AULA DE FARMACOLOGIA

Farmacocintica
Prof. MS.
Farm.
Hugo Campos Oliveira Santos
Goinia, Fevereiro de 2013.
Universidade Federal de Gois UFG



o estudo das substncias que interagem com
sistemas vivos por meio de processos Qumicos.
Farmacologia engloba o conhecimento da histria, origem, propriedades fsico-qumicas,
associaes, efeitos bioqumicos e fisiolgicos relacionado aos medicamentos.
Pharmakon Logos
+
Fonte: Katzung, 2003.
Fonte: www.istockphoto.com
FARMACOLOGIA









Conceito & Definio
FARMACOLOGIA

DEFINIES

Fonte: http://www.betadaily.com
Droga : substncia qumica capaz de modificar
a funo dos organismos vivos, com finalidades
medicamentosa ou sanitria.
Medicamento: produto farmacutico,
tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para
fins de diagnstico.
Fonte: Lei n 5.991, de 17 de dezembro de 1973.
Frmaco: designa uma substncia qumica
conhecida e de estrutura qumica definida
dotada de propriedade farmacolgica.
FARMACOLOGIA

FASES FARMACOLGICAS (RESUMO)
Fonte: http://www.fotosearch.com/u13272187
DROGA ORGANISMO
Fase Farmacocintica Fase Farmacodinmica
Vias de Administrao
Absoro
Distribuio
Biotransformao
Eliminao
Efeitos Fisiolgicos
Efeitos Bioqumicos
Mecanismo de Ao
Concentrao no local do receptor
Fase Farmacutica
FASE FARMACUTICA

Investigao Farmacolgica
Fase pr-clnica Estudos em animais
Fase clnica
Fase I
Voluntrios sadios (Humanos)
(Dose, Avaliao, Efeitos Adversos)
Fase II
Dosagem mais segura e eficaz
Fase III Triagem clnica
Eficcia teraputica e segurana
Indicao Clnica / Regulamentao
Fonte: WWW.GOOGLE.COM
Vigilncia Ps-comercializao
CONCEITOS BSICOS

Biodisponibilidade


Medicamento similar aquele que contm os mesmos princpios ativos, apresenta a mesma
concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao.
Identificado: nome comercial ou marca.

Medicamento inovador medicamento apresentando em sua composio ao menos um frmaco ativo
que tenha sido objeto de patente.

Medicamento de referncia medicamento inovador registrado (ANVISA) cuja eficcia, segurana e
qualidade foram comprovados cientificamente.

Medicamento genrico (intercambivel) geralmente produzido aps a expirao ou renuncia da
proteo patentria ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficcia, segurana e
qualidade. Designado pela (DCB) ou, na sua ausncia, pela (DCI).
Resoluo n
0
391 de 09/08/99
Corresponde frao do frmaco administrada que alcana a circulao
sistmica, incluindo a sua curva de concentrao e tempo na circulao
sistmica.
FASE FARMACOCINTICA

Definio




Fonte: http://images.veer.com
rea da Farmacologia que estuda os processos de
absoro, distribuio, biotransformao e excreo dos
frmacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o
frmaco.
Considera o caminho que o medicamento faz no organismo
Movimento do frmaco in vivo
Fonte: http://www.fotosearch.com
FARMACOCINTICA CLNICA

Ajuste da teraputica em diferentes pacientes, tanto da resposta
desejada quanto da toxicidade em funo da concentrao do
frmaco em seu stio de ao.
Concentrao Plasmtica
Produto Farmacutico
Liberao (Desintegrao)
Dissoluo (Disperso Molecular)
Forma farmacutica
Biodisponibilidade
Interao Frmaco / Organismo
Lei n
0
9787/99
Industria Farmacutica
ANVISA
Genricos

CONCENTRAO TERAPUTICA

Stio de Ao - Receptores
Dose & Intervalo de Administrao
EXCESSO
Toxicidade
ADEQUADO
INSUFICIENTE
Descartado erroneamente
Efeito Desejvel
[ ] teraputica
Concentraes de efeito mnimo eficaz (limite mnimo) e
efeito txico (concentrao mxima tolerada, limite mximo).
I.T.
IT: ndice Teraputico
Janela Teraputica"
Faixa de Concentrao
Eficcia/Toxicidade
Amitriptilina Faixa Estreita (I.T.< 5)
Fonte: http://2.bp.blogspot.com/_rT2zKLK32oU/TBVwgvMga6I/AAAAAAAAAWI/NwmF3We-gM0/s1600/medicamento.jpg
FARMACOCINTICA




