DCIMO TERCER SEMINARIO:

FARMACOTERAPIA DE LA TBC

Meja Linares, Jaime

Navarrete Daz, ngela
Romero Muoz, Franklin
Saldaa Dvila, Katherine
Zapata Daz, Ernesto

TUBERCULOSIS: GENERALIDADES.
Agente
etiolgico
Mycobacterium tuberculosis
Estrictamente aerobia.
De crecimiento lento.
Hipermutagnica con una alta capacidad
de generar resistencias.
Contar con diferentes poblaciones
bacilares.
De crecimiento rpido.
Crecimiento intracelular.
Crecimiento en focos caseosos.

Caractersticas

Patogenia:
El contagio se produce habitualmente
por va aergena a partir de pacientes
bacilferos con lesiones abiertas.

Partculas entre 1 y 5 m llegan hasta los

alvolos y

Ser humano es el UNICO RESERVORIO

10% de infectados desarrollan la

enfermedad.

Segn el balance inicial entre el sistema inmunitario

del husped y las micobacterias:
Exposicin sin infeccin. No se objetiva respuesta
inmunitaria (reaccin de la tuberculina negativa), no
evidencia de enfermedad.

Infeccin sin enfermedad. Reaccin positiva a la

tuberculina sin evidencia de enfermedad.
Enfermedad activa. Sntomas y signos
clinicorradiogrficos y confirmacin bacteriolgica.

Epidemiologia
En Latinoamrica se aportan unos 300.000 casos y unas
75.000 muertes al ao por tuberculosis.
En el Per en el ao 2010 se diagnosticaron 32,477 casos de
Tuberculosis (Tuberculosis en todas sus formas).
Casos nuevos: 28,297
17,264 a casos de Tuberculosis Pulmonar con Baciloscopia positiva.

Tasas (por 100,000 Hab.)

Morbilidad total (110.2)
Incidencia Total (96.1)
Incidencia Tuberculosis Pulmonar Bk(+) (58.6).

FRMACOS
ANTITUBERCULOSOS

RIFAMICINAS
RIFAMPICINA

RIFAPENTINA

RIFABUTINA

Antibiticos
macrocclicos

Grupo
naftohidroquinona
cromforo

MECANISMO DE ACCIN
Penetra en los bacilos
Equilibrio dinmico

RIFAMPICINA

depende

Concentracin

15 minutos

Se une a la subunidad de la polimerasa de RNA que depende de

DNA (rpoB) para formar un complejo de frmaco-enzima.
Suprime la formacin de cadenas en la sntesis de RNA

Actividad Antibacteriana

Rifapentina

RIFAMPICINA

Rifabutina

Inhibe

Gram (+)
MIC similares a la
rifampicina

Gram (-)

Inhibe la proliferacin
de cepas de M.
tuberculosis en 0.06 a
0.25 mg/L

Inhibe en
concentraciones <0.125
mg/L

RESISTENCIA BACTERIANA

Alteracin del
sitio (rpoB)

Mutaciones de
los codones
526 y 531

Mutacin del
gen rpoB

FARMACOCINTICA
Absorcin

Eliminacin

Rifampicina

Rifapentina

Rifabutina

Los
alimentos
disminuy
en 33% la
CPmx

Comidas
aumentan
50% de
AUC

Los
alimentos
no tienen
efecto en
su
absorcin.

Excretados por la bilis y

eliminados por las heces
Expulsin por orina: 33%
y menos

Metabolismo
RIFAMPICINA

Esterasas B y colinesterasas microsmicas

Hidrlisis: 3-formil rifampicina

RIFAPENTINA

3-formil rifapentina y 3 formil-25-O-desacetil rifapentina

RIFABUTINA

Participacin de CYP3A

USOS TERAPUTICOS
Adultos: 600
mg/1 vez al da
Nios: 10-20
mg/kg peso

Dosis

Rifampicina
oral (sola o
combinada)

Rifampicina
parenteral

Rifabutina: 5
mg/kg de
peso/da

Rifapentina:
10 mg/Kg de
peso una vez
a la semana

Profilaxis de enfermededades por meningococos y meningitis por H. influenzae. En combinacin con

un lactmico B o vancomincina (endocarditis y osteomielitis)

EFECTOS SECUNDARIOS
Rifampicina se
tolera bien

Erupcin, fiebre,
nuseas y vmitos

Hepatitis y
fallecimiento

Reacciones de
Hipersensibilidad

No administrar
menos de dos veces
por semana: Sd.
Seudogripal

Trombocitopenia,
leucopenia y anemia

No usar en
embarazo.

