Modelos de adiccin en Neurociencias

Annabel Ferreira
Curso modelos biolgicos: 2005
Transicin a la adiccin
Del paraso al infierno

Aumento de energa Coca
Cola: sostiene y refresca tanto el cuerpo
como el cerebro...... El doble del trabajo
en el mismo tiempo .... Sears, Roebuck,
and Co. Consumers Guide, 1900
Euforia ..euforia vigorizante y
duradera ....se nota un aumento del
autocontrol y se tiene mas vitalidad y
capacidad de trabajo. Sigmund Freud,
1884

Reemplazo de la recompensa natural un tiro de
cocaes como... sexo inyectable, un orgasmo en cada clula.
Deseo incontrolado me encontr robando el dinero destinado
para la comia de mis hijos.
Paranoia l crea que iba a ser electrocutado e incluso poda
ver los cables metindose en su cuerpo.

Dependencia
( DSM IV, American Psychiatric Association, 1994)
Patrn desadaptativo con deterioro clnicamente significativo y
tres o ms signos en el ltimo ao:

1) Tolerancia
2) Abstinencia
3) Aumento de la frecuencia o consumo mayor al esperado
4) Deseos infructuosos de interrumpir el consumo
5) Gran parte del tiempo dedicado a obtener la droga
6) Reduccin de actividades ajenas al consumo
7) Se contina el consumo a pesar de tener conciencia del dao
Abuso de sustancias
( DSM IV, American Psychiatric Association, 1994)
Patrn desadaptativo con deterioro clnico y tres o ms signos en el ltimo
ao:
1. Incapacidad de cumplir con obligaciones laborales, de estudio o
domsticas.

2. Uso recurrente de sustancias en situaciones azarosas (ej.,
manejando un auto, una mquina, etc.).

3. Recurrentes problemas legales por uso de sustancias.

4. Uso recurrente de sustancias a pesar de persistentes problemas
sociales e interpersonales causados o aumentados por los
efectos de las sustancias

Abuso de sustancias: se diagnostica cuando el individuo cumple con
estas condiciones pero no con las de dependencia de sustancias

Auto-estimulacin elctrica
Circuito de reforzamiento (auto-estimulacin)
Sistema dopaminrgico
Nigro-estriatal: S.N a
estriado dorsal
(caudado-putamen)

Meso-lmbico: VTA a
estriado ventral y al
sist. lmbico (n.
Accumbens, AMY,
hipocampo).

Meso-limbo-cortical o
Meso-cortical: VTA a la
corteza

Tbero- Infundibular:
Hipotlamo
Sistema DA-mesolmbico: de la motivacin a la accin
Qu provoca la liberacin de DA
en el sistema mesolmbico?
Comida
Pareja sexual
Madre - cras

Lesiones de las vas DA o la administracin de un
antagonista DA (haloperidol) disminuyen el cuidado
y bsqueda de las cras por parte de la madre.

El aumento de las demandas de las cras (por
separacin) aumenta la motivacin maternal: se
contrarresta el efecto de las lesiones y del
haloperidol.
Qu provoca la liberacin de DA en el
sistema mesolmbico?
La inyeccin de diferentes clases de drogas provoca la
liberacin de DA en el sistema mesolmbico (Di Chiara,
1998).

Anfetaminas

Cocana

Opioides (metadona, morfina)

Nicotina

Alcohol
200
250
300
50
100
150
D
o
p
a
m
i
n
e

(
%

C
h
a
n
g
e
)
0 60 120 180 240
Time (min)
Cocaine
Footshock
Sucrose
Nicotine
Alcohol
Liberacin de dopamina
Objetivos de modelos animales:



Identificar factores psicosociales, neurobiolgicos y
genticos

Determinar los mecanismos implicados en la conducta
de abuso de drogas

Evaluar en el laboratorio el potencial adictivo de las
sustancias

Estudiar posibles interacciones entre diversas drogas

Desarrollar posibles tratamientos farmacolgicos

Auto-administracin de drogas
Auto-administracin de drogas
Preferencia espacial (foto)
(crias prefieren?)
Preferencia espacial condicionada
VTA
Accumbens
Opioid
Caffeine
MDMA
Cocaine
Amphetamine
Opioid
Nicotine
Reward
Well Being
Motor Stimulation
DA
GABA
GABA
ETOH
PCP
Drogas de abuso estimulan al sistema
Meso-accumbens dopamirgico
Opioides:


Auto-administracin de morfina en n accumbens y VTA.
Discriminacin, place preference, test de interaccin
social.


