• I canali ionici sono alla base del fenomeno di

eccitabilità come rivelato per la prima volta con

la scoperta di canali attivati dal voltaggio da
parte di Hodkin, Huxley e Katz fra il 1949 e il
1952.
• L’eccitabilità è un fenomeno caratteristico di
cellule neuronali e muscolari (muscolo striato,
cardiaco e liscio) e di molte cellule delle
ghiandole endocrine.
• L’eccitabilità rappresenta la capacità di una
cellula di attivare una risposta elettrica. In
seguito a depolarizzazione della membrana si
può produrre una risposta tutto o nulla di tipo
rigenerativo nota come potenziale di azione.
• In condizione di riposo il potenziale di membrana è
mantenuto fra valori compresi fra –30 e –80 (nei neuroni
fra –60 e –80). Il potenziale di membrana è mantenuto a
tali valori dalla pompa sodio-potassio che è un
trasportatore che media un trasporto attivo (contro
gradiente di concentrazione) di ioni sodio all’esterno della
cellula e di ioni potassio all’interno della cellula. La pompa
mantiene alte le concentrazioni extracellulari di Na+ e
basse quelle di potassio permettendo il mantenimento del
potenziale di membrana a valori negativi (di circa –60, -70
mVolt nei neuroni).
• Il mantenimento del potenziale di membrana garantisce
l’eccitabilià cellulare cioè la capacità di una cellula di
avviare il potenziale d’azione
• Quando la membrana si depolarizza si aprono i canali del
Na+ che sono voltaggio dipendenti, l’entrata di Na+
depolarizza ulteriormente la membrana. E questo un
evento rigenerativo della corrente che permette, una volta
raggiunta la soglia di depolarizzazione, l’avvio del
potenziale di azione.
• Nella fase di salita del potenziale di azione il
Na+ entra rapidamente all’interno della cellula
per gradiente di concentrazione attraverso i suoi
canali e porta il potenziale a valori positivi di
circa 30 mVolt. Poi, in maniera più lenta si
aprono i canali del potassio voltaggio dipendenti
tramite i quali il K+ più concentrato all’interno
della cellula esce per gradiente di
concentrazione. L’uscita di cariche positive dalla
cellula permette la ripolarizzazione della
membrana cioè il ritorno a valori negativi.
• I canali ionici sono stati identificati mediante:
• tecniche di biologia molecolare che hanno permesso di
clonare i canali ionici e di identificare canali che hanno
in comune la struttura e
• tecniche di elettrofisiologia in particolare di patch clamp
che analizzando in una singola cellula i canali hanno
fornito informazioni sulle loro caratteristiche
elettrofisiologiche.
• Sono così stati identificate famiglie di canali che hanno
in comune la struttura e le caratteristiche
elettrofisiologiche.
• I farmaci possono interagire in modo diretto con il
canale bloccandolo o agire in modo indiretto mediante
una azione mediata da secondi messaggeri. In tal
modo i farmaci possono aumentare o diminuire la
probabilita’ di apertura cioè modulare l’eccitabilità
cellulare.
 CANALI VOC

Canali al Na+ voltaggio dipendenti

Attivatori:
veratridina

Bloccanti:
• anestetici locali (lidocaina)
• Antiepilettici (difenilidantoina; carbamazapina)
• Antiaritmici della classe 1 (chinidina, lidocaina,
encainidi)
• Tetrodotossina
• Saxitossina

I canali al Na+ voltaggio dipendenti insieme ai canali voltaggio-

dipendenti al Ca++ e al K+ formano una famiglia
• Fin qui
• Bloccanti dei canali al Na+

