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DR.LAGUNA
LA ARTERIA NORMAL
ENDOTELIO
MEMBRANA
BASAL
NTIMA
MEDIA
LMINA ELSTICA EXTERNA
ADVENTICIA
LA ARTERIA NORMAL
INTIMA: Capa ms interna de la pared arterial. Muy fina. Compuesta por:
-ENDOTELIO: monocapa de clulas en contacto directo con la
sangre. Clula muy activa, con papel crucial en la homeostasis
vascular y sangunea.
-LMINA BASAL: muy fina en las primeras etapas de la vida en el
hombre. Con el envejecimiento se engruesa y contiene algunas cels
m. lisas (engrosamiento intimal difuso), y en algunas localizaciones
tiende a ser ms gruesa que en otras (ej. DAp). Contiene colgenos
no fibrilares (IV), laminina, fibronectina.
-MEDIA: limitada por las lminas elsticas interna y externa. Los ndices
de proliferacin celular en esta capa son muy bajos, estando
equilibrados con los de destruccin celular.
-En las arterias elsticas contiene capas concntricas de cels m
lisas entrelazadas por una matriz extracelular con abundantes fibras
elsticas.
-En las arterias musculares las clulas musculares lisas se disponen
de forma menos ordenada.
-ADVENTICIA:
-Contiene fibras de colgeno con disposicin ms laxa, vasa
vasorum, terminaciones nerviosas. Contiene pocas clulas
(fobroblastos, mastocitos)
ENDOTELIO: Funciones
NO
NO
NO
NO
NO
NO
HOMEOSTASIS SANGUNEA
(EQUILIBRO PRO-/ANTI-COAGULANTE)
Regula
PROLIFERACIN CELULAR
EQUILIBRIO local
PRO-/ANTI-INFLAMATORIO
OXIDACIN DE LDL
MEMBRANA SEMIPERMEABLE
ENDOTELIO: Funciones
-ENDOTELIO: monocapa de clulas en contacto directo con la sangre.
Es un rgano paracrino y autocrino.
- Clulas muy activas, con papel crucial en la homeostasis
vascular y sangunea.
-Expresa molculas de proteoglucano heparn sulfato (cofactor
de la Antitrombina III) en su superficie que la permiten estar en
contacto con la sangre sin activar la coagulacin, junto con
otras molculas (trombomodulina).
- Adems dispone de potentes mecanismos fibrinolticos por si
se iniciase la formacin de un trombo en su superficie
(activadores del plasmingeno tisular o urocinasa). Aunque
tambin produce molculas protrombticas (FvW).
-Acta como membrana semipermeable regulando el paso de
sustancias desde le torrente sanguneo a la pared del vaso.
-Tiene un papel muy importante en la fisiopatogenia de la
Aterosclerosis.
-Contribuye a la modulacin del flujo sanguneo. Produce
sustancias vasoactivas: Endotelina, Prostaciclina.
-Mediante la secrecin de citocinas y mediadores, contribuye a
la regulacin del crecimiento de otras cels (cel m lisas..)
-Interviene en la oxidacin de las LDL.
Inducida/empeorada por:
-ESTRS OXIDATIVO
-LDL oxidadas
-Tabaco
-Resistencia a Insulina
-< HDL
- Alteracin PATRN DE
FLUJO SANGUNEO
-HTA
NO
< produccin NO
AC induce vasoconstriccin
> expresin molc adhesin
-Revertida/atenuada por:
-Correccin de DL
En la DISFUNCIN ENDOTELIAL:
Adhesin plaquet. facilitada
Estado endotelial Pro-Trombtico
Entrada de Monocitos inflamacin
Proliferacin celular en ntima
EFECTOS NO:
Inhibidor adhesin plaquet.
Reduce potencial
Pro-Trombtico endotelial
Inhibe adhesin monocitos
(dieta / Estatinas)
-IECA (Quinalapril)
-Antioxidantes
(Vit C, E, Folato)
-Flavonoides
-L-Arginina
-Ejercicio aerbico
-Estrgenos
DIAGNSTICO:
Difcil
Infusin selectiva intracoronaria de Acetilcolina
Medida de la respuesta del dimetro del vaso
clculo de la velocidad pico del flujo coronario
PATOGENIA
FRCV clsicos
Disfuncin endotelial
Efectos hemodinmicos (tipo de flujo)
Factores inflamatorios/inmunolgicos
Endotoxinas
Hipoxia
Homocisteina
agentes infecciosos? (virus, bacterias)
Las primeras fases de la formacin de la placa de ateroma en el
hombre, continan siendo objeto de mltiples estudios, pues todava
son grandes desconocidas.