VIAS DE ADMINISTRAO

Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias
Vantagem:
Seguro/Econmico
Desvantagem:
Patologias
do sistema digestivo,
pH gstrico e presena
de alimentos/absoro
VIA ORAL
OUTRAS VIAS DE ADMINISTRAO

Sublingual: Absoro atravs de pequenos vasos sangneos.
Exemplo: Nitroglicerina (Angina)
Retal: Uso em quadros de vmitos, tratamento local ou inconscientes.
Evita 1 Passagem (Fgado): Frmacos (Veia Cava Inferior)
Supositrios: absoro irregular e irritao local.
IV Intravenosa: no pode ser: hemoltica, custica, no coagular as albuminas,
no produzir embolia ou trombose, no conter pirognio.
Aplicao: Deve ser administrada lentamente e com monitorizao constante
IM - Intramuscular Tpica (mucosa, pele e olho)
Intra-arterial
Intratecal
Intraperitoneal
Absoro Pulmonar
VIAS DE ADMINISTRAO
Concentrao - Pico

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 20 30 60 120 180
minutes
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
IV
Oral
Rectal
PROCESSOS FARMACOCINTICOS (Resumo)

ABSORO

Fonte: http://www.fotosearch.com/u13132187
Passagem da droga do seu local de aplicao at
a corrente sangnea.
Fatores Envolvidos da Absoro:
Concentrao
Lipossolubilidade
Peso Molecular
Grau de Ionizao
Vascularizao
Superfcie de Absoro
Permeabilidade Capilar
Ligados aos Medicamentos Ligados ao Organismo
Via de Administrao, caractersticas
fisiopatolgicas, idade, sexo, peso
corporal e raa do paciente.
Membranas Celulares (Reviso)

Dupla camada (lipdeos) com cadeias de hidrocarboneto orientadas
para dentro, (caracterstica hidrofbica).

As protenas exercem funo de receptores que proporcionam vias de
sinalizao eltricas ou qumicas e alvos seletivos para a ao de
frmacos.
Mecanismos de transporte atravs de
membranas
Transporte passivo
Transporte ativo
Transporte facilitado
Pinocitose (lquidos)
Fagocitose (slidos)
Transporte atravs de Membranas (Frmacos)

Drogas Ligadas no
Atravessam as
membranas
Drogas Lipoflicas
Acumulam-se
Tecido Adiposo
Mal Nutrio
Albumina
+
Droga livre
DIFUSO

Fonte: http://farm3.static.flickr.com
Difuso Facilitada: Participao de molcula transportadora (permeases), no h
consumo de energia , substncia move-se de acordo com o gradiente de concentrao
Transporte Passivo/filtrao (Lipossolubilidade) Difuso Facilitada
Utilizadas por Molculas No-Polares
Ex: Anestsicos, tranquilizantes,
Antibiticos, hormnios e sedativos.
Difuso Simples
Transporte Ativo

H gasto de ATP (adenosina trifosfato) perdendo um fosfato e virando ADP
(adenosina difosfato) Contra o Gradiente de Concentrao (Bomba Na
+
/K
+
)

Fonte: http://djalmasantos.files.wordpress.com/2010/09/ativo.jpg
Transporte ativo: clulas do tbulo renal, trato
biliar, barreira hematoenceflica e TGI.
pH dos compartimentos biolgicos
Mucosa gstrica pH 1 (aproximadamente)
Mucosa intestinal pH 5
Plasma pH 7,4
A equao de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na
previso do comportamento farmacocintico de frmacos
Meio
extracelular
Meio intracelular
HA
H
3
O
+
+

A
-

pka

cido
base
Frmacos com carter cido se acumulam no
compartimento com pH mais bsico e frmacos com
carter bsico se acumulam no compartimento com pH
mais cido.
EQUAO DE
HENDERSON-HASSELBALCH
cido fraco, ter boa absoro num meio cido (pH
cido), pois, h uma ionizao menor, AAS.
grau de dissociao (ionizao)
pouco ionizada
mais ionizados, excreo fcil
Constante
Relao pH e pka
Polaridade Molecular, ionizao e ph do meio:

ph > pka
cido: Forma ionizada
Base: Forma no- ionizada (B)

ph < pka
cido: no ionizado (HA)
Base: ionizado
Pka Bases e cidos
Fonte:http://www.sistemanervoso.com/images/farma/fac_06.gif
cido Acetil Saliclico - AAS
cido orgnico fraco, pKa 3,7
Rapidamente absorvido no estmago.
Eliminado na forma de saliciliato.
Alcalinizao da urina aumenta a eliminao de
salicilato.
HASac + H
2
O = ASac
-
+ H
3
O
+

Inibe a biossntese das prostaglandinas !

