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DOXOFILINA

Una Novofilia para el tratamiento del Asma y del EPOC


DOXOFILINA
FARMACOCINETICA
Absorcin
Biodisponibilidad 62,6%
Concentracin de frmaco: 8 - 20 mg / ml
Tiempo hasta la concentracin pico de 1,19 h
Se alcanza el estado de equilibrio dentro de las 6 h: 9,43 g / ml
ABC 69,5 mg h / ml
Distribucin
Unin a protenas 48%
El volumen de distribucin 1 l / kg
Metabolismo
Hgado 90% y se metaboliza en Hydroxyethyltheopylline (inactivo)
La excrecin
A travs de los riones <4% de una dosis administrada de Doxofilina
se excreta sin cambios
Se elimina en la orina
El aclaramiento total corporal 444-806 ml / min
La semivida de eliminacin 7-10 h
Doxofilina
Una nueva metilxantina ideal
Con eficacia probada y un perfil ms seguro
CH
3
N

O

H
3
C
N

O

N

N

Grupo de Dioxolano en posicin 7
CH
2
O

O

Cuales son las caracteristicas de una
Metilxantina Ideal
Broncodilatacin efectiva y actividad antiinlamatoria en las
enfermedades obstructivas como el asma y el EPOC

Dosis teraputicas no relacionadas con toxicidad aguda

No efectos adversos a dosis teraputicas habituales

No necesidad de medidas repetidas del nivel teofilinico en el suero

Adecuado para la mayora de los pacientes que requieren tratamiento
ej, ancianos, nios, grupos de alto riesgo (cardacos, gstriticos,
etc)

Doxofilina
Una nueva generacin de metilxantina-derivado,
para el Asma y el EPOC
Afinidad notablemente inferior para los receptores de adenosina
Por lo menos tan efectivo como la metilxantina convencional
Mantiene la accin inhibidora de la fosfodiesterasa-4 debido a
la estructura qumica (+ grupo dioxolano).

Goldstein MF, et al. Med Sci Mon. 2002;
Melillo G, et al. Int J Clin Pharm Res. 1989;
Cogo R, et al. Farmaci 1990

2-Adr Esteroide Xan Conv Novofilinas
Antileuc
Prevencin
++ - + + +
Broncodilat
+++ - +++ +++ -
Anti-
Broncospas
+++ - ++ +++ -
Anti-Inflamm
- ++++ ++ ++ +++
Tolerabilidad
++ ++ - ++ +
Seguridad
+++ ++ -- ++ +++
Control
- +++ ++ ++ -
Costos
++ ++ +++ + -
Efectividad/cost
o
++++ ++++ + +++ +
Comparacin de tratamientos actuales
en Asma
2-Adr Esteroide
s
Xant.Conv. Novofilinas AntiCol
Prevencin
- - - - -
Broncodilat
++ - ++ ++ ++
Anti-Inflamm
- ++ ++ ++ -
Tolerabilidad
++ ++ + ++ +++
Seguridad
+++ ++ - +++ +++
Control
+ +- ++ ++ ++
Costos
+++ +++ + ++ +++
Efectividad /
costo
+++ + +++ ++++ +++
Comparacin de tratamientos
actuales en EPOC
Doxofilina
I. Estudio Farmacologico CEREP
(afinidad sobre los receptores adenosinicos)
Test de concentracion
molecula Doxofilina Teofilina
10
-6
10
-5
10
-4
10
-6
10
-5
10
-4
A
1
(h)
5 8 37 7 39 81
A
2A
(h)
-8 11 56 27 67 93
A
2B
(h)
-13 -8 29 -1 35 72
A
3
(h)
0 -24 -9 -16 17 67
T. J OLAS, C.P. PAGE, L. ALLEGRA.
Pulmonary Pharmacology & therapeutics (UK) submitted: 2011
Doxofilina
I. Estudio Farmacologico CEREP
Doxofilina tiene mucha menor afinidad
sobre los receptores adenosinicos A
1
, A
2A
,
A
2B
, A
3
(solo un modesto efecto sobre A
2A
se
demostro con Doxofilina en el estudio Cerep).
Contrariamente Teofilina demostro un
importante efecto sobre todos los
subtipos de receptores adenosinicos.
La falta de antagonismo de Doxofilina por
los receptor es adenosinicos es la explicacion
a una mas grande ventana terapeutica de
esta molecula.

