UNIVERSIDADE PRESIDENTE ANTÔNIO CARLOS – IPATINGA, 2009

Farmacologia I
4º Período de Farmácia

Gesiane G. Ferreira
 Fármacos Antagonistas
Muscarínicos e Metilxantínicos
no Sistema Respiratório
 SISTEMA RESPIRATÓRIO
Tanto o músculo liso quanto as
glândulas secretoras das vias
aéreas recebem inervação
vagal e contêm receptores
muscarínicos
 A causa mais facilmente revertida pela
terapia é a contração do músculo liso.

A reversão do edema e da infiltração

celular exige um tratamento prolongado
com antiinflamatórios.

A terapia para a asma é divida em:

- “alívio a curto prazo”
- “controle a longo prazo”.
ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
 ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
Os antagonistas que atuam
sobre os receptores colinérgicos
são classificados em:
antimuscarínicos e
antinicotínicos.
Nome genérico Nome fantasia

Atropina Sulfato de atropina,

Atropine

Escopolamina União escopolamina,

Scopolamina

Ipratrópio Alvent, Combivent,

Atrovent
 ANTAGONISTAS
MUSCARÍNICOS
São antagonistas competitivos.
Os dois compostos mais conhecidos
são atropina e a escopolamina.
São alcalóides encontrados em
plantas solanáceas.
Atropa belladonna contém principalmente
atropina

http://pharmacy63.cade.uic.edu/pharmacy/garden/viewPlant.asp?plantID=5
http://pharmacy63.cade.uic.edu/pharmacy/garden/viewPlant.asp?plantID=5
A escopolamina é usada como parte da
medicação pré-operatória e partos por
produzir amnésia significativa, um
efeito colateral que era considerado
desejável.
Por outro lado, a retenção urinária e a
hipomotilidade intestinal após a
cirurgia podiam ser exacerbadas. Com
o desenvolvimento de anestésicos
inalatórios eficazes e não-irritantes, foi
eliminada a prescrição destes
antimuscarínicos como medicação pré-
anestésica.
A inalação da fumaça produzida
queimando-se as folhas da Datura
stramonium é utilizada há séculos,
como remédio para a asma
brônquica.
Até pouco tempo, dispunha-se de
cigarros “Asthmador” contendo D.
Stramonium, que eram usados sem
prescrição médica para essa
indicação.
Datura stramonium (figeira-do-inferno)
contém, sobretudo, escopolamina.

http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Datura_stramonium_2000.jpg
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Bieluń_dziędzierzawa_Datura_stramonium_Seed_01.jpg
O ipratrópio é um composto de amônio
quaternário e é utilizado como
broncodilatador.
É um análogo da atropina, é utilizado
como droga inalada na asma e DPOC.
A administração por aerossol tem a
vantagem de concentração máxima no
tecido-alvo brônquico, com efeitos
sistêmicos reduzidos, por causa da
estrutura quaternária que é menos
absorvida pelo SNC.
O tiotrópio está em fase de
investigação e inclui droga
antimuscarínica quaternária de ação
prolongada:

Duração de até 24 horas (10-15 horas),

administrada em aerossol.
Início de ação 1,5 - 2 horas
 FARMACOCINÉTICA

Tanto a atropina quanto a escopolamina

são aminas terciárias que atravessam
facilmente as membranas biológicas.