Anestsicos Locais
Base Fraca - pKa em torno de 8 a 9
Bloqueiam de modo reversvel a conduo de impulsos ao longo dos
axnios dos nervos e outras membranas excitveis que utilizam canais
de sdio com principal meio de gerao de potenciais de ao.
Xilocana
LIPOFILIA E LATNCIA
Quanto maior a frao no ionizada, maior a facilidade de
penetrao => maior potncia (menor latncia).
Latncia (tempo decorrido entre administrao e efeito).
Potncia: Capacidade da molcula interferir na estrutura e de inibir o
funcionamento dos canais inicos. Relacionada com a ligao (protenas e
lipofilia) de um determinado composto.
Quanto maior for a ligao das protenas plasmticas menor ser a
potncia e menor a sua toxicidade
Coeficiente de partio: Coloca-se o frmaco num meio com 2 fases:
aquosa e lipoflica; agita-se e mede-se a quantidade dissolvida.
> Lipofilia < latncia
Quanto maior for a lipofilia (coeficiente de partio), maior
ser a potncia (melhor penetrao).
PR-FRMACO
Fonte: CHIN & FERREIRA. 1999.
Introduo de novos frmacos na teraputica atravs dos processos de
modificao molecular.
Latenciao: transformao do frmaco em forma de transporte inativo
que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro
ativa no local de ao.
Uso: quimioterpicos especficos contra os maiores desafios da Cincia na atualidade:
AIDS e cncer
INFLUNCIA DO PH NA ABSORO E
DISTRIBUIO DE DROGAS: pka pH
drogas cidas: ionizam-se pouco no
estmago, portanto so bem absorvidas.
Ionizam-se quase completamente no
intestino ou no sangue, permanecendo
nesses compartimentos.
drogas bsicas: ionizam-se quase
completamente no estmago, no
sendo bem absorvidas pela mucosa
estomacal. Ionizam-se muito pouco no
intestino ou no sangue, sendo absorvidos
pela mucosa intestinal.
DISTRIBUIO
Do compartimento intravascular (plasmtico) para o
extravascular (intersticial).
Do plasmtico para o cefalorraquidiano.
Do plasmtico para o extravascular e intracelular
cerebrais.
Do plasmtico para o placentrio.
Do plasmtico para o tubular renal.
Do plasmtico para o intracelular.
Distribuio Peditrica
Composio Corporal
gua total & fluido extracellular
tecido adiposo & msculo esqueltico
Ligao s Protenas
albumina, bilirrubina,
1
-cido glicoprotena
Ligao aos Tecidos
Variaes da composio
DISTRIBUIO
a droga que atinge a
corrente sangunea ser
distribuda a diferentes
partes do organismo, em
uma taxa que depende
de vrios fatores.
VELOCIDADE DE FLUXO SANGUNEO:
Determina a quantidade mxima de
droga que pode ser distribuda por
minuto para rgos e tecidos especficos,
para uma dada concentrao
plasmtica.

Tecidos mais ou menos irrigados
recebero diferentes quantidades da
droga; tambm o tempo de
permanncia das drogas nos tecidos ir
variar.
FATORES ANATMICOS E FISIOLGICOS:
Inicialmente, fgado, rins, crebro e outros rgos
com boa perfuso recebem a maior parte do
frmaco.
A liberao para msculos, a maior parte das
vsceras, pele e gordura a liberao mais lenta.
Essa 2 fase de distribuio pode levar minutos ou
vrias horas antes que a concentrao do frmaco
nos tecido esteja em equilbrio com o sangue.
FATORES ANATMICOS E FISIOLGICOS:
A segunda fase tambm envolve uma parte
maior de massa corporal que a inicial e
geralmente responde pela maior parte do
frmaco distribudo.
A lipossosubilidade um importante fator
para a difuso do frmaco.
O pH gradiente de pH entre lquido intra e
extracelular (7,0 versus 7,4).
O principal fator a ligao do frmaco
com protenas plasmticas.
FATORES ANATMICOS E FISIOLGICOS:
Barreira hematoenceflica ausncia de
fenestraes e presena de tight junctions
nos capilares cerebrais. Dificulta a
passagem principalmente de substncias
hidrossolveis, ionizadas ou polares. Glicose,
aminocidos, aminas, purinas e cidos
orgnicos transporte ativo.

A menos que contrariamente comprovado,
deve-se pressupor que todas as drogas
atravessam a placenta e tambm penetram
nas glndulas mamrias.

LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS
PLASMTICAS:
As principais protenas so: Albumina
(cidos) e 1- glicoprotena cida (bases).
Fenilbutazona se liga 95%.
O grau de ligao proteica das drogas
depende de: afinidade entre droga e
protenas; concentrao sangunea da
droga; concentrao sangunea das
protenas.

LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS
PLASMTICAS:
Contribui para as diferenas nas
concentraes das drogas em diferentes
compartimentos corporais.
A ligao protenas impede a ao do
frmaco e geralmente limita o transporte e
o metabolismo do mesmo. No entanto, a
ligao plasmtica geralmente no limita a
secreo tubular renal e a
biotransformao.

LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS
PLASMTICAS:
Em baixas concentraes de frmaco, a parte
ligada proporcional concentrao nos
locais de ligao e constante de dissociao.
Em altas concentraes de frmaco, a parte
ligada proporcional ao nmero de locais de
ligao e concentrao do frmaco.
LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS
PLASMTICAS:
Portanto, a ligao plasmtica um processo
saturvel e no-linear.
No entanto, para a maioria dos frmacos, a
faixa teraputica de concentrao plasmtica
limitada, de modo que a extenso das partes
ligadas e livres relativamente constante.
LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS
PLASMTICAS:
A extenso da ligao plasmtica (protenas)
tambm podem ser alterada por fatores
relacionados com a doena. Por exemplo: a
hipoalbuminemia secundria a doena
heptica grave ou a sndrome nefrtica levam
diminuio da ligao e o aumento da frao
livre.
LIGAO DAS DROGAS A PROTENAS
PLASMTICAS:
Do mesmo modo, as afeces que levam a
uma resposta de reao de fase aguda (cncer,
artrite, infarto do miocrdio) levam a altos
nveis de 1- glicoprotena cida e aumento da
ligao de frmacos bsicos.
LIGAO TECIDUAL
Muitos frmacos se acumulam nos
tecidos em contraes maiores que
aquelas dos lquidos extracelulares e do
sangue.
Uma grande frao do frmaco pode
estar ligado desse modo e servir de
reservatrio que prolonga a ao do
frmaco.
Tecido adiposo (70% do barbitrico
tiopental 3 hs aps a administrao)
Ossos (tetraciclinas, substncias txicas
como chumbo, rdio)
REDISTRIBUIO
O frmaco se redistribui para outro tecido,
sendo um fator de trmino da ao do
mesmo.
Um bom exemplo disso o uso intravenoso
do frmaco tiopental que alcana sua
contrao mxima no crebro em 1 minuto
aps sua injeo.
Redistribuio em cadveres.
PERMEABILIDADE CAPILAR
As drogas atravessam as paredes capilares por
duas vias:
Via Transcelular, droga atravessa a clula
endotelial por pinocitose, por difuso simples
ou transporte ativo.
Via intercelular, a travessia feita por poros
ou canais existentes no endotlio e entre
clulas.
VOLUMES REAL E APARENTE DE
DISTRIBUIO
VOLUME REAL:
Se a droga tiver capacidade de atravessar as
membranas celulares o volume real para uma
pessoa de 70Kg de aproximadamente 43
Litros.
Plasma = 3 L
Lquido intersticial extravascular = 12 L
Lquido intracelular = 28 L
VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIO (Vd):
o volume no qual a droga teria que se
dissolver, a fim de atingir a mesma
concentrao que ela se encontra no
plasma. Nessa definio, a concentrao
plasmtica da droga aquela observada
aps a absoro e distribuio e antes da
eliminao.
Exemplos:
Antidepressivos Tricclicos Vd= 20 L/Kg
Varfarina Vd= 0,1 L/Kg
Vd elevados indicam que as drogas
possuem grandes concentraes teciduais.