Opioides en VTA aumentan la frecuencia de descarga
de n. DA y liberacin de DA.

Bloqueadores de rec. de B endorfinas (mu) reducen la
liberacin de DA. B endorfinas inhiben n. GABArgicas



Cocana y anfetamina:
Potentes agonistas a dopamina: activan el sistema
mesolmbico y refuerzan el comportamiento adictivo.
Aumentan la concentracin de dopamina en el ncleo
accumbens.

Cocaina:
La cocaina se une e inactiva las proteinas transportadoras
de dopamina, bloqueando la recaptura de la dopamina,
actuando como agonista DA
Anfetamina:
La anfetamina estimula directamente la liberacin de
dopamina desde los botones terminales


Nicotina :
Nicotina estimula receptores de acetilcolina, aumenta la
actividad de las neuronas dopaminrgicas del sistema
mesolimbico, que contienen esos receptores, y causan
liberacin de dopamina en el ncleo accumbens.

La inyeccin de un agonista nicotnico en el rea ventral
tegmental refuerza la preferencia espacial condicionada.

Alcohol y Barbituricos

Sitios de accin:
Alcohol tiene dos sitios primarios de accin. Es un
agonista indirecto de receptores GABA
A
y es un
antagonista indirecto de receptores NMDA.

La estimulacin de ambos sistemas de receptores
dispara la apoptosis.

Liberan DA en el N. accumbens.


Cannabis:

La administracin de THC estimula la liberacin de dopamina en el
ncleo accumbens y en area ventral tegmental.

La droga acta sobre la terminal dopaminrgica presumiblemente en
heteroreceptores presinpticos

El sitio de accin es el receptor endgeno de cannabinoides en el
cerebro, receptor CB1, que ha sido mapeado en el cerebro.

El hipocampo contiene gran concentracin de receptores THC.

Es sabido que la marihuana afecta la memoria alterando el
funcionamiento normal del hipocampo.

Limbic Cortex
Gl utamate
Learned Associati ons
Dopamine
inducing behavioral and neural pl asti city
Basal Ganglia
GABA
Behavioral Engagement
Social
Exploration
Limbic Cortex
Gl utamate
Learned Associati ons
Dopamine
inducing behavioral and neural pl asti city
Basal Ganglia
GABA
Behavioral Engagement
Paranoia
Craving
ACUTE ADDICTED
Efecto de la administracin aguda versus
crnica de drogas
Dopamina Establece Respuestas de Comportamiento Adaptativo
Estmulo nuevo versus uno conocido
Limbic Cortex
Gl utamate
Learned Associ ati ons
Dopamine
inducing behavioral and neural pl asti ci ty
Basal Ganglia
GABA
Behavioral Engagement
Exploratory
or
Escape
Behaviors
Novel
Stimulus
Limbic Cortex
Gl utamate
Learned Associ ati ons
Dopamine
inducing behavioral and neural pl asti ci ty
Basal Ganglia
GABA
Behavioral Engagement
Adaptive
Behavioral
Response
Familiar
Stimulus
Abuso de drogas

1) reforzamiento negativo (Cappell and Greeley,
1987): la droga se administra para reducir los
sntomas negativos de la abstinencia.
Problema: la adiccin contina a pesar de que se
alivien los sntomas de la abstinencia.

2) reforzamiento positivo (Wise, 1982): el abuso de
drogas contina porque produce euforia y estados
hedonsticos positivos.
Problemas:
a) la nicotina es adictiva y no produce euforia
b) el consumo se mantiene en ausencia de una
experiencia placentera.


Sensibilizacin
Los animales pre-tratados con una droga son ms
sensibles cuando la droga se vuelve a administrar y
muestran mejor performance en modelos de adiccin, que
los no tratados previamente.

Sensibilizacin cruzada: los animales se vuelven ms
sensibles a una cierta droga pero tambin a otras.
No hay cambios aparentes en los animales pre-
tratados con drogas, el cambio se manifiesta cuando
se administra nuevamente la droga o el antagonista .
El uso de drogas en forma reiterada produce cambios
neuroqumicos en el cerebro que perduran toda la
vida.

Esto explica la dificultad para salir de una adiccin.




3) Teora del incentivo-sensibilizacin (Robinson & Berridge, 1993): Se
basa en el cambio de ciertos sustratos en el SNC luego de la
administracin de droga.