São bem absorvidas pelo trato

gastrintestinal e conjuntiva e têm a
capacidade de atravessar a barreira
hematoencefálica.
Os derivados de amônio quaternário dos
alcalóides da beladona (Ipratrópio),
bem como os compostos sintéticos de
amônio quaternário, sofrem absorção
incompleta pelo trato gastrintestinal.
Por isso, são eliminadas maiores
quantidades desses compostos nas
fezes após a sua administração oral.
A barreira hematoencefálica impede o
acesso significativo dos bloqueadores
muscarínicos de amônio quaternário
ao SNC.
 MECANISMO DE AÇÃO
Os antagonistas muscarínicos podem
bloquear efetivamente a contração do
músculo liso das vias aéreas e o aumento
da secreção de muco que ocorre em
resposta à atividade vagal.
Quando administrados por via intravenosa,
a atropina e o ipratrópio causam
broncodilatação em dose menor do que a
necessária para produzir aumento da
frequência cardíaca.
A seletividade do efeito da atropina pode
ser ainda aumentada pela administração
da droga por inalação.
Estudos do sulfato de atropina na forma
aerossol mostram que a droga pode
causar aumento do calibre das vias
aéreas com persistência do efeito de 5-6
horas, com início de ação em 1-2 horas
Porém, quando se utiliza nebulizador é
comum a ocorrência e efeitos sistêmicos
ao serem inalados 2 mg. Então, a dose
inicial deve ser de 1 mg ou menos.
Os efeitos adversos sistêmicos limitam a
quantidade de sulfato de atropina que
pode ser administrada.

Por isso, derivado de amônio quaternário

da atropina, o brometo de ipratrópio,
permite a administração de altas doses
aos receptores muscarínicos das vias
aéreas
 INIDICAÇÂO
Em distúrbios respiratórios (Asma e
DPOC).
E em casos de rinossinusites:
O brometo de ipratrópio nasal age
bloqueando os receptores
muscarínicos, promovendo o controle
da rinorréia, podem ser útil quando
esse sintoma é a principal queixa.
Porém não bloqueia os espirros, o
prurido nem a obstrução nasal.
 EFEITOS ADVERSOS
Os efeitos adversos que surgem em
consequência da absorção sistêmica
incluem, geralmente:
- Retenção urinária
- Perda da acomodação visual e agitação
- Taquicardia - Nervosismo
- Sensação de secura da boca -Vertigem
- Aumento da pressão intra-ocular - Tontura
- Sonolência ou insônia - Fraqueza
- Anorexia
- Diminuição da transpiração
Ainda pode ocorrer envenenamento por
ingestão de doses excessivas.
Os sinais nos sistemas periféricos mais
comuns são:
- Dificuldade de deglutição
- Distúrbios da fala
- Aceleração cardíaca - Dilatação das
pupilas
No SNC:
- Cefaléia - Ataxia
- Alucinações - Agitação
 CONTRA-INDICAÇÕES E
PRECAUÇÕES
Os agentes bloqueadores muscarínicos
são contra-indicados em casos de:
- Glaucoma
- Cardiopatia
- Hipertireoidismo
- Hipertrofia prostática
Os antimuscarínicos podem agravar a
esofagite de refluxo ao diminuírem o
tônus do esfíncter esofágico inferior.
Os lactentes e as crianças são
particularmente sensíveis à ação
hipertérmica dos bloqueadores
muscarínicos.
Os pacientes idosos mostram-se
especialmente sensíveis aos efeitos no
SNC, como comprometimento da
memória.
Não devem ser administrados a
pacientes com infecções
gastrintestinais, porque diminuem a
motilidade gástrica e promovem a
retenção dos microrganismo
infecciosos no trato gastrintestinal.
A possibilidade dos distúrbios visuais
transitórios devem ser levados em
consideração para prevenir o paciente
a não conduzir veículos ou lidar com
máquinas.
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
O brometo de ipratrópio demonstrou
produzir broncodilatação efetiva em
pacientes recebendo agentes beta-
adrenérgicos e derivados xantínicos.

Pode ser utilizado em associação com

corticosteróides sem resultar em
interações medicamentosas
prejudiciais.
O uso de antimuscarínicos com
antagonistas da dopamina
(metoclopramida) pode resultar
numa diminuição da atividade de
ambos os fármacos no trato
gastrintestinal.
 POSOLOGIA
A utilização da atropina em caso de:
- Pré-anestesia
- Tratamento de Parkinson
- Arritmias
- Bradicardia sinusal severa
- Intoxicações por inibidores da colinesterase
A posologia será estabelecida a critério
médico.
Em geral, nestes casos, quando administrada
a injeção intravenosa, ela deve ser feita
lentamente.
O ipatrópio para o tratamento
da asma brônquica e da DPOC, recomenda-
se 2 inalações do aerossol, 4 vezes ao dia.
Para uso com nebulizador:
Adultos e crianças acima de 14 anos: 2 ml, 1 a
2 vezes ao dia.
De acordo com a gravidade da doença, a
posologia pode ser aumentada, segundo
orientação médica, caso necessário, a
solução para nebulização pode ser diluída
com solução fisiológica estéril na proporção
1:1.
METILXANTÍNICOS
 METILXANTÍNICOS
Fazem parte do grupo de estimulantes
do SNC ou Estimulantes psicomotores.
A estimulação do SNC provoca
modificações do comportamento desde
discreta elevação da vigília, aumento
do nervosismo e da ansiedade até
convulsões.
Conhecidos também como xantinas.
São uma classe particularmente
interessante de medicamentos, por
possuírem diversas propriedades
farmacológicas.