Selectividad en receptor A
1
comparada con otros derivados
conocidos de la metixantina


affinity to A1 receptor
0.15
1.71
0.16
0.93
0 1 2
doxofylline
aminophylline
bamifylline
enprofylline
1= theophylline
Lloyd Dini F et al, Curr Med Res Opin 2001

Doxofilina


affinity to A2 receptor
0.12
2.13
0.31
0.19
0 0.5 1 1.5 2 2.5
doxofylline
aminophylline
bamifylline
enprofylline
1= theophylline
Lloyd Dini F et al, Curr Med Res Opin 2001
Selectividad en receptor A
2
comparada con otros derivados
conocidos de la metixantina
Doxofilina
II. Estudio Farmacologico CEREP
Test de concentracion
Doxofilina Teofilina
10
-6
10
-5
10
-4
10
-6
10
-5
10
-4
PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7
PDE2A
1
(h) 2 10 52 5 16 52
PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61
PDE3B (h) -2 0 10 0 3 30
PDE4A
1A
(h) 0 2 9 1 3 23
PDE4B
1
(h) 2 7 12 7 6 20
PDE4D
2
(h) 9 8 18 7 11 35
PDE5 (h)
(non-selective)
5 8 22 4 6 35
PDE6
(non-selective)
3 4 30 4 2 22
PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10
PDE8A
1
(h) -3 -3 7 -2 0 13
PDE10A
1
(h) 4 8 32 7 15 53
PDE11A
4
(h) 1 7 48 1 4 14
PDE
T. J OLAS, C.P. PAGE, L. ALLEGRA.
Pulmonary Pharmacology & therapeutics (UK) submitted: 2011
Doxofilina
II. Estudio farmacologico CEREP)
PDE3 es conocida como la mayor enzima de la clase PDE que se
encuentra en los tejidos vasculares y cardiacos.
Los inhibidores de PDE3 son conocidos como causantes
vasodilatacion y efectos cardiacos.
Teofilina demostro efecto relevante sobre PDE3
Doxofilina no demostro algun efecto relevante sobre PDE3 y
ello contribuye a explicar el menor perfil frente a efectos CV
colaterales.
Al contrario es posible que la actividad de Teofilina sobre
PDE3 contibuya a los efectos CV no deseados encontrados
cuando la cooncentracion plasmatica es elevada.
.

Doxofilina Eficacia Clnica
sea en el Asma...
-5.9% -17.6% RV
+23.7% +45.4% MEF
50
+27.9% +31.4% MEF
25
+22.2% +23.0% FEV
1
+14.3% +17.0% FVC
aminofilina (N=63) doxofilina (N=62) variable
Bossi R et al. Ital. J . Thor Dis 1989
El efecto de la Doxofilina en la funcin pulmonar es al menos
equivalente al de la Aminofilina ( para ambos: 7 dias de
tratamiento )
Doxofilina Eficacia Clnica
que en el EPOC
Bossi R, Intern J Clin Pharmacol Ther 1997
La DoxofIlina efectivamente mejora la funcin pulmonar en
salbutamol-parcialmente reversible (<15%) EPOC
(Reversibilidad no defina la EPOC, presentandose solo en nmero menor de
pacientes)


EPOC Reversible
Baseline Final
FEV1 51 + 2 57 + 2*
FEV 25-75% 21 + 1 24 + 2*
PEFR 42 + 2 48 + 2*
FVC 77 + 3 84 + 2*
SVC 81 + 2 86 + 2*
Doxofilina Eficacia Clnica

Alivio de los sntomas
del Asma
Ataques diarios
En pacientes asmticos
durante un tratamiento
de tres meses con
doxofilina, teofilina VS
placebo
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0
0 4 8 12 weeks
d
i
f
f
e
r
e
n
c
e

v
s

p
l
a
c
e
b
o
doxofylline
theophylline
Anderson MA et al. Multicentre USA
study 2000
Doxofilina Eficacia Clnica

En reduccin de consumo semanal de salbutamol

En un estudio multicntrico, aleatorio en pacientes adultos con EPOC tomando doxofilina 400 mg b.i.d o
teofilina 300 mg b.i.d por 28 das









CONSUMO DE SALBUTAMOL, COMO DROGA DE RESCATE
Doxofylline
-47%
Theophylline
-38%
La Doxofilina disminuy significativamente el consumo de Salbutamol.

