gradi di Dengue emorragica Grado 1 Febbre e sintomi costituzionali non specifici Tourniquet test Positivo unica manifestazione emorragica Grado 2 Grado 1 + sanguinamenti spontanei Grado 3 Segni di insufficienza circolatoria Grado 4 Shock severo (polso non rilevabile ) Tourniquet Test Inflate blood pressure cuff to a point midway between systolic and diastolic pressure for 5 minutes Positive test: 20 or more petechiae per 1 inch 2 (6.25 cm 2 ) Pan American Health Organization: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 12. Positive Tourniquet Test Petecchie P O R P O R A http://www.pediatrics.wisc.edu/education/derm/tutb/85m.jpg Vasta emorragia sottocutanea nel braccio di un paziente con febbre dengue emorragica Dengue: Segni di pericolo per Shock Quando pts sviluppa DSS: 3 a 6 gg dopo insorgenza sintomi Iniziali segni di pericolo: Scomparsa febbre Caduta piastrine Aumento ematocrito Segnali Allarme: Dolori addominali severi Vomito persistente Da febbre ad ipotermia Modifica stato coscienza (irritabilit o sonnolenza) quattro Criteri per DHF: Febbre manifestazioni emorragiche Ecessiva permeabilit capillare 100,000/mm 3 piastrine Quadri clinici severi della Dengue Encefalopatia Insufficienza epatica Cardiomiopatia Emorragia gastrointestinale severa Diagnosi differenziale della Dengue Influenza Morbillo Rosolia Malaria Febbre tifoide Leptospirosi Meningococciemia Rickettsiosi Sepsi batteriche Altre febbri emorragiche Diagnosi Dengue Anamnesi Quadro clinico Laboratorio Globuli bianchi, piastrine, ematocrito Albumina Tests funzionalit epatica Urine- ricerca ematuria Tests specifici per Dengue Isolamento Virus Sierologia (Ag, PCR, Abs) Isolamento del virus: Colture cellulari Isolamento del virus: Colture cellulari Isolamento del virus: Inoculazione zanzare Isolamento del virus: Antiocorpi immunoflorescenza Test ELISA per Diagnosi Sierologica ELISA Temperatura, Virus Positivit e IgM Anti-Dengue, giorni Febbre Dengue IgM Media Max. Temperatura Virus Adapted from Figure 1 in Vaughn et al., J Infect Dis, 1997; 176:322-30. Giorni febbre 0 20 40 60 80 100 % V i r u s
P o s i t i v o
-4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 39.5 39.0 38.5 38.0 37.5 37.0 T e m p e r a t u r a
( C e l s i u s )
D e n g u e
I g M
( E I A
u n i t s )
300 150 0 75 225 Trattamento Nessuna paziente ben idratato: trattamento domiciliare Manifestazioni emorragiche o idratazione borderline: osservazione accurata o ospedalizzazione Segni di pericolo (anche senza shock): ospedalizzazione
Trattamento Dengue (1) Liquidi Riposo Antipiretici (evitare aspirina) Monitorare PA, ematocrito, PLT, stato di coscienza Indicazioni per dimissione No febbre per 24 ore (senza tx antipiretica) a ripresa alimentazione Visibile miglioramento clinico Ematocrito stabile 3 giorni dopo risoluzione shock Piastrine 50,000/mm 3
Non distress respiratorio da versamento pleurico/ascite Pan American Health Organization: Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever: Guidelines for Prevention and Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 69. Emilia Romagna a settembre 2013 20 casi Periodo sorveglianza 8 casi (Bologna 6 casi) DENGUE casi/anno DENGUE
DENGUE
DENGUE
Strategie Salute Pubblica Controllo Vettori Sorveglianza Preparazione per epidemie Ricerca DENGUE