PokokBahasan3

TOKSIKOKINETIK

IndahPurwaningsih,M.Farm,Apt

DEFINISI
Toksikokinetika adalah studi tentang nasib zat

beracun (xenobiotik) didalam tubuh.

Toksikokinetika mempelajari proses mulai dari
masuknya zat beracun kedalam tubuh sampai
dikeluarkan kembali.
Ada 4 proses yang terlibat dalam toksikokinetika :
1. Absorpsi
2. Distribusi
3. Metabolisme
4. Ekskresi

FASE FARMASETIK
Fase pertama dari kerja xenobiotik
TABLET

DISINTEGRASI

DISOLUSI

LIBERASI

Disintegrasi adalah proses hancurnya bentuk sediaan padat

menjadi partikel-partikel yang lebih kecil
Liberasi adalah proses pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan
Disolusi adalah melarutnya partikel-partikel (zat aktif) ke dalam
cairan gastrointestinal utk diabsorbsi
3

a. ABSORPSI
Absorbsi adalah perpindahan zat beracun dari
tempat pemberian (aplikasi) kedalam sirkulasi
sistemik (peredaran darah).
Untuk dapat menimbulkan efek toksik yang
sistemik zat beracun harus dapat menembus
sel tempat absorpsi (membran sel) dan masuk
ke sirkulasi sistemik.
Sedangkan, untuk dapat menimbulkan efek
toksik lokal suatu zat beracun tidak perlu di
absorpsi terlebih dahulu.

MembranSel

PengaruhkelarutanZat
beracundalamlipid/lemak
Membran sel terdiri atas 2 lapisan lipid/lemak (lipid

bilayer).
Zat beracun yang larut dalam lemak /lipofil mudah
menembus membran sel dibandingkan dengan yang
larut dalam air / hidrofil.
Zat beracun yg tidak larut dalam lipid dan mempunyai
BM > 200 sukar melewati membran sel.

Tempatabsorpsi

Bukal
Sublingual
Gastrointestinal
Kutan
Muskular
Peritoneal
Okular
Nasal
Pulmonal
Rektal

: Pipi
: Bawah lidah
: Saluran cerna
: Kulit
: Otot
: Rongga perut
: Mata
: Hidung
: Paru
: Anus

TempatAbsorpsiUtama

Lambung

Usus Halus

FAKTORYANGMEMPENGARUHI
ABSORPSI:
Rute pemberian / Jalur paparan.
Konsentrasi dan lamanya kontak dengan

tempat absorpsi.
Sifat fisika dan kimia dari zat beracun.

1.Rutepemberian
1. ENTERAL
Melalui saluran
cerna, atau dari
rongga mulut
sampai rektum

- Oral / P.O
- Sublingual
- Bukal

2. PARENTERAL
Diluar saluran cerna

- Topikal /
Transdermal
- Suntikan
- Inhalasi

- Rektal
10

 Karena rute pemberian mempengaruhi absorpsi,

maka keberbahayaan suatu zat beracun

tergantung rute pemberian.

Suatu zat mungkin masuk dalam kategori relatif
tidak toksik melalui paparan/rute pemberian
tertentu tetapi termasuk zat yang sangat toksik
melalui jalur paparan yang lain.
Contoh : Insektisida DDT bersifat toksik pada
serangga ketika disemprotkan langsung pada
eksoskeletonnya karena sangat mudah dan cepat
di absorpsi melalui eksoskeleton. Tetapi DDT
relatif tidak toksik pada manusia jika
disemprotkan karena absorpsi pada kulit manusia
tidak baik.

2.Konsentrasidanlamanyakontak
dengantempatabsorpsi
Kecepatan absorpsi zat beracun tergantung

pada :
1. Konsentrasi senyawa zat beracun
2. Lamanya kontak zat beracun dengan
tempat absorpsi
3. Aliran darah ke tempat absorpsi
4. Luas permukaan absorpsi

Lamanya kontak zat beracun dengan

absorpsi
- Jika suatu zat beracun bergerak melalui kontak cerna

dengan sangat cepat, cth. Diare racun tidak

terabsorpsi dengan baik.
- Sebaliknya, apapun yang memperlambat transpor zat
beracun dari lambung ke usus akan memperlambat
kecepatan absorpsi racun tersebut jika racun
diserap di usus.
- Adanya latihan fisik, stres, makanan memperlambat
waktu pengosongan lambung memperlambat
absorpsi zat beracun.
13

