Acondroplasia

A acondroplasia a forma mais comum

de nanismo, ocorrendo em 1 em cada
15.000 recm-nascidos.
A doena tem herana autossmica
dominante
Acondroplasia
Tipo de nanismo (defeito no
Crescimento sseo matriz de
colgeno) - 4p16.3: Gene FGFR3
(receptor 3 do fator de crescimento)
Incidncia 1 em 10.000
membros curtos
macrocefalia
nariz em sela
trax achatado
lordose lombar
Homozigoto - fentipo mais grave
80%-mutaes novas (idade paterna avanada)
Herana Autossmica Dominante

Os principais critrios para a identificao de
uma herana autossmica dominante em um
heredograma so:
Estando o gene situado em um dos autossomos,
no haver diferena quanto ao sexo, portanto deve-
se encontrar aproximadamente o mesmo nmero de
homens e mulheres afetados;

Devemos encontrar indivduos afetados em todas as
geraes padro vertical de transmisso;

Em mdia, 50% da prole de um genitor afetado
devem ser afetados.

Acondroplasia

Acondroplasia
Esta doena uma forma de nanismo produzida por
distrbio do crescimento, decorrente de deficincia da
ossificao endocondral

O loco do gene da acondroplasia est no cromossomo
4, tendo sido mapeado na regio 4p, o alelo normal,
responsvel pela sntese do receptor do fator de
crescimento de fibroblastos.

A acondroplasia produzida por um gene autossomo
dominante de penetrncia completa, de modo que todos
os portadores apresentam a doena.
Acondroplasia
A incidncia da doena aumenta com a idade paterna,
isso sugere que as mutaes ocorram nas
espermatogneses.

Os pacientes apresentam baixa estatura, cabea grande
(megacefalia), a fronte proeminente, o tronco
apresenta lordose acentuada, o ventre e as ndegas
so proeminentes. As mos so pequenas e os dedos
so curtos. Nas crianas pequenas, h excesso de pele
nos membros, pregas cutneas exageradas.

A altura mdia dos adultos afetados de 130cm nos
homens e 120cm nas mulheres.

Principais complicaes clnicas da acondroplasia:

a) Hidrocefalia: pode ocorrer tanto pelo estreitamento de todos os
forames da base do crnio quanto pelo aumento da presso venosa
intracraniana.

b) Problemas respiratrios: obstruo passagem do ar, de
origem central (compresso medular cervical)

c) Obesidade: um problema importante e pode agravar os
problemas articulares e aumentar a probabilidade de complicaes
cardio-vasculares.

d) Problemas odontolgicos: implantao anormal de dentes


Caritipo
Neurofibromatose NF1
sinonmia:

neurofibromatose

doena de Von Recklinghausen

neurofibromina

neurofibromatose tipo I com leucemia

neurofibromatose tipo I com glioma
Neurofibromatose NF1
autossmica dominante
50% de mutaes novas
prevalncia 1:4000

achados clnicos mais consistentes:

manchas cor de caf-com-leite (pelo
menos 6 com dimetro maior do que 1,5
cm

tumores fibromatosos da pele
Neurofibromatose NF1
outras caractersticas clnicas
macrocefalia
hipertelorismo
glaucoma
hipertenso
escoliose
espinha bfida
problemas sseos
deficincia mental em 10% dos casos
dificuldades de aprendizagem em 30% dos casos

Jos Salomo Schwartzman
Jos Salomo Schwartzman
EXPRESSIVIDADE VARIVEL
intensidade da expresso do fentipo da doena
fentipos de gravidade varivel com gentipos iguais
causas: efeitos ambientais, interao de outros genes (modificadores),
tipos diferentes de mutaes (alelos diferentes)
NEUROFIBROMATOSE TIPO I
http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm
http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm
neurofibromas
manchas caf com leite
DOENA DE HUNTINGTON
O que Doena de Huntington?
A doena de Huntington hereditria e ocorre quando as clulas
nervosas em certas partes do crebro se desgastam ou se
degeneram.
Sinnimos
Coreia de Huntington
Causas
A doena de Huntington causada por um defeito gentico no
cromossomo 4. Esse defeito faz com que uma parte do DNA,
denominada sequncia CAG, ocorra mais vezes do que deveria
ocorrer. Normalmente, esta seo do DNA se repete de 10 a 28
vezes. Mas em pessoas com doena de Huntington, ela se repete
de 36 a 120 vezes.