La droga provoca placer y eso conduce al gusto por consumirla
(liking)
Todas las drogas adictivas aumentan la DA mesolmbica.
La funcin de la DA es la atribucin de un valor reforzador o
incentivo que provoca la bsqueda y consumo de la droga (wanting)
El abuso repetido de droga sensibiliza al sistema DA mesolmbico.
Un excesivo aumento del incentivo produce una necesidad patolgica de
requerimiento y consumo de la droga (craving)
El consumo de droga se independiza del placer (liking) y depende del
wanting y craving patolgico.
Neuroplasticidad en laTransmisin de Dopamina
Aumento de liberacin de DA (depende de la transduccin de calcio)
Aumento de seales post-sinpticas de DA (receptores D1)
Cambios morfolgicospara aumentar los contactos sinapticos.
Cambios en la expresin gentica a largo plazo.
D1
PKA
fos/fra
NAC-1
CREB
CaMKII
Homer1a
PPD
DAT
Dopamina
Cocaina
Calcio
VDCC
Aferentes Glutamatrgicos
al N. Accumbens
Prefrontal
Cortex
Basolateral
Amygdala
Hippocampus
Nucleus accumbens
Heredabilidad en el abuso de drogas.

estudios de heredabilidad en humanos (50%)

En general, los estudios han encontrado que la
predisposicin a fumar es tan fuerte como la del
alcoholismo.

Un estudio con gemelos encontr que el alcoholismo y la
dependencia a nicotina tienen factores genticos en
comn, lo que explica porque los alcoholicos son
frecuentemente adictos a la nicotina.

Cepas de ratas con tendencia a la adiccin.
PET/fMRI of Cocaine Craving
Childress et al., 1999; Am.J.Psychiat
Exploracin y abuso de drogas
Buscadores de sensaciones
(Sensation seekers)
1) Bsqueda de aventuras o experiencias nuevas
2) Bsqueda de peligro
3) Estimulacin social
4) Suceptibilidad a aburrirse
5) Impulsividad
6) Niveles altos de dopamina en los buscadores de
sensaciones en relacin a los no-buscadores.
Estrs y abuso de drogas
Mayor liberacin de DA en buscadores de sensaciones, respecto a
los no-buscadores.

Transforma a los no-buscadores en buscadores de sensaciones.

Estrs en el animal adulto y en etapas tempranas (incluso
prenatales): aumenta la auto-administracin de drogas.

Adrenalectoma: disminuye la corticosterona (hormona de estrs)
y baja la auto-administracin de drogas.

Desrdenes de control de la
impulsividad
DSM-IV-TR
Intermitente desorden explosivo
Cleptomania
Piromania
Juego patolgico
Tricotilomania
Se caracterizan por:
-- Aumento de la tensin ansiedad antes de actuar
Un sentimiento de que se reduce la tensin luego de
actuar.
Dificultades para un adecuado funcionamiento social y
ocupacional
Desorden intermitente explosivo

Caracterizado por frecuentes explosiones agresivas
Conduce a dao yo destruccin de la propiedad
Existen pocos estudios de tratamientos controlados

Cleptomania
Fracasi para resistir la urgencia por robar objetos
innecesarios.
Alta comorbilidad con desrdenes del humor
Co-ocurre con problemas de abuso de drogas.
Desrdenes de control de la impulsividad
Desrdenes de control de la
impulsividad
Piromania
Urgencia irresistible de prender fuego
Diagnosticado en menos del 4% of arsonists
Poca investigacin sobre etiologia y tratamiento

Juego patolgico
Afecta 3-5% de adultos americanos
Tratamiento similar al de dependence de substancicas
El contexto social y las caractersticas individuales, a travs de
cambios en el SNC, predisponen a la adiccin.

El mecanismo subyacente al comportamiento de bsqueda y
acercamiento a estmulos significativos (madre-hijo, pareja
sexual, comida) est implicado de forma patolgica en la
adiccin.



How does all of this help?
Molecular site of action
Manipulate dopamine transmission (dopamine agonist/antagonist; transport
blockers; calcium conductance)
Physiology of neural plasticity
Biological markers for vulnerability to addiction (gene expression altered by
challenge)
Inoculate against addiction related neuroplasticity (vector mediated inhibition
or promotion of gene expression)
Environmental influence
Modulate circuitry adjacent to dopamine synapses (glutamate antagonists or
GABA agonists)
Tratamiento biolgico del abuso de
drogas
Substitucin de Agonistas
Substituir con drogas similar pero mas seguras
Ejemplos: methadone y parches de nicotina
Tratamiento con Antagonistas
Drogas que bloquean los efectos placenteros de las
drogas
Ejemplos: naltrexone para problemas con opio y
alcohol