• Gli anestetici locali tipo lidocaina (cocaina, stricnina

e la enantotossina hanno proprietà simili) bloccano il
canale al Na++ dall’interno prevenendo così la prima
fase del potenziale d’azione e “stabilizzando” così la
membrana rendendola ineccitabile
• Esperimenti infatti nell’assone di calamaro hanno
dimostrato che anestetici locali in forma carica
(composti con azoto quaternario) non funzionano
dall’esterno, ma solo se iniettati internamente
all’assone.
• Il sito di interazione è situato sul segmento S6 del IV
dominio transmembrana della alfa subunità.
• Il loro meccanismo d’azione è specificamente dovuto
al blocco dei canali al Na+ voltaggio dipendenti.
• Alcuni anestetici locali come la benzocaina a dosi alte
funzionano come gli anestetici generali
• Veleni come la tetrodotossina che si
ricava da un pesce del pacifico il “puffer
fish” e la saxitossina bloccano il canale
dall’esterno.
• La tetrodotossina è 160.000 volte più
potente di cocaina
Gli antiepilettici e gli antiaritmici della
classe 1 funzionano come gli anestetici
locali
Antiepilettici a concentrazioni
terapeutiche bloccano il 35-75% dei
canali, mentre per esempio le
benzodiazepine bloccano solo il 3% dei
canali. Il meccanismo d’azione degli
antiepilettici è infatti dovuto
preminentemente a questa azione
• Tutte e tre le classi di farmaci hanno le stesse caratteristiche di
blocco:
• voltaggio e uso dipendenza: tanto più il canale al Na+
funziona, tanto più loro agiscono rapidamente nell’indurre il
blocco.
• Il vantaggio è
• che gli antiaritmici funzionano meglio su cellule cardiache
depolarizzate e
• che gli anticonvulsivanti funzionano meglio su cellule nervose in
stato epilettico
• Questa caratteristica conferisce a queste classi di farmaci una
selettività d’azione
• Caratteristiche di farmacocinetica e farmacodinamica diverse ne
condizionano l’uso nelle tre diverse patologie
• La lidocaina è utilizzata sia come anestetico che come
antiaritmico
ATTIVATORI DEI CANALI DELNa+
• Veratridina alcaloide vegetale
• Batracotossina estratto dalla pelle di rana
• Veleni di scorpione e di anemoni di mare
• Inducono una apertura del canale anche a riposo e le
tossine impediscono la inattivazione del canale
• All’inizio determinano una spontanea scarica neuronale
indipendente da una modificazione del potenziale di
membrana e quindi aumento della conduzione nervosa
• Successivamente la cellula diviene permanentemente
depolarizzata e ineccitabile
• Possono determinare:
• sul cuore fibrillazione
• sui nervi: convulsioni
Canali voltaggio dipendenti del Ca++

• Concentrazioni di Ca++ nella cellula a riposo sono 0.1-0.2 μM,

fuori dalla cellula 1-2 mM
Tali concentrazioni sono mantenute da pompe di membrana:
• una pompa del Ca++ (un trasportatore attivo ATP dipendente
che estrude attivamente Ca++ dalla cellula)
• da uno scambiatore Na++-Ca++
• e da pompe presenti a livello del reticolo endoplasmatico nel
muscolo e a livello dei mitocondri nella cellula nervosa
• Durante la depolarizzazione il Ca++ che a livello extracellulare
è 1-2 mM (quindi 10.000 volte più concentrato che all’interno)
entra per gradiente seguendo l’ingresso di Na+ e le
concentrazioni salgono a 0.6 μM .
• L’ingresso avviene tramite i canali voltaggio-dipendenti del Ca+
+
Canali voltaggio dipendenti al Ca++ sono
presenti sui neuroni
• sulle cellule cardiache
• sulle cellule muscolari
• su cellule secretorie
• a livello delle cellule muscolari liscie il Ca++
che entra tramite i canali voltaggio
dipendenti è importante per la contrazione
per il meccanismo per cui “calcium triggers
calcium release” dai depositi intracellulari
Canali al Ca++ voltaggio dipendenti
si differenziano per:
1) caratteristiche elettrofisiologiche
2) per caratteristiche farmacologiche
3) caratteristiche molecolari
4) per localizzazione
Caratterizzazione farmacologica:

• Le diidropiridine bloccano selettivamente i canali L.

