Estrategia apropiada de antibiticos

(Antibiotic Stewardship) en la era de

bacterias Gram (-) multiresistentes
Maria Virginia Villegas, MD. MSc
Internista Infectlogo
Jefe Comit Infecciones CMI
Directora ejecutiva e Investigadora CIDEIM
mariavirginia.villegas@gmail.com

Objetivo principal es :
Optimizar la respuesta clnica (clinical
outcome ) minimizando las consecuencias
indeseables del uso de un antibitico como
son :
1. seleccin de otra bacteria resistente,
2. emergencia de resistencia durante tto
3. toxicidad

Dellit TH et al. Clin Infect Dis. 2007;44:159-177

Antimicrobial Stewardship
Antimicrobial Stewardship
Objetivo secundario es:
Reducir costos sin sacrificar la calidad
de la atencin.

Debe ser una :Combinacin de un
programa de Control de Infecciones +
Uso racional de antibiticos.

Impacto del antimicrobial stewardshipen UCI: Una
revisin sistemtica

Los programas se asociaron con reduccin en el uso de antibiticos
11%38% dosis diarias definidas /1000 pacientes-das
Menos costos en antibiticos
Menor tiempo de antibiticos
Menor uso de antibiticos inapropiados y
Menores efectos secundarios.
Reduccin de las tasas de resistencia antimicrobiana con
Intervenciones a travs del Uso apropiado de antibiticos
(Stewardship intervention) ms all de 6 meses.


Reham Kaki1 et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 12231230
Los programas de Antimicrobial stewardship han
mostrado en otras publicaciones :
Disminucin del uso de antibiticos en un
2236%
Ahorros anuales de $ 200 000900 000 USD
Estos beneficios se han visto tanto en hospitales grandes
universitarios como de la comunidad.
Es importante entender que estas intervenciones no son
de una sola vez, sino que deben ser un proceso
continuo.

David P. Nicolau. Current Opinion in Infectious Diseases 2011,24 (suppl 1):S1S10
Los programas comprenden el Desarrollo de Guas o
Protocolos y la Adherencia !!!
para el uso optimo de antibiticos
Alta adherencia institucional a las guas de antibiticos en UCI
en pacientes con NAV (>70% adherencia ) se asocio con :
Menor duracin de tratamiento para el 1er episodio de
neumona (6 vs. 10 das, p<.001),
Menor duracin de ventilacin mecnica
(178 vs. 318 hrs, p < 0.017), y
Menor estancia en la UCI (10 vs. 24 das, p< 0. 001)
comparativamente a baja adherencia


Nachtigall I, Tamarkin A, Tafelski S, et al. Impact of adherence to standard operating procedures
for pneumonia on outcome of intensive care unit patients. Crit Care Med 2009; 37:159166.
Algunas Estrategias enmarcadas en el programa
apropiado de antibiticos /antibiotic stewardship
1. Establecer Guas /protocolos
2. Disminuir Presin selectiva
Estratificando la infeccin
Siendo selectivos
De-escalando


1. Kollef M. Drugs. 2003;63:21572168.
2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:10061012.
3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:1310113102.
4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232238.
Definiendo Guas Institucionales adecuadas
Basadas en epidemiologia /patrones de
sensibilidad local en el hospital y en las
diferentes unidades /salas , determinada por
reportes peridicos ( cada 3 a 6 meses ) .
Objetivo de las Guias :
Iniciar tempranamente y en forma apropiada:
Un gran impacto en UCI
Uso racional de Antibiticos en la Institucin:
Menor seleccin de Resistencia y costos.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ibrahim Leibovici Luna Alvarez-Lerma Rello
M
o
r
t
a
l
i
t
y

(
%
)

Appropriate therapy Inappropriate therapy
Bloodstream Infections
Nosocomial Pneumonia/VAP
Ibrahim, et al. Chest.2000;118:146155.
Leibovici, et al. J Intern Med.1998;244:379386.
Luna, et al. Chest.1997;111:676685.
Alvarez-Lerma, et al. Intensive Care Med.1996;22:387394.
Rello, et al. AJ RCCM.1997;156:196200.