São claramente estimulantes do

SNC, embora nem todas tenham
essa característica de maneira
idêntica.
Têm usos terapêuticos comprovados,
porém, existe uma grande exposição
ao público destes composto através
das bebidas, incluindo café, chá,
chocolate e bebidas que contêm
cola.
E a popularidade das bebidas parece
estar relacionada ao seu efeito
súbito como estimulantes do SNC.
PRINCIPAIS REPRESENTANTES
Nome genérico Nome fantasia
Teofilina Elixophyllin,
(Aminofilina- derivada da teofilina)
Slo-Phyllin, Uniplyl,
Theo-Dur, Theo-24

Cafeína Café, Cafcit

Teobromina Chocolate
Todas as três são alcalóides e
derivadas de certas plantas, sendo
amplamente consumidas na forma
de bebidas (infusões e decocções).
O café contém principalmente cafeína
(cerca de 100-150 mg por xícara média)

http://blogdoestudante.files.wordpress.com/2009/03/cafe.jpg
O chá contém cafeína (30-40 mg por
xícara) e teofilina

http://www.formosaportal.com.br/artigos/wp-content/uploads/2009/03/xicara.jpg
O chocolate contém cafeína (15-18 mg
por xícara) e teobromina

http://media.photobucket.com/image/chocolate%20quente/Eliseu_2007/arquivo%20do%20blog%20fotos%20videos/hotchoc.jpg
As bebidas com cola também contêm
quantidades significativas de cafeína
(aproximadamente 40 mg/354 ml).

http://micaman.files.wordpress.com/2008/07/2300-8347coca-cola-have-a-coke-posters.jpg
A teobromina é encontrada em maiores
quantidades em plantas como:
- Theobroma cacao (chocolate)
- Theobroma bicolor (Mocambo)
- Ilex paraguariensis (Erva-mate)
- Camellia sinensis (cha-
verde/preto/vermelho)
- Cola acuminata (cola)
- Paullinia cupana (Guaraná)
- Coffea arabica (café)
 FARMACOCINÉTICA
Uma droga que induz a estimulação do
SNC parece agir por meio de um ou mais
dos seguintes mecanismos:
- Potencialização do neurotransmissor
excitatório;
- Depressão ou antagonismo da
neurotransmissão inibitória;
- Controle pré-sináptico alterado da
liberação de neurotransmissor.
As xantinas são prontamente absorvidas
pelas vias oral e retal.
Também podem ser administradas por
injeção (ex. a aminofilina é um sal
solúvel da teofilina).
A administração intravascular está
indicada apenas no estado asmático e
na apnéia em lactentes prematuros.
A injeção intramuscular geralmente
produz dor considerável no local de
injeção.
Os compostos são muito
metabolizados, principalmente aos
derivados do ácido úrico, mas não
existe alguma indicação de que as
metilxantinas agravem a gota.
Não ocorre tolerância, mas os efeitos
adversos podem limitar a dose.
A broncodilatação produzida pelas
metilxantinas constitui a principal
ação terapêutica desses agentes.
A teofilina é metabolizada pelo fígado,
de modo que administração de doses
habituais a pacientes com
hepatopatias pode resultar em
concentrações tóxicas do fármaco.
Por outro lado, a excreção pode ser
aumentada através da indução das
enzimas hepáticas por tabagismo ou
por mudança na dieta.
As suas preparações, em sua
maioria, são bem absorvidas pelo
trato gastrintestinal, enquanto a
absorção de supositórios retais
não é confiável.
 MECANISMO DE AÇÃO
Foram propostos diversos mecanismos de
ação para as metilxantinas, porém
nenhum deles foi estabelecido como
responsável por seu efeito
broncodilatador.
Em concentrações elevadas, in vitro, esses
fármacos inibem a enzima
fosfodiesterase, que poderia explicar o
relaxamento do músculo liso, porém não
se tem certeza se podem ser obtidas
concentrações suficientemente altas in
vivo para inibir a fosfodiesterase.
Outro mecanismo sugerido consiste
na inibição dos receptores de
adenosina na superfície celular.