Lo que conocemos proviene de
Estudios necrpsicos de jvenes muertos por causas no
cardiovasculares
Estudios en animales
Se han descrito mltiples factores que pueden contribuir a la patogeina
de la aterosclerosis.
Ateroesclerosis en el Tiempo
Normal
Disfuncin Endurecimiento
Ateroma
endotelial
de la intima
Placa
inestable
Inflamacin
Disfuncin Endotelial
Ruptura
de placa
NORMAL
ESTRA
GRASA
1 decenio
PLACA
FIBROADIPOSA
3 decenio
PLACA
VULNERABLE
PLACA
COMPLICADA
4 decenio
LDL-Ch oxidadas:
-Disrupcin superficie endotelial
-Citocinas proinflamatorias
-> agregacin plaquetaria
NADH/
NADPH
LDL-Ch
ESTRS
OXIDATIVO
macrfago
HDL
Proteoglucano
LDL-Ch
oxidado
Receptores
LIMPIADORES
Familia A
CD 36
Macrosialina
INFILTRACIN LEUCOCITARIA
Selectina E
Selectina p
MARGINACIN
VCAM-1
ICAM-1
EMIGRACIN
*
*****
MCP-1
IL-8
*
*
INFILTRACIN LEUCOCITARIA
INFILTRACIN LEUCOCITARIA
A.- ADHERENCIA:
Molculas de adherencia leucocitaria expresadas por
las clulas endoteliales:
VCAM-1 (molcula de adherencia celular vascular 1;
interacta con la integrina VLA-4 que se expresa en
los leucocitos que se acumulan en la placa de
ateroma inicial)
ICAM-1 (molcula de adeherencia leucocitaria
intercelular 1).
Seleptina p (fomenta marginacin de los leucocitos,
estudios recientes la relacionan con la migracin de
cels m lisas a la lesin.
Selectina E (atrae PMN, no papel en ateroma).
INFILTRACIN LEUCOCITARIA
B.- EMIGRACIN:
Los leucocitos reciben una seal (Quimocinas, o
citocinas quimioatrayentes) que les hace atravesar
el endotelio y penetrar en la pared arterial.
MCP-1 (protena quimioatractiva monocitaria 1): se
forma en el endotelio en respuesta a las lipoprotenas
oxidadas y otros estmulos; se forma por m. liso en
respuesta a mediadores de inflamacin. Favorece
quimiotaxis de los monocitos. Presente en mayor
cantidad a nivel de las placas de ateroma.
IL-8. (en aterosclerosis experimental). .
Papel de la INFLAMACIN
INM. INNATA
INM. ADAPTATIVA
*
*
***** * *
**
+
Th1
Th1:
- IFN
-Ligando CD40
-TNF
Th2
IL-10
Papel de la INFLAMACIN
Una importante fuente de mediadores inflamatorios
(citocinas, quimiocinas, factor activador plaquetario)
en el seno de la lesin aterosclertica, la constituyen
las clulas espumosas.
De esta forma se fomenta la respuesta inflamatoria en
la placa: INMUNIDAD INNATA (amplificacin de la
respuesta inmunolgica que no depende de una
estimulacin antignica).
Estudios ms recientes indican que la INMUNIDAD
ADAPTATIVA/ESPECFICA tambin tiene un papel en
la formacin de la placa. Clulas presentadoras de
antgeno (clulas endoteliales, macrfagos y clulas
dendrticas) presentan antgenos a los linfocitos T
residentes y pueden ser activados.
Papel de la INFLAMACIN
Una vez activados los linfocitos T pueden secretar grandes
cantidades de citocinas capaces de modular la aterogenia.
ANTGENOS (capaces estimular esta respuesta adaptativa):
lipoprotenas modificadas; prot del golpe de calor; beta-2
glucoprotena 1b y agentes infecciosos.