Aliran darah ke tempat absorpsi

- Aliran darah ke usus
jauh lebih banyak
daripada aliran darah
yang ke lambung,
sehingga absorpsi dari

usus lebih baik dari

lambung

14

Luas Permukaan absorpsi

- Karena usus memiliki permukaan yang kaya dengan
mikrovili maka usus mempunyai luas permukaan

kira-kira 1000 kali luas permukaan lambung,

sehingga absorpsi obat melalui usus lebih efisien

15

3.Sifatfisikakimiazatberacun
Kecepatan Disolusi (Pelarutan) semakin cepat
larut, semakin cepat di absorpsi
Ukuran Partikel ukuran partikel kecil lebih
mudah di absorpsi
Kelarutan dalam lipid / air senyawa yang larut
lipid lebih mudah di absorpsi
Ionisasi bentuk senyawa tidak terionisasi
lebih mudah di absorpsi

kesimpulan : absorpsi
Suatu zat yang sangat toksik jika tidak
dapat diabsorpsi mungkin lebih tidak
berbahaya jika dibandingkan dengan zat
yang kurang toksik tapi sangat mudah di
absorpsi

B.DISTRIBUSI
Setelahmolekul xenobiotik/racun masuk
kedalam peredaran darah, maka selanjutnya
xenobiotik/racun tersebut akan disebarkan
keseluruh bagian tubuh.
Distribusi adalah perpindahan zat beracun
yang terabsorpsi dari sirkulasi sistemik
(peredaran darah) ke suatu tempat didalam

tubuh (jaringan atau tempat kerjanya).

Xenbiotik / racun yang meninggalkan per

darah akan terikat di 2 tempat,yaitu :

Reseptor

Aseptor

Sebagai tempat aktif

dimana keterikatan
pada tempat tersebut
memberikan efek
farmakologik

Sebagai tempat depot

atau tempat pasif
yang keterikatannya
reversibel dan tidak
memberikan efek
farmakologik

ASEPTOR/DEPOTPENYIMPAN

PROTEIN PLASMA
HATI
GINJAL
TULANG
LEMAK
SAWAR DARAHOTAK
SAWAR PLASENTA

RESEPTOR
Reseptor adalahsetiapmolekultargetyangharusdiikat
olehobat/zatberacunsupayadapatmenghasilkan
efeknyayangspesifikataudengankatalainreseptor
adalahtempatkerjaobat(siteofaction).

Obat + Reseptor KomplekObat-Reseptor Efek

Ligan

MekanismeKunci danGembok
21

IKATANOBAT/ZATBERACUN
DENGANPROTEINPLASMA
Padasaatobat/zat beracunmasukkedalam

sirkulasisistemik,makasebagianbesarakan
terikatdenganproteinplasma,terutamaalbumin
yang disebutOBATTERIKAT.
Sedangkansisanyayang tidak terikatdengan

proteinplasmadisebutOBAT BEBAS.

 Untukdapat sampaipadajaringan target/tempat kerja

obat / zatberacunharus dapatmenembusmembransel.

Obat/zat beracunyang berikatan dengan proteinplasma
membentukmolekulyang besar tidakdapat
menembusmembransel TIDAK AKTIF.
Hanyaobat /zat beracundalambentuk bebas(tidak
terikatyangdapatmencapaijaringantarget/tempat kerja
dan menghasilkan suaturespon/ efek AKTIF.
Perbandingan antarajumlah obatbebas denganobat
terikat selalu dalam kondisi KESEIMBANGAN
menentukanlamakerja obat(durasi) menentukan
dosis obat.

24

KOMPETISIOBAT
Jumlahataubesarnyaobatyang terikat olehprotein

plasmaumumnyadinyatakan dalampersen(%).
Contoh: Propanololdalam sirkulasi sistemik, 90% terikat
danyangbebas 10%.
Toksisitas dapatterjadi jika keseimbangan antaraobat
bebas dengan yang terikatterganggu.
Gangguandapatterjadi jika 2obat ataulebih yangsamasamamempunyaiikatan kuatdenganprotein plasma
diberikan secarabersamaan obat-obat ini akanbersaing
untukmengikattempat yangtersedia terjadi
peningkatan obatbebasdalam plasma darisalah satu
obat.

 Contoh :
Jika seorangpenderitayang sedangminum suatu
obatTolbutamiddiberikanbersamaandengansuatu
antibiotikaSulfonamid.
Tolbutamidbiasanyaterikat95% danhanya 5%
bebas sebagianbesarterikatalbumin tidak
aktif.
Jika suatu sulfonamiddiberikan akan
menggantikantolbutamidyang terikatalbumin
terjadipeningkatankonsentrasi tolbutamidbebas
dalamplasma, karenahampir100% bebas
dibandingkan dengan5% awal.

VOLUMEDISTRIBUSI(VD)
Volumedistribusi(Vd)suatuzatadalahvolumeyang

menggambarkanbesarnyavolumedistribusisuatuobat/ zat
beracundalam tubuh.
Tempatdistribusiobat / zatberacun terbagi menjadi4yaitu:
1.