Foi constatado que a adenosina

provoca contração do músculo liso
isolado das vias aéreas.
Foi também proposta uma ação
antiinflamatória da teofilina (Ward
et al., 1993).

E, que a suspensão da teofilina

provoca agravamento dos
sintomas asmáticos (Kidney et al.,
1995).
 INDICAÇÕES
Dentre as xantinas, a teofilina é o
broncodilatador mais eficiente,
tendo sido demonstrado que esse
agente alivia a obstrução do fluxo
de ar na asma aguda e reduz a
intensidade dos sintomas em
casos de asma crônica.
Existem diversas preparações de
liberação prolongada (por exemplo,
Slo-Phyllin, Theo-Dur), que podem
produzir níveis sanguíneos
terapêuticos de teofilina por um
período de 12 horas ou mais.
Essas preparações oferecem as
vantagens de menor frequência de
administração do fármaco e tratamento
mais eficaz no broncoespasmo
noturno.
A teofilina só deve ser utilizada se
houver métodos disponíveis para
determinar os níveis sanguíneos da
droga, visto que os efeitos terapêuticos
e tóxicos da teofilina estão
relacionados às suas concentrações
plasmáticas.
A teofilina também melhora o controle a
longo prazo da asma quando prescrita
como único tratamento de manutenção
ou quando adicionado a
corticosteróides inalados.
A cafeína como sal citrato (Cafcit) é
usada para o tratamento a curto prazo
de apnéia em prematuros (28-33
semanas de idade gestacional).

É de baixo custo e pode ser

administrado por via oral.
 CONTRA-INDICAÇÕES E
PRECAUÇÕES
As xantinas são contraindicadas em
casos de:
- Hipersensibilidade aos seus princípios
ativos
- Arritmias não controladas
- Hipertireoidismo
- Úlcera péptica
- Síndrome convulsiva não controlada.
Durante o tratamento não deve comer ou
beber produtos contendo xantinas:
café, chá, bebidas à base de coca e
chocolate, para não haver acréscimo
da concentração plasmática além da
dose terapêutica.
E o paciente é prevenido a não fumar
durante o tratamento, porque pode
haver a possibilidade de aumento da
metabolização da substância
terapêutica pelo fígado.
 EFEITOS ADVERSOS
Podem ocorrer efeitos adversos
sistêmicos em casos de alta
concentração plasmática de >20 mg/L,
próximo da faixa terapêutica,
especialmente em pacientes com mais
de 60 anos.
Os efeitos tóxicos das metilxantinas
costumam manifestar-se com:
- Náuseas
- Vômitos
- Dor abdominal
- Tremor muscular
- Taquicardia
- Nervosismo
- Insônia
- Diurese pode ser proeminente
Em casos graves:

- Convulsões
- Delírio
- Arritmias cardíaca
- Hipotensão respiratória
excessiva
- Morte
A administração da teofilina pode provocar
alguns problemas se for rápida demais.
Em tais casos:
- Cefaléia grave
- Hipotensão
- Palpitação
- Sinais de estimulação excessiva do SNC
- Choque
- E até mesmo morte
As crianças parecem ser especialmente
propensas a essa toxicidade.
Se há necessidade de aumentar a dose,
deve-se administrar de forma lenta
para diminuir a frequência destes
efeitos colaterais.