Citoquinas Th1 (IFN gamma, ligando CD40, TNF alfa) pueden
activar clulas de las paredes vasculares y desencadenar la
desestabilizacin y aumento del potencial trombognico de la
placa.
Citoquinas Th2 (IL-10): inhibidores de inflamacin.
Linfos Citolticos: pueden estimular citolisis y apoptosis de
clulas musculares lisas / macrfagos / clulas endoteliales
contribuye a la progresin y complicacin de la placa.
CONCLUSIN: la inmunidad tanto innata como adaptativa puede
tener un efecto pro- como anti- aterognico.
INFLAMACIN
PCR
A favor
JUPITER
REVERSAL
1-LDL Lp(a)
END
END
ADH
MOL
dao
endotelial
NF-K
MPC-1
M-CSF
4-HDL
Oxidacin
2-MM-LDL Lp(a)
Oxidacin
LDL-Ox Lp(a)
Clulas
endoteliales
RESUMEN
**
*
NADH/
NADPH
*
*
*
*
* *
Modificado de: Faxon DP, Fuster V, Libby P. Circulation 2004;109:2617
RESUMEN
CLASIFICACIN AHA
I
LES INICIAL
II
ESTRA GRASA
III
PREATEROMA
Stary HC. Circulation 1995;92:1355-74
CLASIFICACIN AHA
- ESTRA GRASA(II): engrosamiento focal de
la ntima con aumento de cels m lisas y
matriz extracelular, seguido de
acumulacin intracelular/extracelular o
ambas de lpidos. Tambin se encuentran
macrfagos y una cantidad variable de
linfocitos T.
- PRE ATEROMA (III): evolucin de la estra
grasa. Acumulacin de tej conjuntivo y
mayor nmero de cels m lisas con lpidos
y un ncleo profundo de lpidos
extracelulares.
CLASIFICACIN AHA
IV
ATEROMA
FIBROATEROMA
VI
PLACA COMPLICADA
CLASIFICACIN AHA
- ATEROMA (IV): tiene un core lipdico bien delimitado pero extenso. Suele
ser una lesin excntrica. Suele asociarse a remodelado positivo.
Alrededor del core lipdico pueden encontrarse los elementos celulares
desplazados por el mismo (cels m lisas, macrfagos, mastocitos,
linfocitos T) y neovasos. La capa de ntima entre el core lipdico y la luz
es casi normal (poco colgeno y pocas cels m lisas). Susceptible de
romper.
- FIBROATEROMA (V): similar a ateroma pero con capa de ntima sobre el
core lipdico intensamente fibrosada. Ms estenticas que IV. Puede
complicarse. Puede haber microhemorragias.
-Va: core lipdico y superficie muy fibrosada. En ocasiones puede
relacionarse con integracin de un trombo antiguo debido a rotura de
la placa.
-Vb: core lipdico y resto de la placa calcificada.
-Vc: ausencia de core lipdico, mnima presencia de lpidos en la
lesin. Carctersticos de arterias de MMII. Hiptesis: organizacin de
trombo, resorcin de core lipdico, expansin de fibroateroma
adyacente.
Stary HC. Circulation 1995;92:1355-74
CLASIFICACIN AHA
- PLACA COMPLICADA (VI): existencia sobre una lesin IV o V de una
defecto de la superficie (VIa), hematoma/hemorragia (VIb) o trombosis
(VIc).
-VIa y VIb: defectos de superficie incluye erosin y rotura, su
extensin y profundidad vara, pudiendo llegar a exponer el core
lipdico a la sangre. IV y Va se complican frecuentemente con
defectos de superficie. Factores que influyen en esta rotura incluyen:
presencia de cels inflamatorias, enz proteolticas y contenido en
macrfagos, espasmo coronario, debilidad estructural de la lesin.
Un hematoma en la ntima puede producirse por una pequea fisura
del endotelio o por la rotura de un neovaso.
-VIc: desde la cuarta dcada, es frecuente encontrar lesiones
avanzadas con contenido en trombo o remanentes de un trombo
antiguo. Gran diversidad de tamaos. Si es suboclusivo suele
integrarse en el ateroma. Se relaciona con los brotes de progresin
de estas lesiones (induccin de proliferacin celular y generacin de
matriz fibrosa). Pueden formarse sobre una placa rota, erosionada,
sobre endotelio disfuncionante, o sin una lesin subyacente.