Importancia de iniciar pronto y en forma
apropiada
Tratamiento adecuado n=82 Tratamiento inadecuadon=69
Teixeira et al. J Hosp Infect 2007;65:361367
151 Pacientes con Neumonia Asociada a Ventilador.
Factores de riesgo para terapia inadecuada para NAV: Bacterias multi-resistentes
(OR=3.07), Infeccin polimicrobiana (OR = 3.67) y NAV de inicio tardio (OR = 2.93)
0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
C
u
m
u
l
a
t
i
v
e

s
u
r
v
i
v
a
l

Adequate
Inadequate
7 14 21 28
Time after VAP onset (days)
La resistencia como un factor de riesgo para
terapia inadecuada y mortalidad en NAV

Donde estan los mayores problemas de
Multiresistencia en bacterias Gram (-)

1. A nivel de Enterobacteriaceae
Productora de Beta-lactamasas :
BLEEs ( ESBLs ), AmpC y Carbapenemasas
( KPC)
2. A nivel de P. aeruginosa ( mayor patogeno en UCI ) y
A.baumannii ( mayor productor de brotes ) multiples
mecanismos.




Algunas estrategias enmarcadas en el programa
apropiado de antibiticos /antibiotic stewardship
1. Establecer Guas /protocolos
2. Disminuir Presin selectiva
Estratificando la infeccin
Siendo selectivos
De-escalando


1. Kollef M. Drugs. 2003;63:21572168.
2. Paterson D et al. Clin Infect Dis. 2003;36:10061012.
3. Levin B et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:1310113102.
4. Evans RS et al. N Engl J Med. 1998;338:232238.
Presin selectiva
Ocurre cuando se aumenta el espectro de un
antibitico innecesariamente matando bacterias
que NO estn generando infeccin en ese
momento seleccin de otra bacteria
resistente
Cuando se usa un antibitico existiendo un
mecanismo de resistencia que permite la
sobrevivencia de la bacteria emergencia de
resistencia durante tto

Retos epidemiolgicos y teraputicos de las BLEE
Uso de Cefalosporinas de 3ra generacin o Aztreonam
selecciona bacterias multiresistentes a cefalosporinas,
aminoglicosidos, TMP-SMX y quinolonas.
Mayor mortalidad por terapia inapropiada (40 %)
Hospitales siguen usando Cefalosporinas de 3ra por su
bajo precio PERO no han medido el costo real de la
multiresistencia .
Existe evidencia suficiente sobre USO de cefalosporinas y
seleccin de BLEEs, AmpC y KPC.
Seleccin de AmpC por uso de
Cefalosporinas de 3ra generacin
Chow JW et al. Ann Intern Med. 1991;115:585-590.
Seleccin de Enterobacter resistente con el uso de
cefalosporinas de 3ra gen 20 %
Mortalidad asociada a infeccin por Enterobacter
multirresistente 32 %

Kaye et al. AAC 2001, 45, 2628; Cosgrove et al. Arch
Intern Med 2002, 162, 185
Seleccin de Enterobacter resistente con el uso de
cefalosporinas de 3ra gen 63 %
Mortalidad asociada a infeccin por Enterobacter
multirresistente 26 %

Retos epidemiolgicos y
teraputicos de las KPC
Gran dificultad en su Diagnostico temprano. No existe una
prueba de oro.
Cuando los laboratorios de Microbiologa las detectan : son
evidentes por su resistencia a carbapenems : ya es muy
tarde !!! Han estado presentes probablemente por mucho
tiempo.
Existen retos epidemiolgicos para su control : brotes,
colonizacion en el pte y del medio hospitalario ( difciles de
erradicar
Mortalidad reportada ( usualmente por terapia inapropiada )
del 43 %
Como disminuir la Presin selectiva en
P. aeruginosa
1. Estratificar la infeccin para no cubrir
Pseudomonas innecesariamente!!
2. Siendo mas selectivos : No usando drogas
con actividad antipseudomona para
Enterobacteriacea !!
3. De-escalando: iniciar en UCI ( siempre ) y
salas ( solo cuando hay Factores de riesgo )
cubrimiento antipseudomona y con cultivo
que descarte Pseudomona de-escalar a otro
antibitico sin actividad contra Pseudomona.