Nios mayores de 6 aos
Asma : estudio clnico en 806 nios (3-16 aos, media 8; 61% 10 aos)


11%
13%
41%
35%
0
10
20
30
40
50
very
good
good fair poor
c
i
h
l
d
r
e
n

p
e
r
c
e
n
t
Bagnato GF. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2000
La eficacia de la Doxofilina fue favorable en un 91%;
La seguridad de la Doxofilina fue favorable en un 89% con 5% de desercin.

9%
29%
54%
8%
0
20
40
60
very
good
good fair poor
c
i
h
l
d
r
e
n

p
e
r
c
e
n
t
Doxofilina Eficacia Clnica
Doxofylline safety in patients with theophylline intolerance
Solo i.v. infusin, 600 mg doxofilina vs 240 mg aminofilina:


change in heart rate
-2.7
+18
-5
0
5
10
15
20
aminophylline doxofylline
b
e
a
t
s

p
e
r

m
i
n
u
t
e
Giorgi M et al. Ann Meet Eur Resp Soc 1993
change in extrasystole rate
+0.4
+2.0
0
1
2
3
aminophylline doxofylline
e
x
t
r
a
s
y
s
t
o
l
e
s

p
e
r

m
i
n
u
t
e
change in FEV
1
+0.28
+0.32
0
0.2
0.4
0.6
aminophylline doxofylline
l
i
t
r
e
s
La doxofilina es adecuada
En los ancianos con trastornos cardiovasculares
En combinacin con cronotrpicos b
2
-agonistas;
En combinacin con medicamentos cardiovasculares comunes.
Seguridad de la Doxofilina: Cardiovascular
Seguridad de la Doxofilina: Sistema
Nervioso Central
La Doxofilina no afecta la estructura ni calidad del sueo
con teofilina, el sueo se afecta con mayor latencia
y despertares ms significativos

sleep latency
18.6
31.5
20.0
0
10
20
30
40
pre-study doxo-
fylline
theo-
phylline
m
i
n
u
t
e
s
Sacco C et al. Monaldi Arch Chest Dis 1995
arousals
5.5
5.4
9.4
0
2
4
6
8
10
pre-study doxo-
fylline
theo-
phylline
m
e
a
n

n
u
m
b
e
r

e
p
r

h
o
u
r
Seguridad de la Doxofilina-
Gastrointestinal
La Doxofilina no incrementa la segregacin de cido y pepsina como la
aminofilina .
pepsin output
-20
0
20
40
60
80
100
120
140
on infusion post infusion
p
e
r
c
e
n
t

c
h
a
n
g
e
doxofylline 200
doxofylline 400
aminophylline 240
Lazzaroni M et al. Aliment Pharmacol Ther 1990
acid output
-50
0
50
100
150
200
250
on infusion post infusion
p
e
r
c
e
n
t

c
h
a
n
g
e
doxofylline 200
doxofylline 400
aminophylline 240
Seguridad de la Doxofilina - Deserciones
En una investigacin multicntrica en
EE.UU
(tres meses de tratamiento)
La tasa de desercin fue significativamente
menor con
doxofilina (p<0.001).
3.4%
11.4%
31.4%
0
10
20
30
40
50
theo-
phylline
doxo-
fylline
placebo
i
n
c
i
d
e
n
c
e

o
f

d
r
o
p
o
u
t
s

%
Seguridad comparativa vs teofilina
Anderson MA et al. Multicentre USA study 2000
23
Bagnato, G.F. Eur Rev Med Pharma Sci 1999; 3:255-260.
EVIDENCIA CLINICA EN
NIOS
62% Evaluacin de Doxofilina como buena
o muy buena

Evaluacin Global de la eficacia Clnica demostr
un puntaje entre bueno y muy bueno del
62% para Doxofilina jarabe.

Estudio retrospectivo abierto
806 pacientes peditricos (edad 3-16 aos)
Con Asma bronquial o la obstruccin de la va
rea, bronquitis aguda complicada
Dosis diarias de Doxofilina (Puroxan)
Desde 400 mg en nios
Efectos of Doxofilina como broncodilatador en nios
con Asma
Clulas inflamatorias presentes en el pulmn 24 horas
despus de la instilacin LPS
LPS (10 g/mouse i.n.)
Doxofilina: 0.1, 0.3 and 1 mg/kg i.p., -24, -1 y 6h tratamiento
*P<0.05

C
e
l
l
s

(
1
0

4
/
m
l
)

PMN in BAL
saline LPS 0.1 0.3 1
0
100
200
300
Doxoilina (mg/kg)
* *
Total cells in BAL
saline LPS 0.1 0.3 1
0
100
200
300
400
Doxofilina (mg/kg)
* *
C
e
l
l
s