Sobredosis
de rifamicina

Rifabutina se tolera
bien: erupciones,
intolerancia GI y
neutropenia

Color naranja de piel, lquidos y superficies

mucosas

PIRAZINAMIDA
MECANISMO DE ACCIN
Se activa en un
medio cido

Bordes de las
cavidades
necrticas
tuberculosas

Clulas de
inflamacin
cido Lctico

Pirazinimidasa
desamina

Pirazinamida

cido
pirazinoico
(POA-)

Inhibicin de la
sintasa tipo I de
cidos grasos

Protonada

Disminucin
del pH
intracelular

POAH

Inhibicin
del
transporte

Destruccin
microbiana

Actividad Antibacteriana
Actividad
antimicrobiana

pH cido

5.8 a 5.95

Mecanismos de resistencia
Pirazinamidasa con menor afinidad por la pirazinamida.
Mutaciones en el gen pncA.

FARMACOCINTICA
Biodisponibilidad
mayor del 90%

Concentrado 20
veces en el lquido
del epitelio
pulmonar

Metabolizada por
desamidasa
microsmica

Modelo
unicompartimental

Absorcin lenta con

vel. de abs. De
1.25/h

Excretada por
riones

Absorcin por vas

GI:

Absorcin rpida
con una constante
de abs. de 3.56/h

La eliminacin
disminuye con en
Insuficiencia renal.

USOS TERAPUTICOS
Pirazinamida+isoniazida
o rifampicina

Disminuir 33% la
duracin del Tto.

6 meses de la
duracin del Tto.

Disminuir 66% la
recidiva tuberculosa

Dosis orales de 15 a 30
mg/kg/da

EFECTOS SECUNDARIOS
Hepatopata

Incremento de
alanina/aspartato
aminotransferasas

Inhibe la excrecin
de uratos:
Hiperuricemia

Artralgias, anorexia

Nusea y vmito

Disuria, malestar y
fiebre.

Hidrazida del cido

isonicotnico

INH
Molcula pequea
hidrosoluble

Penetra en los bacilos por

difusin pasiva
No es directamente txica

Se activa por KatG

Catalasa-peroxidasa
multifuncional

NAD
Inhibe actividades de la
reductasa de protena
portadora enoil acilo (InhA)
Inhibe sintasa de protena
portadora -cetoacil acilo
(KasA)
Impide sntesis de

cido miclico

RADICAL
ISONICOTINOLO

NAPD
Inhibe
dihidrofolato
reductasa
micobacteriana

Otros productos de la
activacin de INH por KatG:
Superoxidos
H2O2
Alquil hidroperxidos
Radical ON

defensa

Impide
sntesis de
cido
nucleico

Alquil
hidroperoxidasa
reductasa (ahpC)
que elimina
perxidos orgnicos

MONOTERAPIA

SELECCIN DE
MUTANTES

Mutacin o
delecin de KatG

Mutaciones en dominio de unin KatG a hem

Se pierde por completo la capacidad de
formar aductos

Sobreexpresin
de genes inhA

Produccin de cido miclico

Sobreexpresin
de ahpC

Antiradicales

ABSORCIN

BD: 100% en una dosis de 300mg

DISTRIBUCIN

Proporcin: lquido epitelial, con plasma (1-2)

y para el LCR de 0.9
10% unido a protena

METABOLISMO

Heptico por la arilamina N-acetiltransferasa

tipo 2 (NAT-2)
Acetilada, interviene acetil-CoA

ELIMINACIN

Orina. 24 horas, se excreta 75 a 95%en forma

de acetilisoniazida y cido isonicotnico
Variabilidad de la eliminacin

Acetilada por NAT-2, la

isoniazida puede convertirse en
Acetilhidrazina

Luego en metabolitos
hepatotxicos

Aumento de aspartato y alanina

transaminasa
0.1% surge hepatopata grave, con
Rifampicina puede llegar al 3%

Con piridoxina, evita la aparicin de neuritis

perifrica
Espasmos musculares, mareos, ataxia,
estupor, deterioro transitorio de la memoria

CYP2E1

Rifampicina: inductor
potente
Potencia hepatotoxicidad

SOBREDOSIS DE
ISONIAZIDA

Antdoto a las
convulsiones consiste en
reponer 5-fosfato de
piridoxal

Se observa ms a
menudo en mujeres
jvenes
Incluso 1.5g pueden ser
txicos
Convulsiones
Acidosis metablica
Coma

El clorhidrato de Etambutol es un compuesto

hidrosoluble y estable al calor.
Mecanismo de accin:
Inhibe la arabinosil transferasa III, con lo que se
interrumpe la transferencia de arabinosa en la
biosntesis de arabinogalactano, que a su vez
interrumpe el ensamblado de la pared celular de la
micobacteria.