medida que o gene transmitido atravs dos membros da famlia,
o nmero de repeties tende a aumentar. Quanto maior o nmero
de repeties, maiores so as chances dos sintomas se
desenvolverem cada vez mais cedo. Portanto, a doena passada
entre geraes na famlia, e as pessoas vo apresentando os
sintomas cada vez mais cedo.
H duas formas de Doena de Huntington.
A mais comum a Doena de Huntington adulta. Pessoas com a
forma adulta geralmente desenvolvem os sintomas na faixa dos 30 e
dos 40 anos.
J a forma juvenil da doena contabiliza um pequeno nmero de
casos e comea na infncia ou na adolescncia.
Se um dos pais possui Huntington, o filho ter 50% de chance de
adquirir o gene da doena. Caso ele tenha o gene, em algum
momento da vida a doena se desenvolver, e o gene tambm ser
passado para os filhos dele. Mas se ele no tiver o gene,
consequentemente, seus filhos tambm no o tero.
Sintomas de Doena de Huntington
Mudanas de comportamento podem ocorrer antes que apaream
problemas de movimento e podem incluir:
Distrbios comportamentais
Alucinaes
Irritabilidade
Mau humor
Inquietao ou Agitao
Paranoia
Psicose

Movimentos anormais e incomuns incluem:
Os movimentos faciais, incluindo caretas
Girar a cabea para mudar a posio do olho
Movimentos rpidos, repentinos, s vezes incontrolveis dos
braos, pernas, rosto e outras partes do corpo
Movimentos lentos e descontrolados
Caminhar cambaleante

Demncia que lentamente se agrava, com:
Desorientao ou confuso
Perda de discernimento
Perda de memria
Alteraes na personalidade
Alteraes da fala

Outros sintomas que podem estar associados a essa
doena:
Ansiedade, estresse e tenso
Dificuldade em engolir
Comprometimento da fala
Sintomas em crianas:
Rigidez
Movimentos lentos
Tremores

Erros Inatos do
Metabolismo 1
Introduo
Erros na embriognese
Erros inatos da
morfognese
Erros inatos do
metabolismo
Dismorfologia
Doenas
metablicas
hereditrias
Introduo
Erro inato do metabolismo (EIM) um termo
aplicado a um grupo de doenas
geneticamente determinadas, decorrentes de
deficincia em alguma via metablica que
est envolvida na sntese (anabolismo),
transporte ou na degradao (catabolismo)
de uma substncia.

Existem mais de 500 tipos de EIM

So doenas raras
1:2.500 nascidos vivos
Introduo
As manifestaes clnicas podem ser
decorrentes:
Do acmulo do substrato de uma reao

Da falta de produto dessa mesma reao

Do acmulo de uma substncia originada de
via metablica alternativa
Introduo
Consequncias:
Acmulo de substncias normalmente
presentes em pequenas quantidades

Deficincia de produtos intermedirios crticos

Deficincia de produtos finais especficos

Excesso nocivo de produtos das vias
metablicas acessrias
Classificao
Grupos Caractersticas Doenas
Grupo 1
Defeito na
sntese/catabolismo
de molculas
complexas
Sinais e sintomas
permanentes e
progressivos
Doenas lisossomiais
e peroxissomiais
Grupo 2
Defeito no
metabolismo
intermedirio
Intoxicao aguda e
crnica
Aminocidos, cidos
orgnicos, ciclo da
uria e intolerncia aos
acares
Grupo 3
Defeitos na
produo/utilizao
de energia
Metabolismo
intermedirio de
fgado, msculo ou
crebro
Doenas de depsito
de glicognio,
hiperlacticemias
congnitas; doenas
mitocondriais e defeito
da -oxidao de
cidos graxos
A maior concentrao de doenas que necessitam de
teraputica diettica encontra-se no Grupo 2
Sinais e Sintomas
So um alerta para se pensar na etiologia de um
EIM

Quadro de intoxicao aguda
Vmitos
Desidratao
Acidose metablica
Alcalose respiratria
Hipoglicemia ou hiperglicemia
Hepatomegalia
Ictercia
Hiperamonemia
Letargia
Coma
Mecanismos de herana
Herana autossmica recessiva
S ocorre em homozigotos (dois genes
mutantes em um determinado locus
cromossmico)
Para herdar a doena o afetado tem de receber
um alelo mutante tanto do seu pai quanto da sua
me