(
1
0

4
/
m
l
)

Efecto Anti-inflamatorio de la
Doxofilina

Vasquez et al, 2013 (in press)

Doxofilina reduce el nmero de clulas inflamatorias
despus de la administracin del irritante (LPS)

0
500
1000
1500
TNF-a in BAL
saline LPS 0.1 0.3 1
Doxofylline (mg/Kg)
ND
p
g
/
m
l

*
*
IL-6 in BAL
saline LPS 0.1 0.3 1
0
200
400
600
800
Doxofylline (mg/Kg)
p
g
/
m
l

*
*
Efectos antiinflamatorios de la
Doxofilina
Vasquez et al, 2013 (in press)
Doxofilina reduce los niveles de TNF y el IL-6 despus
De la administracin del irritante (LPS)
Citoquinas presentes en el 24h
Despus de la instilacin
LPS (10 g/mouse i.n.)
Doxofilina: 0.1, 0.3 and 1 mg/kg i.p., -24, -1 y 6h tratamiento
*P<0.05

LPS 10g/mouse i.n
Doxofylline 0.3mg/kg i.p
Adhesin a la pared
vascular
0
5
10
15
c

l
u
l
a
s

(
1
0
0

m

2


a
r
e
a
)

Ondulado sobre la
pared vascular
0
5
10
15
c

l
u
l
a
s

(
1
0
0

m
/

2

3
0
s
e
c
)

Migracin dentro del
tejido vascular
0
5
10
15
c
e
l
l
s

(
1
0
0

m

2


a
r
e
a
)

*
Vasquez et al, 2013 (in press)
Anlisis microscopio Intra-vital
Significativa reduccin en la emigracin de neutrofilos
desde vasos sanguineos seguido de la administracin de la
Doxofilina
Efecto Anti-inflamatorio de la
Doxofilina
Salina (control)
LPS
Despus introduccin de un irritante
(LPS) varios neutrfilos migran dentro
del tejido pulmonar.
LPS + Doxofilina
Administrando Doxofilina junto con el irritante
significativamente disminuye la migracin de
neutrfilos
Microscopa Intra-vital
Microvasculatura Murina
LPS 10g s.c., respuesta 24h
Doxofilina 0.3mg/kg i.p.
Vasquez et al, 2013 (in press)
Efecto Anti-inflamatorio de la Doxofilina
Doxofilina Teofilina
10
-6
10
-5
10
-4
10
-6
10
-5
10
-4
A
1
(h)
5 8 37 7 39 81
A
2A
(h)
-8 11 56 27 67 93
A
2B
(h)
-13 -8 29 -1 35 72
A
3
(h)
0 -24 -9 -16 17 67
T. Jolas for Cerep, France 2010
Modified from: C. Page, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011
Ausencia de antagonismo del receptor de
adenosina con doxofilina puede dar cuenta de la
reduccin eventos adversos
Seguridad de la Doxofilina en
pacientes con Asma
Ausencia de la inhibicin de la enzima PDE con Doxofilina
Doxofilina Teofilina
10
-6
10
-5
10
-4
10
-6
10
-5
10
-4
PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7
PDE2A
1
(h) 2 10 52 5 16 52
PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61
PDE3B (h) -2 0 10 0 3 30
PDE4A
1A
(h) 0 2 9 1 3 23
PDE4B
1
(h) 2 7 12 7 6 20
PDE4D
2
(h) 9 8 18 7 11 35
PDE5 (h)
(non-selective)
5 8 22 4 6 35
PDE6
(non-selective)
3 4 30 4 2 22
PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10
PDE8A
1
(h) -3 -3 7 -2 0 13
PDE10A
1
(h) 4 8 32 7 15 53
PDE11A
4
(h) 1 7 48 1 4 14
T. Jolas for Cerep, France 2010
Modified from: PAGE Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011