• La omega conotossina (un peptide di 27 aa
presente nel veleno del pesce marino “Conus
geographus”) blocca persistentemente i canali N e L
neuronali (non i T).
I canali N sono selettivamente presenti sui neuroni
mentre gli L sui neuroni e cellule muscolari così la
omega conotossina consente la identificazione degli
L e N nel cervello.
Sui canali L il sito di legame della omega conotossina
è diverso da quello delle diidropiridine.
• Bloccanti dei canali al calcio di tipo L
• Diidropiridine (nifodipina) si legano sul
sito esterno della subunità alfa1
impedendo la glicosilazione della subunità
alfa2 che è necessaria per il
funzionamento del canale
• Il diltiazem (benzotiazepine)e il
Verapamile (fenilalchilamine)
bloccano internamente la fosforilazione
delle subunità alfa anch’essa necessaria
per il normale funzionamento del canale
 CANALI DEL K+

• I canali K+ VOC sono attivati durante

la fase di depolarizzazione rendono
conto della ripolarizzazione cellulare e
cioè della fase di discesa del potenziale
di azione. Il potassio più concentrato
all’interno della cellula esce, aumenta
la elettronegatività all’interno della
cellula. La cellula si ripolarizza
• I canali al K+ ATP “operati” sono chiusi dallo
ATP. Quando la cellula scarica si degrada
ATP per fornire energia cellulare. Le
concentrazioni intracellulari di ATP calano e
i canali si aprono facendo uscire K+ e
contribuiscono alla ripolarizzazione
cellulare.
Bloccanti dei canali al K+- ATP dipendenti
sono le sulfoniluree:
• La Tolbutamide (capostipite)
• Glibenclamide (più potente)
Sono farmaci ipoglicemizzanti orali in quanto
determinano una secrezione di insulina
perché bloccano i canali al K+ delle cellule
beta pancreatiche dove i canali al K+
regolano fisiologicamente la secrezione di
insulina
Il principale fattore che regola la secrezione di
insulina dalle cellule beta pancreatiche delle
isole del Langherans è la concentrazione
ematica di glucosio. Allo aumentare del glucosio
nel sangue, il glucosio entra nelle cellule tramite
un trasportatore detto glut-2 e il suo successivo
metabolismo (attraverso la glucochinasi e la
glicolisi) aumenta le concentrazioni di ATP
intracellulare che chiude i canali al K+-ATP
dipendenti causando la depolarizzazione della
membrana e ingresso di Ca++ che stimola la
secrezione di insulina dai granuli delle cellule
beta pancreatiche.
• Alto glucosio
• Aumento di ATP
• Chiusura del canale al K+- ATP dipendente
• Cellula si depolarizza
• Ingresso di Ca++ attraverso canali voltaggio-
dipendenti
• Stimolazione della secrezione di insulina
• L’insulina attiva il proprio recettore tirosino-chinasico
attivando una serie di reazioni intracellulari fra cui il
cammino delle MAP kinasi portando ad effetti finali
consistenti in una stimolazione del trasportatore
Glut-4 del glucosio all’interno delle cellule muscolari
e adipose e una serie di atre azioni così
determinando una riduzione del glucosio ematico
L’insulina prodotta dalle cellule beta pancreatiche è
l’ormone più importante per il controllo del
metabolismo intermedio e agisce sul fegato,
muscolo e tessuto adiposo. Il suo effetto
complessivo è mirato alla conservazione delle
riserve di energia dell’organismo agevolando la
captazione l’utilizzo e il deposito del glucosio
aminoacidi e lipidi dopo un pasto. Infatti le calorie
introdotte con un pasto sono in eccesso rispetto a
quelle immediatamente utilizzate e le calorie in
eccesso sono immagazzinate come glicogeno o
grasso.
Lo stimolo alla produzione di insulina è il glucosio
stesso che ne causa secrezione. L’insulina così
riduce le concentrazioni di zucchero ematico. Al