Frmula:
Vd= quantidade de frmaco no corpo
C (concentrao do frmaco)
Exemplo:
500g de digoxina
pessoa de 70Kg
Cocntrao plasmtica de 0,75 ng/ml
Vd= 500 Vd= 667 litros
0,75
VOLUMES REAL E APARENTE DE
DISTRIBUIO
Esses volumes podem variar de indivduo para
indivduo de acordo com muitos fatores:
Dependentes da droga:
- lipossolubilidade
- polaridade, ionizao
- grau de ligao com protenas plasmticas ou
com protenas teciduais
VOLUMES REAL E APARENTE DE
DISTRIBUIO
Dependentes do paciente:
- idade
- peso e tamanho corporal
- hemodinmica
- concentrao das protenas plasmticas
- estados patolgicos
- gentica
CONCENTRAO PLASMTICA DAS
DROGAS
A constncia da concentrao plasmtica
mxima mdia contingencial e reflete um
estado estvel de equilbrio dinmico entre a
dose da droga que administrada e a taxa da
droga que distribuda e eliminada.
CONCENTRAO PLASMTICA DAS
DROGAS
Tendo-se conhecimento da concentrao plasmtica
indicada pela teraputica, o ajuste posolgico
estabelecido de dois modos:
1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma
dose de manuteno.
2- Com uma srie de doses seguidas at que, aps
quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a
concentrao sangunea mxima constante mdia da
droga em questo.
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
As variaes individuais so originadas nas
biotransformaes, na absoro, na
distribuio, na excreo, na distribuio, na
excreo, na biodisponibilidade, na patologia
renal, haptica, tireoidiana, na cardaca e na
interao com outras drogas.
IMPLICAES CLNICAS DA
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
A farmacocintica atual j dispe de experincias
para resolver problemas dos seguintes tipos em que
a concentrao plasmtica da droga desempenha
papel essencial:
a. determinao da posologia adequada de drogas que
possuem meia-vida curta, como a procainamida e
alprenolol (t
=
2 a 3 horas).
IMPLICAES CLNICAS DA
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
b. ajuste posolgico de drogas cujas meias-vidas, como
a digoxina (t
=
30 a 40 horas) e a gentamicina (t
=
2
a 3 horas), so prolongadas pela insuficincia renal.
c. uso de dose de ataque , como se faz, por exemplo,
com a digoxina quando h necessidade de efeito
rpido, encurtando-se o tempo necessrio para
alcanar a concentrao plasmtica constante mdia;
nesse caso, necessrio conhecer o volume
aparente de distribuio da droga.

IMPLICAES CLNICAS DA
VARIAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
d. possibilidade de prever a concentrao plasmtica mxima
constante mdia aps doses repetidas.
e. a no-obedincia,por parte do paciente, ao esquema
poslgico.
f. biodisponibilidade da droga.
g. ajuste posolgico de drogas usadas profilaticamente.
h. ajuste posolgico em pacientes cuja resposta no
compatvel com o quadro clnico nem com a dose
administrada.
EQUAO DA CONCENTRAO
PLASMTICA DAS DROGAS
Css = F . Dose
Vd . K
el
. T

Css = concentrao plasmtica mxima constante mdia
F = frao da dose que alcana a circulao sistmica
(biodisponibilidade)
Kel = constante de eliminao de primeira orcdem
Vd = volume aparente de distribuio
T = intervalo em horas entre doses

ELIMINAO METABOLISMO E EXCREO:
Cintica de primeira ordem: a
velocidade de remoo da droga do
organismo proporcional
concentrao plasmtica da mesma. A
maioria das substncias obedece a essa
cintica.
Cintica de ordem zero: algumas poucas
drogas (etanol por ex.) so eliminadas a
uma velocidade constante, no
havendo influncia da concentrao
plasmtica.
Outras drogas (aspirina e fenitona)
apresentam taxa de eliminao
intermediria entre as cinticas de
ordem zero e primeira ordem.

Pequenas modificaes na dose
podem levar a aumentos
desproporcionais na concentrao
plasmtica resultando em toxicidade.
METABOLISMO DAS DROGAS
O metabolismo um processo alternativo
que pode levar ao trmino da atividade
biolgica ou sua alterao. Em geral os
xenobiticos lipoflicos so transformados
em substncias mais polares e, portanto
passvel de excreo mais fcil.
Drogas e toxinas so agentes estranhos ao
organismo.
METABOLISMO DAS DROGAS
Drogas podem ser metabolizadas nos pulmes,
sangue e fgado
O organismo converte as drogas em formas menos
ativas e aumenta a sua hidrossolubilidade para
melhorar a eliminao
Como por exemplo, barbitricos lipossolveis como o
tiopental e o pentobarbital, teriam meias-vidas
extremamente longas, no fosse seu metabolismo.

METABOLISMO DAS DROGAS
Por outro lado, substncias lipoflicas, como
DDT, que so armazenadas no tecido adiposo
e protegidas dos principais rgos envolvidos
no metabolismo de drogas, podem persistir na
gordura durante anos.
Tambm foram elaboradas pr-drogas
farmacologicamente inativas.
METABOLISMO DAS DROGAS
Fgado principal via do metabolismo das
drogas
Fgado pode tambm converter pr-drogas
(inativas) na sua forma ativa
Tipos de reaes
Fase I (sistema do Citocromo P450)
Fase II