La falta de inhibicin de la PDE 3 en doxofilina puede dar resultado de la reduccin de
taquicardia y arritmias.
Seguridad de la Doxofilina en pacientes con Asma
Melillo et al.. Int J Clin Pharmacol Res. 1989;9(6):397-405.
Evento
Doxofilina Teofilina
malestar epigstrico moderado
5 8
Malestar epigstrico severo
4 6
Nuseas
2 11
Dolor de cabeza
- 3
Insomnio
- 2
Excitacin
- 1
Temblores
- 1
Otras perturbaciones CNS
1 4
Taquicardia
- 1
Total
12 eventos 37 eventos
Abandonos
5 pacientes 10 pacientes
139 pacientes, 28 das
Seguridad en ASMA
31
Cipri A, et al. Estratto da Minerva Cardioangiologica 1992; 40(1-2): 31-39
Eficiencia y seguridad en pacientes
cardacos
Sin efectos cardiovasculares negativos con
Doxofilina (Puroxan).
Doxofilina (Puroxan) efectivamente redujo la
incidencia de latidos prematuros.
Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado.
Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. y
Aminofilina 480 mg b.i.d.
Pacientes con EPOC con alta incidencia de
latidos ventriculares y supra ventriculares
prematuros
Evidencia basada en seguridad de
Doxofilina en pacientes con Asma
32
Sacco, C. et al. Monaldi Archives Chest Disease 1995; 50(2):98-103
Sueo reparador

Pacientes tratados con Doxofilina (Puroxan)
tuvieron un menor nmero de despertares
nocturnos que los tratados con Teofilina

Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado.
Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. vs.
Tefolina 300 mg b.i.d.
Los pacientes con EPOC que tienen alta
incidencia de latidos ventriculares y supra
ventriculares prematuros
Evidencia basada en seguridad de
Doxofilina en pacientes con ASMA
33
Tolerabilidad gstrica
Doxofilina (Puroxan) no tiene efecto en el cido gstrico o
pepsina saliente, independientemente de la dosis, a diferencia de
la aminofilina.

Doxofilina (Puroxan) tuvo significantemente menos Eventos
adversos GI gastrointestinales (dolor epigstrico, pesadez y
dispepsia) que la teofilina

Estudio retrospectivo**, con 25 pacientes con EPOC quienes han
interrumpido el tratamiento con Teofilina debido a la intolerancia
gastrointestinal fueron tratados con 800 a 1200 mg de Doxofilina
(Puroxan).

* Lazzaroni M, Grossi E, Bianchi Porro G. Aliment Pharmacol Therapy 1990; 4: 643-649.
** Da Porto R, et al. Forum Medici 1990 (2): 33-41.
Evidencia basada en seguridad de Doxofilina en
pacientes con ASMA
Teofilina

Reducida Ventana Teraputica
Necesidad de medir los niveles de plasma
Efectos secundarios
Alteraciones del sueo
Taquicardia
Trastornos gastrointestinales
Temblores
Riesgo de arritmias
Interaciones medicamentosas


Doxofilina

Amplia Ventana Teraputica
No hay necesidad de media el nivel de plasma
La falta de adenosina-R antagonismo
Conduce al perfil reducido efecto secundario
No hay interaccin con cimetidina o
Digitlicos
Bajos efectos gastrointestinales
No altera el sueo
Seguridad Comparacin entre Teofilina y
Doxofilina
Doxofilina - Conclusiones (1)
La Doxofilina es al menos tan eficaz como la teofilina o Aminofilina en el
tratamiento a largo plazo de las enfermedades de obstruccin respiratorias,
incluyendo la EPOC, bronquitis crnica obstructiva y el asma.
La Doxofilina es ms segura que la teofilina o la aminofilina
(probablemente debido a la limitada interaccin con los
receptores de adenosina y tal vez para la liberacin del calcio
intracelular):
en los sistemas G.I., C.N., y C.V., con menos efectos
significativos adversos y deserciones
y tambin en pacientes con intolerancia a la teofilina;
Doxofilina - Conclusiones (2)
No hay evidencia de que la eficacia de la Doxofilina o eventos adversos estn
relacionados con los niveles sanguneos.

Por consiguiente, no hay necesidad de medidas continuas durante el tratamiento a
largo plazo (lo cual mejora notablemente la compliance de los pacientes al rgimen
teraputico y reduce los riesgos de desercin).

La Doxofilina tiene mayor ndice teraputico (comparable efectividad / mejor
seguridad) que teo- y amino-filina.

La Doxofilina se puede utilizar en nios, ancianos, pacientes con enfermedad
cardiovascular.

DOXOFILINA
Esta indicada para el tratamiento del Asma y del EPOC
Su eficacia teraputica ha sido evaluada por una gran
cantidad de estudios
Se ha mostrado que tiene efectos: anti-inflamatorio,
broncodilatador y anti broncoespasmo.
Posee un alto perfil de seguridad
Indicada en nios y adultos

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