contrario quando lo zucchero nel sangue diminuisce
viene ridotta la secrezione di insulina.
La insulina regola le concentrazioni di
glucosio ematico influendo sul:
• metabolismo dei carboidrati
Regola inoltre il:
• metabolismo dei grassi
• metabolismo delle proteine
• Nel diabete di tipo 1 giovanile viene utilizzata
direttamente l’insulina la cui somministrazione
ha lo svantaggio di una ampia fluttuazione delle
concentrazioni ematiche di glucosio potendosi
avere ipoglicemia.
• Nel diabete di tipo 2 ( obesi e anziani) sono
indicati ipoglicemizzanti orali: le sulfoniluree che
bloccando i canali al K+ ATP-dipendenti dalle
cellule beta pancreatiche stimolano la
secrezione di insulina
• Al contrario delle sulfoniluree i “potassium
channel openers” (KCO) aprono i canali al K+
ATP dipendenti
• Kromacalin
• Pinacidil
• Diazossido
• Minoxidil
• Hanno azione vasodilatante e ipotensiva
• Aprono i canali al K+ATP dipendenti
• Iperpolarizzano le cellule muscolari lisce
• Diminuisce l’ingresso di Ca++ attraverso i canali
VOC
• Diminuisce il processo contrattile
• Per lo stesso meccanismo d’azione il
kromacalin è allo studio come
brocodilatatore e antiasmatico
• Il minoxidil utilizzato in forma topica sul
cuoio capelluto favorisce il flusso
sanguigno locale e la ricrescita
temporanea dei capelli
Hanno azione neuroprotettiva in ischemia
Durante ischemia si suppone un meccanismo
endogeno protettivo per cui:
• Calano le concentrazioni intracellulari di ATP
che viene degradato per fornire energia
• Si aprono i canali del K+ ATP dipendenti
• La cellula si iperpolarizza
• Diminuisce l’attività elettrica cerebrale con
conseguente risparmio energetico
• I KCO aprendo i canali al K+ potenzierebbero
tale meccanismo E’ stato dimostrato che i KCO
diminuiscono le concentrazioni intracellulari di
Ca++ e diminuiscono la morte neuronale
• Le prospettive terapeutiche dei KCO sono
limitate dal fatto che queste sostanze sono
poco selettive per il SNC e per il cuore e
che alle dosi attive sono vasodilatanti
• Informazioni importanti degli ultimi anni sono
quelle per cui gli anestetici generali , a
concentrazioni terapeutiche, funzionano su tale
canale come modulatori allosterici positivi e a
più alte concentrazioni funzionano come i
barbiturici aprendo direttamente il canale.
• Fino a pochi anni fa il meccanismo d’azione
degli anestetici veniva esclusivamente attribuito
ad una azione non specifica di
disorganizzazione della matrice lipidica della
membrana con ostacolo alla conduzione
nervosa. Infatti la potenza anestetica ben si
correla con la liposolubilità dei diversi composti.
• Informazioni in corso sono quelle riguardanti
etanolo di cui le azioni venivano come per gli
anestetici generali attribuite esclusivamente ad
azioni aspecifiche di disorganizzazione della
matrice della membrana con aumento di fluidità
della stessa.
• Etanolo potenzia sicuramente gli effetti
ipnoinduttori delle benzodiazepine e dei
barbituturici. Ha comunque effetti inferiori a
quelli delle benzodiazepine agendo comunque
dentro il canale. In particolare è attivo sui canali
GABA A delle aree cerebellari, spinali e corticali.
A livello cellulare l’effetto dell’etanolo è
puramente depressorio.
Le sue azioni inibitorie sono attribuite a:
• 1) aumento dell’azione mediata da GABAA in
maniera simile alle benzodiazepine cioè
aumentando l’affinità del recettore per GABA
stesso e aumentando così la frequenza di
apertura del canale ma anche
• 2) inibisce la funzione mediata dal recettore
NMDA per gli aminoacidi eccitatori
• 3) inibisce l’ingresso del Calcio attraverso i
canali voltaggio dipendenti
A quest’ultima azione è attribuita la diminuizione
