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(
1
0
0
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2
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)
Ondulado sobre la
pared vascular
0
5
10
15
c
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(
1
0
0
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/
2
3
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c
)
Migracin dentro del
tejido vascular
0
5
10
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(
1
0
0
m
2
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a
)
*
Vasquez et al, 2013 (in press)
Anlisis microscopio Intra-vital
Significativa reduccin en la emigracin de neutrofilos
desde vasos sanguineos seguido de la administracin de la
Doxofilina
Efecto Anti-inflamatorio de la
Doxofilina
Salina (control)
LPS
Despus introduccin de un irritante
(LPS) varios neutrfilos migran dentro
del tejido pulmonar.
LPS + Doxofilina
Administrando Doxofilina junto con el irritante
significativamente disminuye la migracin de
neutrfilos
Microscopa Intra-vital
Microvasculatura Murina
LPS 10g s.c., respuesta 24h
Doxofilina 0.3mg/kg i.p.
Vasquez et al, 2013 (in press)
Efecto Anti-inflamatorio de la Doxofilina
Doxofilina Teofilina
10
-6
10
-5
10
-4
10
-6
10
-5
10
-4
A
1
(h)
5 8 37 7 39 81
A
2A
(h)
-8 11 56 27 67 93
A
2B
(h)
-13 -8 29 -1 35 72
A
3
(h)
0 -24 -9 -16 17 67
T. Jolas for Cerep, France 2010
Modified from: C. Page, Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011
Ausencia de antagonismo del receptor de
adenosina con doxofilina puede dar cuenta de la
reduccin eventos adversos
Seguridad de la Doxofilina en
pacientes con Asma
Ausencia de la inhibicin de la enzima PDE con Doxofilina
Doxofilina Teofilina
10
-6
10
-5
10
-4
10
-6
10
-5
10
-4
PDE1B (h) 6 6 14 3 1 7
PDE2A
1
(h) 2 10 52 5 16 52
PDE3A (h) 1 1 18 3 12 61
PDE3B (h) -2 0 10 0 3 30
PDE4A
1A
(h) 0 2 9 1 3 23
PDE4B
1
(h) 2 7 12 7 6 20
PDE4D
2
(h) 9 8 18 7 11 35
PDE5 (h)
(non-selective)
5 8 22 4 6 35
PDE6
(non-selective)
3 4 30 4 2 22
PDE7A (h) -1 0 4 1 1 10
PDE8A
1
(h) -3 -3 7 -2 0 13
PDE10A
1
(h) 4 8 32 7 15 53
PDE11A
4
(h) 1 7 48 1 4 14
T. Jolas for Cerep, France 2010
Modified from: PAGE Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 2011
La falta de inhibicin de la PDE 3 en doxofilina puede dar resultado de la reduccin de
taquicardia y arritmias.
Seguridad de la Doxofilina en pacientes con Asma
Melillo et al.. Int J Clin Pharmacol Res. 1989;9(6):397-405.
Evento
Doxofilina Teofilina
malestar epigstrico moderado
5 8
Malestar epigstrico severo
4 6
Nuseas
2 11
Dolor de cabeza
- 3
Insomnio
- 2
Excitacin
- 1
Temblores
- 1
Otras perturbaciones CNS
1 4
Taquicardia
- 1
Total
12 eventos 37 eventos
Abandonos
5 pacientes 10 pacientes
139 pacientes, 28 das
Seguridad en ASMA
31
Cipri A, et al. Estratto da Minerva Cardioangiologica 1992; 40(1-2): 31-39
Eficiencia y seguridad en pacientes
cardacos
Sin efectos cardiovasculares negativos con
Doxofilina (Puroxan).
Doxofilina (Puroxan) efectivamente redujo la
incidencia de latidos prematuros.
Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado.
Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. y
Aminofilina 480 mg b.i.d.
Pacientes con EPOC con alta incidencia de
latidos ventriculares y supra ventriculares
prematuros
Evidencia basada en seguridad de
Doxofilina en pacientes con Asma
32
Sacco, C. et al. Monaldi Archives Chest Disease 1995; 50(2):98-103
Sueo reparador
Pacientes tratados con Doxofilina (Puroxan)
tuvieron un menor nmero de despertares
nocturnos que los tratados con Teofilina
Estudio doble ciego, aleatorizado, cruzado.
Doxofilina (Puroxan) 400 mg b.i.d. vs.
Tefolina 300 mg b.i.d.
Los pacientes con EPOC que tienen alta
incidencia de latidos ventriculares y supra
ventriculares prematuros
Evidencia basada en seguridad de
Doxofilina en pacientes con ASMA
33
Tolerabilidad gstrica
Doxofilina (Puroxan) no tiene efecto en el cido gstrico o
pepsina saliente, independientemente de la dosis, a diferencia de
la aminofilina.
Doxofilina (Puroxan) tuvo significantemente menos Eventos
adversos GI gastrointestinales (dolor epigstrico, pesadez y
dispepsia) que la teofilina
Estudio retrospectivo**, con 25 pacientes con EPOC quienes han
interrumpido el tratamiento con Teofilina debido a la intolerancia
gastrointestinal fueron tratados con 800 a 1200 mg de Doxofilina
(Puroxan).
* Lazzaroni M, Grossi E, Bianchi Porro G. Aliment Pharmacol Therapy 1990; 4: 643-649.
** Da Porto R, et al. Forum Medici 1990 (2): 33-41.
Evidencia basada en seguridad de Doxofilina en
pacientes con ASMA
Teofilina
Reducida Ventana Teraputica
Necesidad de medir los niveles de plasma
Efectos secundarios
Alteraciones del sueo
Taquicardia
Trastornos gastrointestinales
Temblores
Riesgo de arritmias
Interaciones medicamentosas
Doxofilina
Amplia Ventana Teraputica
No hay necesidad de media el nivel de plasma
La falta de adenosina-R antagonismo
Conduce al perfil reducido efecto secundario
No hay interaccin con cimetidina o
Digitlicos
Bajos efectos gastrointestinales
No altera el sueo
Seguridad Comparacin entre Teofilina y
Doxofilina
Doxofilina - Conclusiones (1)
La Doxofilina es al menos tan eficaz como la teofilina o Aminofilina en el
tratamiento a largo plazo de las enfermedades de obstruccin respiratorias,
incluyendo la EPOC, bronquitis crnica obstructiva y el asma.
La Doxofilina es ms segura que la teofilina o la aminofilina
(probablemente debido a la limitada interaccin con los
receptores de adenosina y tal vez para la liberacin del calcio
intracelular):
en los sistemas G.I., C.N., y C.V., con menos efectos
significativos adversos y deserciones
y tambin en pacientes con intolerancia a la teofilina;
Doxofilina - Conclusiones (2)
No hay evidencia de que la eficacia de la Doxofilina o eventos adversos estn
relacionados con los niveles sanguneos.
Por consiguiente, no hay necesidad de medidas continuas durante el tratamiento a
largo plazo (lo cual mejora notablemente la compliance de los pacientes al rgimen
teraputico y reduce los riesgos de desercin).
La Doxofilina tiene mayor ndice teraputico (comparable efectividad / mejor
seguridad) que teo- y amino-filina.
La Doxofilina se puede utilizar en nios, ancianos, pacientes con enfermedad
cardiovascular.
DOXOFILINA
Esta indicada para el tratamiento del Asma y del EPOC
Su eficacia teraputica ha sido evaluada por una gran
cantidad de estudios
Se ha mostrado que tiene efectos: anti-inflamatorio,
broncodilatador y anti broncoespasmo.
Posee un alto perfil de seguridad
Indicada en nios y adultos