Herana ligada ao X

Afeta igualmente ambos os sexos

Fenilcetonria

PKU
Fenilcetonria
Definio
Doena metablica que resulta da deficincia da
enzima fenilalanina hidroxilase heptica, que
converte o aminocido fenilalanina em
tirosina, a qual precursora da dopamina e da
noradrenalina.
Herana autossmica recessiva
Incidncia
1:11.000 nascidos vivos
Diagnstico
Teste do pezinho
triagem com cloreto frrico em pequenas amostras de
sangue


Fenilalanina Tirosina
Fenilalanina
hidroxilase
BH4
Dopamina
Tratamento: diettico
Quando os nveis de fenilalanina srica > 8 a 10mg/dl
c. Fenilpirvico,
fenilactico e
fenilacetilglutamina
Fenilcetonria (PKU)
Fenilcetonria
O loco do gene da fenilcetonria est no cromossomo
12, tendo sido mapeado na regio 12q22q.
Anlises moleculares demonstraram mutaes
diferentes neste loco.
Dois genes mutantes diferentes foram encontrados. Um
gene defeituoso no ponto de quebra (deleo), isto
resulta em um RNAm em que falta o exon 12 (os exons
so as regies do DNA que esto no mRNA) e em uma
protena que faltam 52 aminocidos.
O segundo mutante tem uma substituio na posio
311, que resulta num resduo de prolina em lugar de
uma leucina.

Fenilcetonria
As crianas fenilcetonricas no podem ser
diferenciadas de outras, nos primeiros meses de vida.
No entanto, se no forem tratadas, comeam a perder o
interesse por tudo que as cerca e se tornam apticas ao
redor do 3 - 6 ms de vida. At o final do 1 ano de
vida, j se verifica o retardo mental.
A doena se manifesta, ainda, atravs de outros
sintomas, tais como, irritao, ansiedade, e at, por
convulses, embora o retardo mental seja, sem dvida a
conseqncia mais grave.
O aparecimento de descamao da pele e eczemas
tambm comum, mas o desenvolvimento fsico
costuma ser normal.
Fenilcetonria

As crianas fenilcetonricas no submetidas a
uma dieta especial costumam apresentar nveis
de fenilalanina plasmticos iguais ou superiores
a 20 mg/100mL de plasma sanguneo,
enquanto que, a concentrao em crianas
sadias se situa ao redor de 1 a 3 mg/100 mL de
plasma .
Metabolismo da L-fenilalanina
Aminocido essencial, e sua fonte a
alimentao ou o catabolismo protico.
Apenas pequena parte usada para a sntese
de protenas, a maior parte oxidada em
tirosina e uma poro menor em outros
metablitos (c. fenilpirvico)
convertida em tirosina pela enzima
fenilalanina hidroxilase (PHA) tendo como
cofator a tetraidrobiopterina (BH4)
A PHA consiste de dois componentes, um dos
quais lbil e s encontrado no fgado este
sistema afetado na fenilcetonria

Fisiopatologia
Hiperfenilalaninemia
acompanhada por uma reduo dos nveis
cerebrais de tirosina e outros aminocidos
essenciais, causando:
Distrbio no sistema de sntese
protica
Alteraes no processo de
mielinizao
Quadro clnico
Tanto a deficincia de PAH quanto o defeito do seu
cofator BH4 promovero o aumento da L-
fenilalanina e seus metablitos secundrios no
sangue e nos tecidos, levando aos principais sinais
e sintomas da doena:
Atraso no desenvolvimento neuropsicomotor
Hiperatividade
Convulses
Odor caracterstico na urina e suor
Comportamento agressivo ou tipo autista
Hipotonicidade muscular
Tremores
Microcefalia
Hipoplasia dentria
Pacientes com
diagnstico precoce e
tratado
adequadamente
podem apresentar
algum dficit como
ateno e percepo
Necessidade de continuidade
da dieta, com controle rgido
por toda a vida
Classificao
Atividade
enzimtic
a
Fenilalanina
sangunea
Tratament
o
Fenilcetonria
clssica
< 1% > 20 mg/100 ml Sim
Fenilcetonria leve 1% a 3% 10 20 mg/100
ml
Sim
Hiperfenilalaninemi
a permanente
> 3% < 10 mg/100 ml No h
necessidad
e
Tratamento dietoterpico
Tratamento por toda a vida !