della liberazione di trasmettitori che esso induce
• le sue azioni gratificanti sono attribuite al
fatto che analogamente ai farmaci
dell’abuso aumenta l’attività di neuroni
(probabilmente disinibendoli) delle aree
mesolimbiche, mesocorticali, che a
mediazione dopaminergica, sono involte
nei processi di gratificazione.
Una intossicazione acuta da etanolo
presenta i seguenti sintomi:
eloquio indistinto, incoordinazione
muscolare motoria, aumentata fiducia in
se stessi e euforia, la maggior parte
diventa più rumorosa ed estroversa, altri
diventano più chiusi e solitari. Elevati livelli
di intossicazione determinano umore labile
con stati di euforia e malinconia,
atteggiamenti aggressivi o sottomessi che
spesso si alternano fra loro.
• Gli effetti di etanolo sono:
• Prestazioni intellettuali e motorie sono diminuite ed il soggetto spesso non
se ne rende conto. Le capacità di guida sono nettamente compromesse
dovute spesso a percezioni di spazi (lunghezza o larghezza o altezze di
passaggi) alterate.
• In Italia e in Gran Bretagna è proibito guidare con una concentrazione
plasmatica di etanolo che superi gli 80 mg/100 ml. .
• Una bottiglia di whisky contiene 300 gr di etanolo ed un coma alcolico
seguito da morte per blocco respiratorio si può avere a concentrazioni
plasmatiche di 400/500 mg /100 ml
• Un consumo cronico determina l’instaurarsi di tolleranza cellulare per cui è
necessario aumentare la dose per ottenere gli stessi effetti centrali
• Un consumo cronico può determinare sindromi neurologiche irreversibili fra
cui la più frequente è lo sviluppo di demenza.probabilmente attribuibile alla
carenza di tiamina in quanto una dieta alcolica in grado di fornire il
fabbisogno energetico determina una carenza di una dieta normale.
• Un danno epatico segue ad un consumo cronico che determina aumento del
rilascio di acidi grassi dal tessuto adiposo e relativa compromissione di
ossidarli da parte del fegato per carico metabolico: il danno epatico consiste
in infiammazione che può procedere a necrosi e fibrosi.
• Importanti studi sono quelli per cui gli ormoni steroidei
metaboliti del progesterone si comportano come modulatori
allosterici del canale GABAA o aprono direttamente il canale a
più alte concentrazioni.
• Dagli anni 1940 era infatti noto che che ormoni steroidei
potevano avere effetti anticonvulsivi, sedativi e ipnotici ma solo
di recente (Simmonds e coll. 1984) sono stati in grado di definire
che per alcuni steroidi prodotti a livello del SNC, il meccanismo
non era convenzionale su recettori intracellulari: trascrizionale
ma rapido abbastanza da suggerire un effetto su un canale.
• La loro azione anticonflittuale come le benzodiazepine nei test
di conflitto nel ratto ha suggerito che gli steroidi e in particolare i
neurosteroidi possano essere un sistema regolatorio endogeno
dello stato di stress e di ansia. In tal senso la scoperta che
alcuni composti neurosteroidei si comportano come ansiolitici è
similare a quello che succede sul sito allosterico su cui
funzionano le benzodiazepine e le beta carboline
• Agonisti del recettore GABAA:
• GABA ; muscimolo
• Dentro il canale ad alte concentrazioni:
• i barbiturici
• neurosteroidi metaboliti del progesterone
(allopregnanolone, allotetraidrodesossicorticosterone)
• gli anestetici generali
• l’etanolo
• modulatori allosterici positivi (aumentano l’affinità del
binding site per GABA):
• le benzodiazepine
• A basse concentrazioni:
• i barbiturici
• neurosteroidi metaboliti del progesterone
(allopregnanolone, allotetraidrodesossicorticosterone)
• gli anestetici generali
ROC (canali operati da recettori)