* A los pacientes con inmunodeficiencias severas se les administra empricamente tratamiento antipseudomonas por
protocolo
Categoria Factor de riesgo OR IC 95% Ref
Fluoroquinolonas 11.0 1.7 - 67.9 14
Carbapenems 7.8 1.7 - 35.3 14
Terapia antimicrobiana en los ltimos 30 das 3.7 1.87 - 7.36 17
Penicilinas 3.1 1.2 - 7.9 16
Aminoglicosidos 2.7 1.1 - 6.4 16
Beta Lactamicos 2.5 1.0 - 6.3 15
Cefalosporinas de amplio espectro 2.1 0.9 - 4.4 (p=0.05) 16
>90 aos 5.4 1.91 - 15.17 17
>79 aos 4.5 1.3 - 16.5 15
Ventilacion mecanica 27.0 3.6 - 198.6 16
Dispositivo urinario 6.8 2.53 - 18.26 17
Sonda nasogastrica 5.3 1.4 - 20.5 15
Cateter venoso central 3.8 1.4 - 10.1 16
Estancia en UCI 17.0 2.3 - 127 16
Traslado de otras unidades o instituciones 11.1 1.4 - 85 16
Estar postrado en cama 3.4 1.4 - 7.9 16
Haber recibido tratamiento con vasoactivos 4.0 1.3 - 11.9 16
Inmunodeficiencias severas * * 17
Antecedentes
medicos
Uso previo de
antibiticos
Edad
Dispositivos
invasivos
Ubicacion del
paciente
Factores de Riesgo para paciente con P. aeruginosa
Categoria Factor de riesgo OR IC 95% Ref
Piperacilina/tazobactam en el ltimo ao 11.2 1.09 - 114.2 13
Combinacin de quinolonas y cefalosporinas 5.5 1.20 - 25 11
Oxyimino-cefalosporinas 5.2 1.03 - 25.79 12
Cefalosporinas 4.7 1.76 - 12.516 13
Exposicin reciente a quinolonas 4.4 1.07 - 17.86 11
Cefalosporinas de tercera o cuarta generacin 3.5 1.14 - 10.69 11
Aztreonam 3.3 2.7 - 3.9 9
Cefuroxime 2.6 1.6 - 4.0 9
Hemodialisis 13.6 4.29 - 43.17 10
Sonda urinaria a permanencia 6.2 1.91 - 20.25 12
Nutricion parenteral total 1.7 1.18 - 2.49 9
Vivir en hogares de cuidado 9.3 3.69 - 23.43 10
Admisin a UCI segn epidemiologa local 1.7 1.16 - 2.4 9
Infecciones recurrentes 2.9 1.27 - 6.7 11
Quemaduras 2.8 1.92 - 4.01 9
Insuficiencia renal 1.9 1.21 - 3.04 9
Factores de Riesgo para paciente con Enterobacteriaceae productora de
Beta-lactamasas de Espectro Extendido (BLEE)
Ubicacin del
paciente
Antecedentes
mdicos
Procedimientos/
dispositivos
invasivos
Uso previo de
antibiticos
Herramienta de prediccin clnica para identificar
pacientes con infecciones de vas respiratorias por P.
aeruginosa con el mayor riesgo de multiresistencia
Una asociacin significativa fue identificada para todos los
antibiticos antipseudomonas estudiados,
Pero el periodo mas corto de exposicin previa fue
observado para carbapenems y fluoroquinolonas
El mas largo fue para cefepime y piperacilina-
tazobactam.
La probabilidad predicha de P. aeruginosa multiresistente
rea ms dependiente de longitud de la estancia
hospitalaria y el numero de exposiciones a antibiticos
previos.