Reaes de Fase I
Reaes no-sintticas ou catablicas.
Em geral as reaes de fase I convertem a
droga original num metablito mais polar, ao
induzir ou expor um grupo funcional (-OH, -
NH2, -SH). Com freqncia, esses metablitos
so inativos, ou sua atividade apenas
modificada.
Tipos de Reaes de Fase I
Hidrlise
Oxidao
Reduo
Demetilao
Metilao
Metabolismo da lcool-desidrogenase

Oxidao
Consiste na adio de oxignio ou de um radical
carregado negativamente, ou ento na remoo de
hidrognio ou de um radical carregado
positivamente.
Nesse processo so utilizadas duas enzimas. A
primeira a NADPH citocromo P450 redutase e a
segunda uma hemoprotena chamada citocromo
P450, que funciona como a oxidase terminal.
Reduo
o inverso da oxidao e envolve as enzimas
do citocromo P450, que ento agem em
direo oposta quela observada na oxidao.
Exemplo de droga que reduzida:
cloranfenicol.
Hidrlise
Essa reao consiste na clivagem da molcula
da droga pela juno da gua.
As amidas e polipeptdeos do hidrolisados
por amidases e peptidases. A hidrlise ocorre
no fgado, intestino, plasma e outros tecidos
Exemplos de drogas: procana, lidocana e
oxitocina.
Ciclizao
Nesse caso, forma-se uma estrutura cclica a
partir de um composto de cadeia aliftica,
como observa com o proguanil (proguanil -
tiazina)
Desciclizao
H uma abertura da estrutura em anel de
molculas cclicas das drogas, como o caso
dos barbitricos e as fenitona.
Reaes de Fase I
Sistema do Citocromo P450
Localizado no retculo endoplasmtico dos
hepatcitos
Atravs de cadeia transportadora de electres,
a droga liga-se ao sistema CYP450 e entra em
oxidao ou reduo

METABOLISMO DAS DROGAS:
Fase 1: oxidao, reduo, hidrlise.
Adio de um grupo funcional que
aumenta a polaridade, e
consequentemente, a
hidrossolubilidade = diminui a
absoro;

Reaes de Fase II
Grupo Polar (substncia endgena) conjugado com a droga
Resulta no aumento da polaridade da droga
Tipos de Reaces
Conjugao glucorondio
a reao de fase II mais importante, compostos que possuem grupos
hidroxlico ou carboxlico conjugam-se facilmente com o cido
glicurnico, que um derivado da glicose.
Exemplos de drogas que sofrem essa reao: clorafenicol, Aspirina,
fenacetina, morfina metronidazol


Conjugao da glicina
O reagente endgeno a glicina Ex: cido saliclico
Conjugao com glutation
Nessa conjugao forma-se um mercapturato. Essa
reao serve para inativar substncias altamente
reativas, como a quinona e derivados do
paracetamol.

Conjugao do sulfato
Pode provocar a inativao de certos compostos como o
minoxidil.
Acetilao
Os compostos que possuem radicais amnicos e hidrazdicos
so conjugados com auxlio da acetil coenzima A. Ex:
sulfonamidas, isoniazida e a hidralazina.
Metilao
As enzimas e os fenis podem ser metilados, como, por
exemplo, adrenalina, histamina e cido nicotnico.

Fase 2: conjugao ou sntese.
Adio de um grupamento grande
molcula = facilita a excreo do
metablito.
METABOLISMO DAS DROGAS:
Gentica e Metabolismo das Drogas
Diferenas individuais na expresso gnica das
enzimas hepticas resultam em diferenas
individuais na resposta a um medicamento.
Ausncia de enzimas resposta exacerbada
droga;
Excesso de enzimas resistncia inata.
Outros fatores podem interferir no metabolismo
das drogas:
Dieta e fatores ambientais
Idade e sexo
Indutores enzimticos:
A sntese enzimtica elevada como
resultado da presena de um composto
exgeno chamado de induo.
Substncias (inclusive algumas drogas e
alimentos) que aumentam o
metabolismo de outras drogas.
Drogas que promovem induo do seu
prprio metabolismo alto potencial de
desenvolvimento de dependncia (ex.:
barbitricos, nicotina, etc.).
Inibidores enzimticos:
Quando duas drogas competem pela
mesma enzima para o metabolismo para
uma ou ambas as drogas, chamamos de
inibio.
Um exemplo clinicamente importante dessa
situao so as arritmias cardacas, ou
convulses, produzidas pela teofilina
quando essa droga ministrada
concomitantemente com um antibitico
macroldeo como a eritromicina.
Indutores
Etanol, omeprazol, fenibarbital, rifampicina,
tabagismo
Inibidores
Cimetidina, eritromicina, suco de pomelo,
cetoconazol, quinidina
Interaes de drogas
Muitos substratos, em virtude de sua lipofilicidade
relativamente alta, so retidos no apenas no
local ativo da enzima, como tambm
permanecem ligados inespecificamente
membrana lipdica do retculo endoplasmtico.
Neste estado, podem induzir enzimas
microssomais; dependendo dos nveis residuais
da droga no local ativo, podem tambm inibir
competitivamente o metabolismo de uma droga
administrada simultaneamente.
O fgado o principal local de metabolismo
das drogas metabolismo de 1. Passagem.