Riducono la funzione del recettore GABAA

Antagonisti del recettore GABAA:

• Antagonista competitivo:bicucullina
• Antagonisti non competitivi:
picrotossina: bloccante dentro il canale
le beta carboline agonisti inversi funzionando su un sito
allosterico

Modulatori allosterici negativi (riducono l’affinità del

binding site per GABA)
• Derivati organo fosforici (TBPS)
• Alcuni derivati steroidei come il pregnenolone solfato
I recettori GABA comprendono anche un recettore metabotropo il
GABAB accoppiato negativamente ad adenil ciclasi che aumenta la
conduttanza al K+ e diminuisce quella al Ca++ e un altro recettore
canale il GABAC canale ionico al Cloro identificato nella retina
 • Inibitori enzimatici
L’aspirina (acido acetilsalicilico) fa parte degli antinfiammatori
non steroidei (NSAID)
Ha azione
• Antinfiammatoria
• Analgesica
• Antipiretica
Nel 1971 Vane e collaboratori che tutt’ora lavorano in
Inghilterra, hanno preso il premio Nobel per l’osservazione
che aspirina a basse concentrazioni inibiva la produzione di
prostaglandino sintetasi (o ciclossigenasi: COX) in varie
preparazioni “in vitro”.
• Successive osservazioni hanno poi confermato tale
osservazione e hanno convalidato l’idea che le azioni
dell’aspirina e altri farmaci appartenenti alla classe degli
NSAID abbiano funzione antiffiammatoria perché inibiscono
le COX.
• Venne per altro valutato che le concentrazioni raggiunte nel
plasma da aspirina erano sufficienti ad inibire le COX
• L’aspirina acetila in maniera
irreversibile l’enzima ciclossigenasi .
Occorre aspettare alcune ore, nelle
cellule nucleate, perché l’enzima
venga risintetizzato. Nelle cellule
anucleate come le piastrine possono
occorrere giorni perché l’enzima
ricompaia.
• Il paracetamolo è un buon inibitore delle prostaglandino sintetasi
(ciclossigenasi) solo se l’ambiente è basso in perossidi.
• Nell’infiammazione i perossidi sono altamente generati dai leucociti. La
produzione di perossidi è una reazione innescante la sintesi di
prostaglandine. Quando i perossidi si alzano si alza la produzione di
prostaglandine e paracetamolo non è in grado di bloccarne la
produzione. Per tale motivo il paracetamolo ha deboli attività
antinfiammatorie.
• Questa informazione che paracetamolo non sia un potente
antinfiammatorio e neanche un inibitore delle COX insieme alle
osservazioni che:
• - c’è un alto grado di stereospecificità fra i vari composti: gli isomeri d
sono attivi come antinfiammatori e inibitori delle COX
• un altro NSAID il sulindac che di per sé è un profarmaco poco attivo
come antinfiammatorio e inibitore delle COX, trasformato nel suo
metabolica attivo solforato è attivo su entrambi i parametri
• Hanno confermato che l’azione antinfiammatoria è attribuibile a
inibizione delle COX

• (Azione antipiretica del paracetamolo sarebbe attribuibile all’inibizione di

un isoenzima COX specifico nel SNC).
• Aspirina è anche utilizzata nella prevenzione
dell’infarto del miocardio o dello stroke cerebrale
come aspirinetta (pasticche da 100 mg) in
quanto già a queste dosi (anche minori) inibendo
le COX1 piastrinica inibisce la formazione del
trombossano A2 che favorisce l’aggregazione
piastrinica. L’azione di inibizione irreversibile
dell’enzima rende l’aspirina particolarmente utile
come antiaggregante piastrinico in quanto
l’azione è protratta nel tempo e sono così
sufficienti dosi particolarmente basse per
mantenere l’effetto antiaggregante.
Le COX si differenziano in COX1 e COX2