Actividad antibacteriana:
Tiene actividad solamente contra amplia variedad de micobacterias:
0.5 a 2 mg/L en cepas clnicas de M. tuberculosis
0.8 mg/L en caso de M. kansasii
2 a 7.5 mg/L en caso de M. avium

Tambien son suceptibles las siguientes especies: M. gordonae, M.

marinum, M. scrofulaceum, M. szulgai.
Sin embargo la mayora de sepas de M. senopi, M. fortuitum y M.
chelonae han sido sealadas como resistentes.

Mecanismos de Resistencia:
Surge por mutaciones del gen embB. En 30 a 70% de las cepas clnicas las
mutaciones se localizan en el codo 306 del gen

Biodisponibilidad del Etambutol oral: 80%

Unin a protenas: 10 al 40%

Metabolismo y Excrecin : La deshidrogenasa alcohlica oxida el

Etambutol hasta la forma de un aldehdo, que luego es oxidado por la
aldehdo deshidrogenasa, hasta la forma de cido dicarboxlico.
Sin embargo, 80% del frmaco no es metabolizado en lo absoluto y
se excreta por los riones.

Usos teraputicos:
Se usa para tratar M. tuberculosis, MAC diseminada, y en la
infeccin por M. kansasii.
Efectos adversos:
Produce muy pocas reacciones adversas graves. Menos del 2%
que se le administra Etambutol sufre reacciones adversas:
1% disminucin de la agudeza visual.
0.5% presenta exantema.
0.3% presenta fiebre medicamentosa.
El efecto secundario ms importante es la neuritis ptica que
ocasiona disminucin de la agudeza visual y prdida de
capacidad para diferenciar entre rojo y verde.

 Mecanismo de accin:
ErhaA micobacteriana es una monooxigenasa que contiene
FAD con especificidad de NADPH, que convierte la Etionamida
en un sulfxido y despus 2-etil-4-aminopiridina.
Si bien esos productos no son txicos para las micobacterias, se
piensa que un intermediario transitorio y con una relacin muy
cercana es el antibitico activo.
La Etionamida inhibe el crecimiento de micobacterias al inhibir
la actividad del producto gnico inhA, que es la enoil-ACP
reductasa de la sintasa II de cidos grasos; es la misma enzima
que inhibe la Isoniazida activada. Lo que produce inhibicin de
la biosntesis de cido miclico y deterioro posterior de la
sntesis de la pared bacteriana.

Resistencia bacteriana:

Surge por cambios en la enzima que activa la

Etionamida y aparecen mutaciones en el gen represor
transcriptivo que controla su expresin, etaR.
Biodisponibilidad oral: Casi 100%.
Semivida: 2h.
Se elimina por metabolismo heptico, se han
identificado 6 metabolitos que son eliminados por la
orina, solo 1% de Etionamida se secreta en forma
activa.

 Efectos secundarios
Reacciones ms frecuentes: Anorexia, nusea y
vmito, irritacin gstrica y diversos sntomas
neurolgicos. Son frecuentes la hipotensin postural
grave, depresin mental, somnolencia y la astenia en
ocasiones excepcionales convulsiones, neuropata
perifrica.
La piridoxina (Vitamina B6) corrige los sntomas
neurolgicos y por ello se recomienda administrarla de
forma simultnea.

 Paciente varn, de 23 aos de edad, natural de

Ayacucho, procedente de Huaycn; obrero de
construccin civil.
Refiere, desde hace 2 meses, malestar general, de inicio
insidioso, sensacin febril nocturna; cansancio fcil,
decaimiento, prdida de peso (4 kg en un mes); apetito
disminuido. Desde hace 3 semanas presenta tos seca, no
productiva, que despus se hace productiva con
expectoracin marrn obscura y en la ltima semana se
hace hemoptoica. Con el examen clnico y los exmenes
auxiliares se hace el

 Diagnstico de la resistencia a medicamentos antituberculosis:

Pruebas rpidas para la deteccin de tuberculosis
multidrogorresistente (TB MDR)
Pruebas de sensibilidad convencionales a medicamentos
de primera y segunda lnea

 Esquemas de tratamiento para TB:

La administracin de los esquemas de tratamiento antiTB es responsabilidad del personal de salud y es de lunes a
sbado, incluido feriados.
El esquema de tratamiento inicial debe ser ratificado o
modificado dentro de los 30 das calendario de haberse
iniciado, de acuerdo a los resultados de las PS rpidas a
isoniacida y rifampicina.
Los esquemas de tratamiento antituberculosis se
establecen de acuerdo al perfil de sensibilidad a isoniacida
y rifampicina por PS rpida, segn el siguiente flujograma
de decisiones teraputicas.