Em paciente com intoxicação pelo uso

crônico da medicação, os efeitos
colaterais maiores ocorrem mesmo
com concentrações menores do que
em pacientes com intoxicação aguda.
Os sinais mais comuns da intoxicação
em pacientes que fazem o uso crônico
das xantinas são:
- Disfunção hepática
- Disfunção cardíaca
A intoxicação pode acontecer em casos
de uso de doses inadequadas ou uso
de medicações que reduzem o
excreção das xantinas.
Lembrando que, o uso de xantinas exige
a determinação ocasional dos níveis
plasmáticos.
Com frequência, elas produzem efeitos
colaterais leves, porém desagradáveis:
- Especialmente insônia
E a superdosagem acidental ou
intencional pode resultar em grave
toxicidade ou morte.
 Abusos de xantinas
O uso de algumas bebidas contendo
xantinas é habitual na maioria das
culturas, e o uso moderado dessas
bebidas não parece causar problemas
na maioria das pessoas.
Há poucas dúvidas de que tal uso crie
hábito.
Porém...
Tem sido observado que as pessoas
que bebem café cronicamente e que
subitamente se abstêm, com
frequência apresentam:
- Cefaléias
- Sentimento geral de fadiga que
pode durar por diversos dias.
Embora não tenha sido estabelecido
que esses sintomas como
qualquer tipo de síndrome de
abstinência, isso permanece uma
possibilidade.

Não existem boas evidências sobre

o desenvolvimento de tolerância
aos efeitos estimulantes da cafeína
no SNC.
 INTERAÇÕES
MEDICAMENTOSAS
Uma interação de potencial importância clínica
envolve as xantinas e os anticoagulantes
muscarínicos.
Por si mesmas, encurtam o tempo de
coagulação e pode-se esperar que
antagonizem a efetividade dos anticoagulantes
orais.
Mas, as doses terapêuticas usuais das xantinas
não causam efeitos significativos na resposta
do paciente aos anticoagulantes orais.
Derivados xantínicos juntamente
com o uso do cambendazol
(Cambem- Um medicamento com
ação vermífuga) pode aumentar os
níveis xantínicos e,
conseqüentemente, o potencial
tóxico destas substâncias
As Xantinas também potencializam
os efeitos adversos do Sulfato de
terbutalina (Adrenyl), que também
é utilizado no tratamento de
doenças das vias respiratórias
para facilitar o processo
respiratório e a expectoração das
secreções.
 POSOLOGIA
A melhora da função pulmonar está
relacionada com a concentração
plasmática do fármaco na faixa de 5-20
mg/L
Os níveis mais elevados (> 40mg/L)
podem causar convulsões ou arritmias,
que podem não apresentar sintomas
premonitórios gastrintestinais ou
neurológicos.
Para terapia oral, a dose habitual de
teofilina é de 3-4 mg/kg a cada 6 horas.
Administração para aminofilina
intravenosa deve ser lenta (pelo menos
20 minutos) - Adultos: 240µg a 480µg, 1
a 3 vezes ao dia.
- Crianças: 5µg/kg, 1 a 3 vezes ao dia.
Infusão intravenosa - Adultos:
500µg/kg/h. Crianças de 6 meses a 9
anos: 1µg/kg/h. Crianças de 10 a 16
anos: 800µg/kg/h.
 CONCLUSÃO
Antimuscarínicos: São
broncodilatadoras com ação
máximas dentro de 1,5 a 2 horas, por
isso são menos apropriados que um
agonista β-adrenérgico de ação
rápida para emergências.
Podem ser úteis quando associados a
outros broncodilatadores, inclusive
derivados Metilxantínicos.
Metilxantinas:
São estimulantes psicomotores.
São expostas ao público através das bebidas
incluindo café, chá, chocolate e bebidas
que contêm cola.
Além disso, produzem broncodilatação de
longa duração, que beneficia o paciente em
caso de broncoespasmo noturno.
O uso de xantinas exige a determinação
ocasional dos níveis plasmáticos. A
superdosagem pode resultar em grave
toxicidade ou morte.
 BIBLIOGRAFIA
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Acessado em 21 de out. 2009.
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