Le COX1 sono la forma costitutiva mentre le COX2

sono la forma inducibile.
La inibizione delle COX1 costitutivamente presenti a
livello della mucosa gastrica,ha azioni lesive
impedendo la produzione di prostacicline che hanno
azione protettiva a livello della mucosa gastrica e
intestinale.
Così l’inibizione da parte di inibitori non selettivi di
COX1 e 2 come aspirina e molti FANS
determinerebbero effetti collaterali secondariamente
all’inibizione di COX1.
• Sono così stati sviluppati inibitori selettivi delle
COX2 i COXIB.
• In realtà questi tipi di antinfiammatori benché
attivi e con minori effetti lesivi gastrointestinali
sono sotto sorveglianza per la possibilità che
aumentino l’incidenza di infarto.
• La nimesulide (Aulin) inibitore preferenziale
delle COX2 è anch’esso sotto sorveglianza per
capacità di indurre tossicità epatica.
• Fin qui
Altri inibitori enzimatici importanti utilizzati nella terapia dell’ipertensione
sono:
Gli ACE inibitori
sono interessanti come farmaci sviluppati sulla base della
conoscenza della struttura base della molecola bersaglio
(esempio di drug design).
• Alcuni peptidi a basso peso molecolare erano in grado di inibire
l’enzima di conversione dell’angiotensina I in angiotensina II:
l’enzima ACE.
• Pur tuttavia non potevano essere usati in terapia a causa della loro
bassa potenza e scarso assorbimento orale.
• E’ stata così sviluppata una sostanza: il captopril molecola non
peptica contenente un gruppo sulfidrilico in grado di legare l’enzima
ACE sul suo sito attivo. In particolare su un atomo di Zn++ e sul sito
enzimatico.

• Tali sostanze impediscono così l’azione vasocostrittoria

dell’angiotensina II e sono largamente utilizzate nella terapia
dell’ipertensione.
• Altri composti successivamente sviluppati che differiscono dal
captopril per la durata d’azione:
• enapril, perindopril, lisinopril.
• L’angiotensina 1 è prodotta dal precursore
angiotensinogeno ad opera della renina.
• La secrezione di renina è sotto controllo
dell’apparato iuxta-glomerulare renale.
• Quando la pressione del sangue diminuisce,
diminuisce anche pressione di perfusione
renale e così diminuirà la pressione del
filtrato nel tubulo renale. Le cellule del tubulo
(cellule della macula densa) trasmettono
l’informazione alle cellule granulari che
circondano l’arteriola afferente che è
convoluta intorno al tubulo.
• La cellula granulare produce renina e la
secerne.
• La metildopa è trasformata a metilnoradrenalina
come falso sustrato della DOPA
decarbossilasi. Essa si accumula nel terminale
non essendo sustrato delle MAO.
• Compete con la noradrenalina per lo uptake
vescicolare
• Liberata dall’impulso nervoso non è però attiva
sugli alfa 1 recettori che mediano
vasocostrizione
• E’ invece attiva sugli alfa 2 presinaptici che
mediano una riduzione di release di
noradrenalina.
• L’effetto finale è di una azione ipotensivante
• Metildopa utilizzato come antipertensivo
negli anni 60 non è più utilizzato perché ha
effetti collaterali imponenti:
• ipotensione posturale
• diarrea
• Farmaci di scelta nell’ipertensione sono oggi:
• diuretici
• beta bloccanti
• ACE inibitori
• KCO (diazossido)
L-DOPA come profarmaco trasformata
dalla DOPA decarbossilasi a dopamina.
La dopamina non passa la barriera
ematoencefalica , la L-DOPA passa ad
opera di meccanismi a carrier
Carriers di membrana
Carrier fisiologicamente trasportano
molecole endogene cariche che non
passano la membrana per semplice
diffusione
Sono cosi trasportati:
• ioni
• aminoacidi
• glucosio
• trasmettitori
• Falsi sustrati
• Metildopa falso sustrato di carrier di
membrana entra nel terminale nervoso
catecolaminergico. Qui è trasformata a
metildopamina nel citoplasma e poi
sustrato di carrier granulari entra nel
granulo e viene trasformata in
metilnoradrenalina. Questa liberata
dall’impulso nervoso è poco attiva sui
recettori alfa delle catecolamine ed ha
così effetto ipotensivo.
Amine simpaticomimetiche indirette
(amfetamina, efedrina, tiramina) sono sustrato del
carrier di membrana per la noradrenalina.
Dentro il terminale competono col carrier
granulare che trasporta le catecolamine
spiazzandole stechiometricamente.
Le catecolamine si accumulano nel citoplasma e
sono trasportate fuori dalla cellula per mezzo del
carrier per la noradrenalina che lavora per
gradiente di concentrazione.
Inibitori di trasportatori di membrana:

