PPTIDOS

NATRIURTICOS
Guzman Flores, Ruth Maricruz
INTRODUCCION
El hecho de que el corazn sea capaz de segregar
hormonas, y que stas se liberen en cantidades importantes
ante determinadas situaciones cardiacas, ha abierto un
horizonte lleno de esperanzas e incertidumbres.
Estas hormonas, denominadas pptidos natriurticos,
poseen propiedades diurticas, natriurticas y
vasodilatadoras.
Las utilizadas en clnica son el ANP, BNP y sus porciones
terminales (NT-proANP y NT-proBNP).
Actualmente, la mayora de estudios estn realizados con el
BNP, pero debido a su menor variabilidad y mayor vida
media es esperable que en los prximos aos se
incrementen en gran medida el nmero de trabajos con NT-
proBNP.
Gran ayuda en el diagnstico, pronstico, despistaje,
control farmacolgico y tratamiento de la insuficiencia
cardiaca.
El corazn como glndula endocrina:
Pptidos natriurticos
Bold et al. (1981):
Homogeneizado de miocardio auricular de ratas
Rpida y potente respuesta natriurtica
Pptido natriurtico atrial o auricular (ANP)

Sudah et al. (1988):
Experiencias y efectos similares con cerebro de porcino
Pptido natriurtico cerebral (BNP)
Identificada ms tarde como una hormona sintetizada y liberada casi
en su totalidad por el ventrculo cardiaco
Se conocen actualmente 4 pptidos con estructura y funciones similares:
pptido natriuretico atrial o auricular (ANP)
pptido natriurtico cerebral (BNP)
pptido natriurtico C (CNP)
urodilatina, forma ligeramente ampliada del ANP
La familia de los pptidos natriurticos
Estructura bioqumica:
polipptidos con una estructura comn en anillo de 17 aa
(puente de disulfuro entre dos residuos de cistena)
11 de los 17 aa del anillo son homlogos
estructura anular resulta esencial para su unin al receptor y su
actividad fisiolgica
Funcin fisiolgica comn: diferentes efectos en tejidos relacionados con
la regulacin del sodio y
la homeostasis de la presin sangunea
Pptido natriuretico atrial o auricular (ANP o ANF)
Estructura: polipptido de 28 aa
Se sintetiza primariamente en aurculas, pero tambin en: cerebro, lbulo
anterior de glndula pituitaria, pulmn y rin
Se almacena en los cardiomiocitos auriculares en forma de grnulos como
prohormona o pro-ANP (formada por 126 aa)
El estimulo para su liberacin es el aumento de tensin de la pared auricular
Tras su secrecin a la circulacin se escinde en un extremo aminoterminal o
pro-ANP (98 aa) y el fragmento carboxiterminal o ANP (biolgicamente
activo)
15
10
Arg
Gly Arg
Met
Gly
Ala
Gln
Asp
Ile
Ser
Ser
Leu
Arg
Arg
Ser
Ser
Tyr
Arg
Phe
Ser
Asn
Gly
Gly
Gly
Leu
Cys
Cys
Phe
20
7
23
1
H
2
N
HOOC
28
25
Pptido natriuretico cerebral (BNP)
Estructura: polipptido de 32 aa
Se sintetiza en cardiomiocitos ventriculares aunque tambin en cerebro y amnios
Se almacena escasamente, por lo que su sstesis y liberacin son casi inmediatas al
estmulo recibido
El estimulo para su liberacin es la distensin o el aumento de presin sobre la
pared ventricular
Se genera como un precursor de 134 aa (pre-proBNP) que se escinde en un pptido
de 108 aa (pro-BNP) y un pptido seal de 26 aa
Al pasar a la circulacin se escinde en un fragmento aminoterminal inactivo o pro-
BNP (76 aa) y el fragmento carboxiterminal o BNP (biolgicamente activo)
HOOC
Arg
Arg
Arg
Arg
Cys
Cys
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser
Gly
Gly
Gly
Gly
Gly
Pro
Lys
Lys
Lys
Met
Met
Val
Val
Gln
His
Leu
Asp
Ile
Phe
Leu
1
H
2
N
32
30
25
10
26
20
15
5
cardiomiocito
pre-proBNP
seal proBNP
NT-proBNP BNP
-26 aminocido 108
-26 -1
1 108
1 76
77 108
La secrecin de proBNP y BNP como respuesta a un aumento de
tensin sobre la pared miocrdica es equimolar
Pptido natriuretico C (CNP)
Estructura: existen dos formas diferentes, una de 22 aa y otra de 53 aa. Difiere del
ANP y BNP en que no tiene la cadena polipeptdica del extremo carboxiterminal
Se sintetiza predominantemente en las clulas del endotelio vascular (tambin en
cerebro, rin, corazn y pulmn)
El estimulo para su liberacin es la distensin mecnica que ejerce la sangre sobre
el endotelio vascular
Aunque no se conoce con total exactitud su funcin, parece tener efectos
vasodilatadores y antiproliferativos sobre el msculo liso preferentemente a nivel local
Asp
Arg
Ile
Gly
Phe
Ser
Gly
Leu
Gly
Gly
1
H
2
N
Leu
Ser
Lys
Gly
5
HOOC
6
22
Cys
Cys
Leu Lys
Leu
Gly
Ser
Met
15
10
20
Urodilatina
Estructura: se trata de una forma ligeramente ampliada del
ANP con un total de 32 aa (ANP + 4 aa)
Se sintetiza en las clulas renales y se excreta con la orina
El estimulo para su liberacin se desconoce (?)
Su funcin principal parece ser la regulacin de la reabsorcin
de agua y sodio a nivel de los tbulos colectores (?)
ANP