EXCREO:
CLEARENCE
Em geral define-se o clearence sanguneo ou
plasmtico de um medicamento por um rgo
como o volume sanguneo ou plasmtico
totalmente livre da substncia por unidade de
tempo.
EXCREO:
CLEARENCE TOTAL
Clearence renal + Clearence extra-renal


EXCREO:
Urina e fezes so as vias mais comuns
de excreo;

Bile, pulmes, leite e suor tambm so
vias de excreo.

MECANISMO

TUBO CONTORCIDO
PROXIMAL- secreo ativa
(medicamento livre e ligado) TUBO CONTORCIDO DISTAL


GLOMRULO






FILTRAO GLOMERULAR ALA DE HENLE CANAL COLETOR
(medicamento livre) Reabsoro passiva
(medicamento lipossolvel no ionizado)

MECANISMO
A figura anterior d uma representao da estrutura
funcional do rim: o nfron. A formao da urina se
faz pela atuao de trs mecanismos:
filtrao glomerular ao nvel do glomrulo, no
permitindo a difuso de compostos de baixo peso
molecular, excluindo as protenas, principalmente a
albumina.
MECANISMO
Secreo tubular permitindo a passagem direta de
substncias de clulas em direo ao tubo onde se
forma a urina.
Reabsoro tubular que permite s substncias que
tenham sido filtradas, passar novamente pelas
clulas e desaparecer da urina.
Ento um medicamento pode ser filtrado, secretado ou
reabsorvido.
Excreo renal:
Filtrao glomerular e secreo
tubular ativa. A excreo renal de
metablitos est diretamente
relacionada capacidade de
excreo de creatinina.
Alteraes no pH ou no fluxo
urinrio interferem na excreo
renal das drogas.
Variao do pH pode aumentar,
por exemplo, a frao da droga
no-ionizada, promovendo
reabsoro tubular.

O aumento do fluxo diminui o
tempo de contato, diminuindo a
reabsoro tubular.
Influncia do pH Urinrio
Para os cidos:
A influncia a influncia do pH urinrio nula
devido a substncias de pKa igual ou inferior a
2; com efeito, encontram-se em sua totalidade
na forma ionizada seja qual for o pH e nunca
so reabsorvidas.
Influncia do pH Urinrio
Os compostos cujo pKa superior a 8 (cidos
fracos) existem essencialmente na forma no
ionizada para os valores de pH urinrio e
sofrem um processo de reabsoro intenso e
permanente e induzido a um clearence renal
fraco.
Obs: o pH urinrio entre 4,5 e 7,5.
Influncia do pH Urinrio
A influncia do pH surge como a mais importante
para substncias cujo valor de pka situa-se entre 3,0
e 7,5; o clearence renal depende, portanto, do pH
devido a variaes da reabsoro.
Para Bases:
Os compostos com pKa superior a 12,0 (bases
fortes) existem sempre na forma ionizada seja qual
for o valor do pH;no h ou h pouca reabsoro.

Influncia do pH Urinrio
As bases mais fracas (pKa < 6,0) e no polares
encontram-se sobretudo sob a forma no
ionizada para valores de pH urinrio e so
constantemente reabsorvidas; seu clerarence
renal fraco.
As bases fracas polares nunca so
reabsorvidas.
Influncia do pH Urinrio
A influncia do pH determinante para os
compostos de pKa compreendido entre 6,0 e 12,0; a
reabsoro varia de um valor nulo a um algarismo
muito elevado, de acordo com o pH.
Enfim, os compostos cuja reabsoro varia com o pH
so igualmente sensveis s modificaes do fluxo
urinrio.
Excreo pelo trato digestivo:
Tempo de trnsito intestinal.
Alguns metablitos de drogas
excretados na bile so hidrolisados,
liberando a droga original, resultando
em reabsoro e prolongamento do
efeito circulao enteroeptica.
Excreo pelo trato digestivo:
Caractersticas do composto:
A estrutura qumica
A polaridade
A massa molar
Obs: a eliminao biliar diretamente proporcional
polaridade de uma substncia e contm funes
ionizveis. Para ratos possvel estabelecer uma
massa molar que abaixo dela a eliminao
impossvel.
Excreo pelo trato digestivo:
grande a semelhana entre este mecanismo
e aquele relacionado secreo urinria dos
medicamentos. Ele:
- Necessita de um aporte energtico.
- Pode estar saturado
- Pode induzir a fenmenos de competio.
Excreo pelos pulmes:
Via principal de eliminao dos
anestsicos gerais.
O etanol tambm, mas no
preferencialmente (teste do
bafmetro).