• Emicolinio è un inibitore del carrier che trasporta la

colina all’interno dei terminali colinergici, determina
così una netta deplezione di acetilcolina ed è un
farmaco utilizzato sperimentalmente
• Antidepressivi triciclici sono inibitori del reuptake di
catecolamine Determinano così un incremento delle
concentrazioni extracellulari di noradrenalina
• Inibitori selettivi del reuptake di serotonina (SSRI
selegilina:prozac) sono anch’essi farmaci
antidepressivi
• Cocaina potente stimolante centrale inibisce il carrier
che trasporta le catecolamine
• Glicosidi della digitale farmaci cardioattivi che
aumentano la contrattilità cardiaca sono inibitori della
pompa Na/ K
Inibitori di trasportatori granulari

Reserpina inibitore irreversibile del trasportatore

granulare di catecolamine, ha una azione
molto prolungata perché occorre che i granuli
vengano risintetizzati. C’e tutto il tempo per cui
le catecolamine che non possono entrare nel
granulo siano distrutte dalle MAO. Reserpina è
infatti un depletante di catecolamine ed ha
pertanto una azione ipotensivante. Non è però
utilizzata più nella terapia dell’ipertensione
perché in virtù di tale deplezione ha potenti
azioni deprimenti centrali.
Famiglie di carriers di membrana si
differenziano
-per organizzazione molecolare
-dipendenza ionica.

All’interno di ogni famiglia i carriers si

differenziano
-per composizione degli aminoacidi
-per siti di glicosilazione
-misura delle loop
Sono così specifici per il trasporto di alcune
sostanze e non altre
• Studi con ligandi marcati (inibitori) dei
carriers di membrana hanno messo in
evidenza che la distribuzione dei carriers
per i neurotrasmettitori correla con la
distribuzione dei neurotrasmettitori stessi.
Oggi sempre più vengono
identificate quali sono le porzioni di
carriers importanti per il
riconoscimento del sustrato
Per esempio nel caso del
trasportatore del glucosio il sito di
riconoscimento è localizzato a
distanza di circa 35 A dal sito di
legame del Na+. Il legame del Na+
al carrier determina un cambiamento
conformazionale del carrier per cui si
ha un aumento dell’affinita’ per il
glucosio: da 100 uM a 100 nM.
Nel caso del trasportatore della
dopamina il sito di riconoscimento è
localizzato sul I segmento
transmembrana dove si è visto che
svolge un ruolo importante l’aspartato.
(Studi di carriers mutanti, in cui tale
aminoacido è sostituito, comportano
infatti una diminuizione dell’affinità del
trasportatore per la dopamina).
• Prospettive di sviluppo di farmaci che
agiscono su carriers di membrana
• Studi tesi ad identificare ulteriori siti specifici di
legame per cocaina (inibitore del carrier di
dopamina) per lo sviluppo di farmaci utili nelle
forme di abuso da cocaina.
• Sviluppo di farmaci inibitori del trasporto di
tossine come lo MPTP potrebbero essere utili
nella malattia di Parkinson.
• Farmaci inibitori del trasporto di GABA
potrebbero essere utili nella terapia della
epilessia
 Modificazioni dei carrier di membrana possono
essere involte nella patogenesi o progressione
di malattie

• Nella sclerosi amiotrofica laterale è stata osservata

una diminuizione del numero e della affinità del
carrier per il glutammato che può determinare un
aumento delle concentrazioni extracellulari di
glutammato
• Nella ischemia cerebrale il carrier del
Na+/glutammato si può invertire portando fuori
glutammato che è involto nei fenomeni tossici che
portano a morte i neuroni
• Tolte