2
r=0.84
SQ DEV = 0.021
1
20
40
60
80
100
ESTENOSIS ARTERIAL
LEE
REMODELADO POSITIVO
REMODELADO NEGATIVO
LEE
Vaso
Normal
Mnima
Enf. Coronaria
Moderada
Enf. Coronaria
Regresin
Glagov, et al. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375
Sobrepasa la
expansin:
estrechamiento
de la luz
Severa
Enf. Coronaria
II
TROMBOSIS:
PLACA VULNERABLE
CRITERIOS MAYORES:
CRITERIOS MENORES:
TCNICAS DIAGNSTICAS:
RMN
TAC
OCT
IVUS
PET
HISTOLOGA
VIRTUAL
SANGRE
VULNERABLE
PLACA
VULNERABLE
PACIENTE
VULNERABLE
MIOCARDIO
VULNERABLE
SIN ISQUEMIA MIOCRDICA :
-Hiperactividad simptica
/ autonmica
-HVI
-Cardiomiopata / Miocarditis
-Valvulopata
-Trastornos electrofisiolgicos
PACIENTE VULNERABLE
Guas SHAPE
GROSOR NTIMA-MEDIA
CAROTDEA
-ECO 2D
imagen longitudinal de la cartida comn
Promedio de 5 medidas
Imagen en distole
- Normal <1mm
Interfase media-adventicia
RIESGO CV
BAJO
1-100
MEDIO
>100
ALTO
CASOS ESPECIALES:
ENFERMEDAD ANEURISMTICA
METALOPROTEASAS
(MMP)
Th2
Predomina el componente
APOPTTICO / DESTRUCTIVO
CASOS ESPECIALES:
INFECCIN Y ATEROSCLEROSIS
INFECCIN CRNICA
CARGA INFECCIOSA
CORRELACIN CON:
-Presencia y severidad de Enf Coronaria
-Riesgo de IAM y muerte
-Disfuncin endotelial
CMV:
Chlamydia pneumoniae X
Monocyte
LDL
Adhesion
Molecules
MCP-1
Cytokines
Endothelium
LDL
Modified LDL
Macrophage
Intima
Adhesion
Molecules
MCP-1
Endothelium
LDL
Modified LDL
Cytokines
Macrophage
Vessel Lumen
HDL Inhibit
Oxidation
of LDL
Foam
Cell
Intima
Rolling
Sticking
Vessel Lumen
Transmigration
ESelectin
VCAM-1
ICAM-1
Endothelium
MCP-1
Intima
Charo IF. Curr Opin Lipidol 1992;3:335-343.
Atherosclerosis is an Inflammatory
Disease
Vessel Lumen
Monocyte
Endothelium
Cytokines
Growth Factors
Metalloproteinases
Cell Proliferation
Matrix Degradation
Foam Cell
Macrophage
Intima
Monocyte
LDL
MCP-1
Endothelium
LDL
Modified LDL
Intima
Navab M et al. J Clin Invest 1991;88:2039-2046.
Monocyte
LDL
MCP-1
Endothelium
LDL
Intima
Modified LDL
Macrophage
Monocyte
LDL
Adhesion
Molecules
MCP-1
Endothelium
LDL
Modified LDL
Taken up by
Macrophage
Foam Cell
Macrophage
Intima
Monocyte
LDL
Adhesion
Molecules
MCP-1
Endothelium
LDL
Intima
Cytokines
Macrophage
Modified
LDL
Foam Cell
Growth Factors
Metalloproteinases
Cell Proliferation
Matrix Degradation
Vessel Lumen
LDL
Endothelium
Oxidation of Lipids
and ApoB
Aggregation
LDL
Hydrolysis of Phosphatidylcholine
to Lysophosphatidylcholine
Modified LDL
Intima
Chylomicrons,
VLDL, and
their catabolic
remnants
LDL
HDL
> 30 nm
2022 nm
915 nm
Potentially proinflammatory
Potentially antiinflammatory
Structure of LDL
Surface Monolayer of
Phospholipids and
Free Cholesterol
apoB
Hydrophobic Core
of Triglyceride and
Cholesteryl Esters
GRACIAS