Eliminao Peditrica
Filtrao Glomerular amadurece com a idade, valores
dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
Recm-nascido = fluxo sanguneo renal, filtrao
glomerular e funo tubular diminudas, o que atrasa
a eliminao das drogas
Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior

Princpios Farmacocinticos
Steady State: a quantidade de droga administrada
igual quantidade de droga eliminada dentro de
um intervalo de doses, resultando num plateau ou
nivel srico da droga constante
Drogas com semi-vida curta atingem o steady state
rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o steady state

Farmacocintica Steady State
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
steady
state
1 2 3 4 5
Semi-vida
Semi-Vida = tempo
necessrio para as
concentraes no
plasma diminurem
em metade (50%)
4-5 semi-vidas para
atingir o steady
state
Farmacocintica Linear
Linear = a velocidade de
eliminao proporcional
quantidade de droga
presente
Aumento da dose resulta
num aumento
proporcional dos nveis
plasmticos da droga
0
20
40
60
80
100
120
dose
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
Farmacocintica No Linear
No linear = a velocidade
de eliminao constante
independentemente da
quantidade de droga
presente
Aumentos de dosagem
aumentam a saturao
dos locais de ligao e
resulta em
aumento/diminuio no-
proporcionais dos nveis
da droga
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dose
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
Cintica Michaelis-Menten
Segue uma cintica linear
at as enzimas estarem
saturadas
Enzimas responsveis pelo
metabolismo /eliminao
tornam-se saturadas
resultando em aumento
no proporcional dos
nveis da droga
0
5
10
15
20
25
30
dose
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
phenytoin
Populaes de Doentes Especiais
Doena Renal: metabolismo heptico igual, volume
de distribuio igual/aumentado e eliminao
prolongada intervalo doses
Doena Heptica: eliminao renal igual, volume de
distribuio igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimtico mais lento dosagem,
intervalo doses

MEIA - VIDA
No um parmetro farmacocintico primrio, pois
no pode der ligado apenas a um processo
fisiolgico.
Ex: clearence (eliminao pelos rgos)
t = 0,693 t = 0,693 . Vd
Kel Cl
Kel constante de eliminao
Vd volume de distribuio
Cl clearence total
Equaes utilizadas na farmacocintica
dose nica
Concentrao plasmtica a qualquer tempo
aps a administrao

C = S. F. D (ng/ml, g/ml, mg/ml)
Vd

Equaes utilizadas na farmacocintica
dose nica
Eliminao: Clearence total (depurao
plasmtica)
ClT = S. F. D ClT = Vd . K
AUCT

(ml/min, ml/min/Kg)
Equaes utilizadas na farmacocintica
dose nica
Distribuio: volume aparente de distribuio

Vd = S. F. D Vd = Cl
T

C K

(L, L/Kg)
Equaes utilizadas na farmacocintica
dose nica
Eliminao Renal
Fel = Ae Frao absoluta (g, mg)
Dose
Ae (quantidade excretada) = Conv. x volume
urina
Cl
R
= Fel . Cl
T
Cl
NR
= Cl
T
Cl
R

(ml/min)

Princpios Farmacocinticos
Steady State: a quantidade de droga administrada
igual quantidade de droga eliminada dentro de
um intervalo de doses, resultando num plateau ou
nivel srico da droga constante
Drogas com semi-vida curta atingem o steady state
rapidamente; drogas com semi-vida longa demoram
dias a semanas a atingir o steady state
SILVA, P. Farmacologia. 6 ed. Rio de
janeiro: Guanabara Koogan, 2002.

KATZUNG, B.G. Farmacologia Bsica e
Clnica. 9 ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2003

HARDMAN, j.g., LIMBIRD, L.E.,
MOLINOFF, P.R., RUDDON, R.W.,
GILMAN, A.G. The
Pharmacological Basis of Therapeutics.
9 ed. New York: Mc
Graw Hill. 1996
Chung Man Chin, Elizabeth Igne Ferreira
Qum. Nova vol.22 n.1 So Paulo Jan./Feb. Qumica Nova, 1999