2.
3.

4.

Cairantubuhtotal(60%dari berat badan) BMbesar

atauterikat kuat padaprotein plasma
Cairanekstrasel(20%dari berat badan) BMkecil,
hidrofilik
Plasmadarah(6%dari berat badan) BMkecil,
hidrofobik
Tempat-tempatlain: pada kehamilan fetus

HUBUNGANPEMINDAHANOBAT
DENGANVolumedistribusi
Pengaruh pemindahan obatdari albumin tergantungpadaVd

(volume distribusi) danindeks terapeutik obattersebut.

JikaVdbesar obatyangdipindahkan darialbumin akan
terdistribusi ke jaringan perubahan konsentrasi obatbebas
dalamplasma tidakbermakna.
Vdbesar obattidakmudahdiekskresikan obatberadalama
didalam tubuh pajananberulang menyebabkan akumulasi
efek toksik.
JikaVdkecil obatyangdipindahkan darialbumin tidak
bergerak kedalam jaringan terjadi peningkatan obatbebas di
plasmadalam jumlahbesar jika obattersebut memiliki indeks
terapeutik sempit menyebabkan konsekuensi klinis yang
berarti.
28

FAKTOR-FAKTORYANGMEMPENGARUHI
KECEPATANDISTRIBUSI
Sifat fisika kimia obatseperti :Berat molekul,Ukuran partikel,

Kelarutan dalam lipid/lemak (hidrofobisitas), Ikatan obat

dengan protein.
Kecepatan aliran darahdanjumlah darah Organ yang

mendapat suplaidarahlebih banyakdancepat seperti otak,

jantung,hatidanginjalakanmenerima obat lebih banyak dan
cepatdibandingkan organ yanglambat dansedikit suplai
darahnyaseperti tulangdanototrangka.
Permeabilitas Kapiler : Strukturkapiler otak bersifat kontinu

dantidak adacelah ><hatimemiliki kapiler yangterputus dan

celah yanglebar.

C.METABOLISME
Metabolismeadalahreaksiperubahansuatu senyawa

kimia/xenobiotikdalamjaringan biologiyang
dikatalisisolehenzim menjadimetabolitnya.
PROSES
(Metabolisme)
MASUKAN

LUARAN

Enzim
(Reaksikimia)
Senyawa Kimia

Metabolit

ORGANPEMETABOLISME
Hati(Hepar)merupakan

organutamatempat
metabolisme.
Organpemetabolismelain:
- Ginjal
- Paru

- Usus
- Kulit
- Testis

EFEKMETABOLISME
Membuatsenyawa induk (obat/ zatberacun) menjadi

lebihpolar/hidrofilsehinggamudahdiekskresikanoleh
ginjalkeluartubuh karenametabolityangkurang larut
lemaktidak mudahdireabsorpsidalamtubulus ginjal.
Membuatsenyawaindukmenjadikurang toksikatau
kurang aktif Metabolismedisebutjuga
BIODETOKSIFIKASI.Namun,ada beberapasenyawa
tertentuyang setelahmengalamimetabolisme
berubahmenjadimetabolityang samaaktifnyaatau
lebihaktif dari senyawa induknya BIOAKTIVASI.

PENGARUHPOLARITASMETABOLIT
TERHADAPTOKSISITASNYA
ZB -Induk

Enzim

Metabolit
Aktif(Toksik)

Inaktif(TakToksik)

>NonPolar

> Polar

Resirkulasi/
Redistribusi
SelSasaran

TOKSISITAS

ekskresi

PENGARUHMETABOLISME
TERHADAPTOKSISITAS
PERCEPATANMETABOLISME

PENGHAMBATAN METABOLISME

Terjadi jika adasuatuzatyang

dapatmeningkatkanjumlah
enzimataumeningkatkan
aktivitasenzim
pemetabolismenya(Induksi
enzim)

Terjadi jikaadasuatuzatyang
dapatmenurunkan jumlah
enzimataumenurunkankan
aktivitasenzim
pemetabolismenya(Induksi
enzim)

Contoh:
Rifampisinmeningkatkan
metabolisme warfarindan
hormonkontrasepsi

Contoh:
Simetidinmenghambat
metabolismeFenitoin,warfarin
danteofilin

PERCEPATANMETABOLISME
ZB -Induk

Enzim

Metabolit >>>

ZatLain
(Pemacu)

Sifat
Toksik
( )

TakToksik
( )

Toksisitas
( )

Toksisitas
( )

PENGHAMBATANMETABOLISME
ZB -Induk

Enzim

Metabolit <<<

ZatLain
(Penghambat)

Sifat
Toksik
( )

TakToksik
( )

Toksisitas
( )