CNP
BNP
+
ANP, BNP y CNP
NPR-A
NPR-B
NPR-C
GMPc
Endocitosis

Degradacin en
lisosomas
Efectos
biolgicos
DEGRADACIN DE PEPTIDOS NATRIURETICOS
(otras alternativas)
Mediante endopeptidasas neutras (metaloprotenas de Zn),
localizadas en elevada concentracin en
tbulo contorneado proximal
endotelio vascular
msculo liso
miocitos cardiacos

Tres rutas de degradacin en los lisosomas
ELIMINACION DE LOS FRAGMENTOS N-terminales
DE LOS PEPTIDOS NATRIURETICOS
Se filtran por va renal (tamao molecular pequeo)
La correlacin negativa observada entre los niveles de NT-
proBNP y el aclaramiento de creatinina confirma esta va de
eliminacin
La cuantificacin tanto del NT-proBNP como del NT-proANP en
orina podra ayudar en el diagnstico de la Insuficiencia
Cardiaca (?)
Efectos biolgicos de los PN sobre
el sistema cardiovascular
Disminucin de la resistencia vascular perifrica
Aumento de la permeabilidad vascular
Inhibicin de la endotelina I
Efectos antiproliferativos sobre el msculo liso
Efecto final : VASODILATACION
Efectos biolgicos de los PN sobre
el rin
Inhibicin de la secrecin de renina-angiotensina
Dilatacin de las clulas mesangiales
Dilatacin de la arteriola renal aferente
Constriccin de la arteriola renal aferente
Efecto final: AUMENTA EL FILTRADO GLOMERULAR


Efectos biolgicos de los PN sobre la
corteza suprarrenal
Inhibicin de la sstesis de Aldosterona
Aumenta la eliminacin de Na (natriuresis)
Aumento de la diuresis
Efecto final: DISMINUYE LA SOBRECARGA
CIRCULATORIA
Efectos biolgicos de los PN sobre
el Sistema Nervioso
Disminuye la secrecin de corticotropina y vasopresina
Reduce la avidez por la sal y la ingesta de agua
Sistema Nervioso Central
Sistema Nervioso Autnomo
Disminucin del tono simptico
Osmolalidad
plasmtica
Aumento del volumen
sanguneo
ANP / BNP
Renina
Angiotensina II Aldosterona
Prdida de sodio
Eliminacin de agua

Eliminacin de sodio
Filtracin glomerular
Resistencia vascular
perifrica
+
+
+
-
-
-
-
+ +
+
-
Dilatacin
miocrdica


Vasopresina
Por qu el pptido natriurtico BNP y no el ANP?....
ANP BNP
Localizacin cardaca Aurcula Ventrculo
Secrecin cardaca basal ++ +
Respuesta de la transcripcin
gentica al estmulo
lenta rpida
Aumento en relacin con la
insuficiencia cardaca
+ +++
Vida media (min) 3 20
Corazn normal Insuficiencia cardaca
BNP
NT-proBNP
Liberacin cardaca de los pptidos natriurticos
El corazn normal segrega (NT-
pro)ANP y, en menor medida,
tambin (NT-pro)BNP.
Esta es la razn por la que se
detecta (NT-pro)BNP en la
sangre de sujetos sanos.
ANP
NT-proANP
En la insuficiencia cardaca se liberan (NT-
pro)ANP y
en mucha mayor cantidad (NT-pro)BNP, lo que
provoca un mayor gradiente de concentracin
entre el corazn normal y el afectado. Por ello,
(NT-pro)BNP posee una mejor sensibilidad
clnica que (NT-pro)ANP.
ANP
NT-proANP
BNP
NT-proBNP
hipertrofia
El NT-proBNP frente al BNP
BNP NT-proBNP
Utilidad clnica Comparable
Vida media (min) 20 60-120
Concentracin plasmtica + +++
Variacin intraindividual ++ +
Estabilidad in vitro a cualquier
temperatura
+ ++
Resistencia a ciclos de
congelacin/descongelacin
- 2-3 ciclos
Puerta Urgencias
EN SITUACIONES AGUDAS
300 pg/mL - no ICC
975 pg/mL - ICC franca ?

Atencin Primaria
EN SITUACIONES NO AGUDAS
Rule-out Cut-off
Hombres= 100 pg/ml
Mujeres= 150 pg/ml
300 pg/mL
125 pg/mL
Diagnstico de la Insuficiencia Cardiaca: Cut-offs del proBNP en
funcin del colectivo de pacientes en el que se utilice
Executive summary of the guidelines on the diagnosis and treatment of acute heart failure . The Task Force on Acute Heart Failure of the European Society of Cardiology . European Heart Journal Feb
2005
Factores que afectan a las concentraciones de
pptidos natriurticos
Se ha comprobado aumento de su
concentracin con:
Ejercicio intenso
Ingesta elevada de sal de forma
continuada
Inmersin en agua
Edad: de 3 a 5 veces ms altas en >75
aos
Mujeres: ligeramente superiores
(cambios en la estructura y funcin
diastlica?)