Dieta:
Oferta de alimentos pobres em fenilalanina,
porm com nveis suficientes deste aminocido
para promover crescimento e desenvolvimento
adequados.
Tratamento dietoterpico
Retiram-se da dieta:
Alimentos ricos em protena de origem animal e
vegetal
Fontes Proteicas contm de 2,4% a 9% de
fenilalanina
Suplementao com frmulas especiais
Frmulas que contm uma mistura de aminocidos
e isenta de fenilalanina, para suprir a necessidade
de protena
Suplementao com tirosina

Tratamento dietoterpico
ATENO:
A dieta deve ser bem calculada para suprir no
s a quantidade de protena e as calorias
necessrias ao desenvolvimento da criana,
como tambm para assegurar nveis mnimos de
fenilalanina na circulao.
Se instituda uma dieta isenta de FAL, poderia
levar "Sndrome da Deficincia", caracterizada
por eczema grave, prostrao, ganho de peso
insuficiente levando desnutrio, alm de
deficincia mental e crises convulsivas.
Tratamento dietoterpico
ATENO:
Usualmente, a dieta deve conter entre 250 e
500mg de FAL/dia, enquanto o normal de
ingesto para um paciente no portador de
fenilcetonria , em mdia, de 2.500 mg de
FAL/dia.
O tratamento preconizado deve ser mantido por
toda a vida.
Estudos realizados sugerem que a suspenso da
dieta pode resultar em deteriorao intelectual e
comportamental sendo, portanto, aconselhvel a
manuteno por perodo permanente.
Tratamento dietoterpico
O leite materno pode ser
associado a leites especiais,
desde que respeitada a
quantidade recomendada
de ingesto de fenilalanina
Erros Inatos do
Metabolismo 2
Galactosemia
Galactosemia
Herana autossmica recessiva
A galactosemia um erro inato do metabolismo,
caracterizado por uma inabilidade em converter
galactose em glicose da maneira normal.
O resultado imediato o acmulo de metablitos
da galactose no organismo, que passa a ter nveis
circulantes elevados e txicos, principalmente para
o fgado, crebro e olhos.
A incidncia desse tipo de 1:50.000 neonatos

GALACTOSEMIA
A lactose do leite a principal fonte de galactose na
dieta. A hidrlise da lactose resulta em glicose e
galactose. O principal passo do metabolismo da
galactose, em humanos, a converso de galactose em
glicose, o que requer vrias etapas, a via de Leloir.
Galactosemia
A lactose do leite a principal fonte de galactose
na dieta.
A hidrlise da lactose resulta em glicose e
galactose.
O principal passo do metabolismo da galactose,
em humanos, a converso de galactose em
glicose
A principal via metablica para utilizao da
galactose, envolve 3 enzimas:
Galactose-1-fosfatase (GALT)
Galactoquinase (GALK)
Uridil-difosfato-galactose-4-epimerase (GALE)

GALACTOSEMIA
Os genes, responsveis pelas enzimas em
questo, j foram mapeados e clonados, e suas
respectivas localizaes so: GALT - 9p13,
GALK - 17q24 e GALE - 1p36.

Heterogeneidade allica foi encontrada nos trs
loci. Pelo menos, 91 mutaes no gene da
GALT foram identificadas at hoje e a maioria
dos pacientes com deficincia de GALT
heterozigoto composto.
Galactosemia
A principal enzima deficiente a GALT

Esta disfuno leva ao acmulo de
galactose 1-fosfato impedindo a formao
de glicose-1-fosfato que entraria na
glicogenlise (degradao do glicognio).

Galactosemia
Galactosemia clssica
Aps alguns dias recebendo leite materno ou
frmula contendo lactose, a criana afetada
apresenta:
Suco dbil, baixo ganho ponderal,
hipoglicemia, alteraes hepticas, ditese
hemorrgica, ictercia, hiperamonemia
(casos + graves).
Catarata neonatal manifestao
considerada clssica, mas ocorre apenas
em 10% dos pacientes nesta idade

Galactosemia
Diagnstico
Triagem neonatal
No oferecida na rede pblica brasileira
Tratamento diettico
Restrio de Lactose e galactose
Dieta enteral, com triglicerdeos de cadeia
mdia (TCM) e sem galactose
Aps estabilizao do quadro usar frmulas
a base de soja, enriquecidas com clcio

Galactosemia
GALACTOSEMIA
A galactosemia um erro inato do metabolismo,
caracterizado por uma inabilidade em converter
galactose em glicose da maneira normal. O resultado
imediato o acmulo de metablitos da galactose no
organismo.

A lactose do leite a principal fonte de galactose na
dieta. A hidrlise da lactose resulta em glicose e
galactose. O principal passo do metabolismo da
galactose, em humanos, a converso de galactose em
glicose, o que requer vrias etapas, a via de Leloir.
Gene recessivo
Carter hereditrio recessivo

Heredograma