Toksisitas
( )

FAKTOR-FAKTORYANG
MEMPENGARUHIMETABOLISME
INDUKSIENZIM(Percepatan metabolisme)
INHIBISIENZIM(Penghambatanmetabolisme)
PERBEDAAN INDIVIDU karena adanya genetic

polymorphisms, seseorangmungkinmemiliki
kecepatanmetabolismeberbedauntuk obatyang
sama.
USIAbayidan lansia.
KOMPETISI : terjadipadaobat/racun yang
dimetabolisirolehsistemenzim yang sama(contoh:
alcoholdanbarbiturates).

kesimpulan : METABOLISME
Dua zat yang toksisitas dan absorpsinya
sama akan berbeda bahayanya tergantung
dari proses metabolisme. Zat yang akan
mengalami bioaktivasi akan lebih toksik
dibandingkan dengan zat yang mengalami
bioinaktivasi

D.EKSKRESI
Ekskresiadalah perpindahanxenobiotik/racundari

sirkulasidarah (sistemik)keorganekskresi.

MAKNA EKSKRESI
PENGURANGANKADARXENOBIOTIK/RACUNDARI DALAMTUBUH

PENENTU KETOKSIKAN

TEMPATEKSKRESI
Ginjalmerupakanorgan

utamaekskresiurin
Tempatekskresilain:
- Empedu feses
- Paru
- Saliva (Air Liur)
- ASI
- Keringat

FUNGSIEKSKRESI
Pembuangan senyawayangsudah tidakdibutuhkan

lagi olehtubuh
Bilaterjadidisfungsiorgan ekskresi,akan

menyebabkanpenumpukansenyawa yang tidak

dibutuhkan sehinggamenyebabkantoksisitas

hubunganEKSKRESIdantoksisitas
Ekskresizat merupakanfaktorpenentusuatu

ketoksikan.
Jikasuatu zat atau metabolitnyadengancepat
diekskresidaritubuh, maka zat tersebutrelatiftidak
toksik karenazat yangmudah diekskresikanakan
sulitmencapaiKadar EfekToksikMinimal(KET)dan
kemungkinanakan terjadiakumulasi lebihkecil
PenentuKetoksikanadalah sampainyasuatuzatdisel
sasarandengankadar mencapaiKET-nya.
Strategidalammengurangitoksisitassuatu zat adalah
denganPenghambatanAbsorpsiatau Percepatan
Ekskresi.

KECEPATANekskresi
Kecepatanekskresi suatuzatdapatdilihat darinilai waktu

paruhnya(t).
t adalah waktuyang diperlukan sehingga kadar

obat/racundalamdarahataujumlahobat/racundalam
tubuhtinggal separuhnya.
Catatan :
Obatyangt-nya panjang, umumnyafrekuensi
pemakaiannyarelatif jarang,karenadurasi obat relatif
panjang.
Perlambatan eliminasi obat dapatdisebabkan karena
gangguan heparatauginjalsehingga memperpanjang
waktuparuhnyapenyesuaian dosis.

PROSESEKSKRESI
1.

FiltrasiGlomerulus
Obatatau metabolit polardiekskresi lebih cepatdaripada
obat larut lemak.
Obatyangtidak terikat proteinplasma(bebas) akan
mengalami filtrasi glomerulusmasukkedalam tubulus.

2.

ReabsorpsiTubulus
Setelah obat sampaiditubulus, bila obatbersifatlarut
lemak(non polar)dan tidak bermuatan,makaobatini
dapat direabsorpsi dalam tubulusginjal melalui difusi
pasif sirkulasi sistemik.
Untuk mengurangireabsorpsitubulus dilakukan
Manipulasi pH urin.

 Manipulasi pH urineuntukmeningkatkan bentuk ionisasi

obatbisa digunakanuntukmengurangijumlahobat
yang berdifusi kembalike sirkulasi sistemik dan
karenanyameningkatkan bersihan obatyangtidak
diinginkan.
Contoh: overdosis obat basa lemahdilakukan

pengasaman urinionisasi meningkat ekskresi

meningkat IonTrapping
3.

SekresiTubulus
Filtrasi glomerulihanyamampumengekskresikan20%
obat, sedangkansisanya 80% akandikeluarkanmelalui
sekresitubulus.
Sekresitubulusmerupakanmekanisme eliminasi obat

yang paling cepat melalui ginjal karenamampu

mengekskresikanobat yangterikat denganprotein
plasma.

kesimpulan : EKSKRESI
Zat yang toksisitasnya sama akan
menimbulkan keberbahayaan yang
berbeda jika salah satunya mudah
diekskresikan tetapi yang lainnya tidak
mudah diekskresikan atau terakumulasi

TERIMAKASIH

47