Lodise T et al. AAC. 2007. 51 ( 2 ); 417422
De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de
infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE)
en la unidad de cuidados intensivos (ICU)

Mtodos:
Estudio prospectivo descriptivo de 2 aos de DE
a ETP en la UCI ( Feb 08 ) en CMI.
Todos los pacientes adultos que recibieron
antibiticos antipseudomonas empricamente y
que fueron DE a ETP despus de un cultivo
positivo para una MDRE.
Presented as Poster at he 51sth Interscience Conference on Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, Chicago 2011.
Resultados: 39 adultos cumplan los criterios de
inclusin. Edad promedio 64 aos (26-89), estancia
promedio en UCI 13 das (2-32) y 49% de ellos con
APACHE II > 15.
Diagnsticos incluan: IIA (23%), ITU (33%), bacteremia
(28%), infeccin de tejidos blandos (8%) y otros (8%).
Terapia emprica variaba entre los pacientes e inclua:
Meropenem (36%), Cefepime (33%),
Piperacilina/Tazobactam (21%) y Doripenem (10%)
De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de
infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE)
en la unidad de cuidados intensivos (ICU)

Resultados: Todos los pacientes a excepcin de 2, tuvieron
desenlaces exitosos despus de 7 das de terapia con ETP,
evidenciado por el criterio medico y por una reduccin en los
niveles de PCR (p<0.001).
Los dos paciente que murieron se encontraban inmunosuprimidos
y tenan un APACHE II > 20 antes del inicio del tratamiento.
La implementacin de una terapia de de-escalar represento una
reduccin en los costos asociados a terapia antibitica en
promedio de US $1287 (58.5%) por paciente (p<0.001)
De-Escalar (DE), una nueva estrategia en el tratamiento de
infecciones por Enterobacteriaceae multiresistente (MDRE)
en la unidad de cuidados intensivos (ICU)

Antibiticos tiles para disminuir
Presin selectiva
1. Piperacilina /tazobactam o Cefepime
Siempre se debe iniciar el cubrimiento emprico cuando
la Sensibilidad/resistencia + CIM lo permita .
La decisin de cual de los 2 antibiticos estar basado
en: los conceptos anteriores + la epidemiologia de cada
UCI y hospital !!!!
Se podra iniciar con Meropenem y de-escalar a Pip/taz
o Cefepime de acuerdo al cultivo ( S y CIM de la
P.aeruginosa ). Esto para disminuir Presin selectiva
sobre los carbapenems.

Antibiticos tiles para disminuir
Presin selectiva
2. Ertapenem :
Para ptes con infecciones por Enterobacteriaceae productoras
de BLEE y AmpC. ( ITU, bacteremias, NN, Tejidos blandos, IIA > Se
hace por probabilidad y estratificacion de la infeccion )
Para de-escalar de un antibitico antipseudomona en salas o UCI
(pte estable hemodinamicamente)
3. Tigeciclina :
Ptes con infecciones por bacterias productoras de KPC solo en
infecciones leves ( tejs. blandos, IIA) y asociado a otro antibitico
en infecciones moderadas-severas ( sangre, pulmon ).
De-escalar en infecciones mixtas ( SAMR + Enterobacteriaceae
productora de BLEE o AmpC con situacin clnica antes descrita)

Uso de Antibioticos en Terapia dirigida
5. Ceftriaxone :
No uso emprico en patologas nosocomiales ( esp. UCI)
Uso cuando prevalencia de BLEE y KPC sea muy baja.
Uso bajo protocolo : ej : NAC +Klaricid.
Pielonefritis ( si no hay BLEE ), Meningitis.
Se descarte infeccin moderada a severa ( esp.
Bacteriemia ) por Grupo AMPCES.
Se mande pte para la casa.

Uso de Antibioticos en Terapia dirigida
4. Quinolonas :
Usarlas para patologas bien definidas donde se pase
de EV a Oral ( de-escalar ): ideal !!! en vez de EV
( menores costos y complicaciones )
Infecciones mixtas donde tienen excelente
penetracin ( osteomielitis crnica, prostatitis )
Infecciones por bacterias productoras de AmpC
Infecciones por BLEES con CIM< 0.5g/ml como tejs.
blandos u orina.
Nunca P.aeruginosa en pulmn o sangre

En Resumen
Para el manejo de bacterias Multiresistentes
Gram (-) en la era de una dramtica limitacin de
antibiticos , el programa de Antibiotic
Stewardship es fundamental para salvaguardar
los pocos antibiticos que tenemos.
Conceptos como : mecanismos de resistencia,
implementacin de guas y disminucin de
Presin selectiva son determinantes para la
reduccin de bacterias multiresistentes y el xito
teraputico a corto y largo plazo !!!

MUCHAS GRACIAS