Farmacologa molecular de

antineoplsicos

QF Felipe Gonzlez Villalobos

Preparacin de Productos Estriles
Therapia IV
Fresenius Kabi Chile

Contenidos
Ciclo celular y cncer
Farmacologa Molecular aplicada en antineoplsicos
Clasificacin ATC de frmacos antineoplsicos
Complejos de coordinacin platinados
Agentes antimicrotbulos
Antimetabolitos
Antibiticos antitumorales
Agentes aquilantes
Inhibidores de Tirosina Kinasa
Anticuerpos Monoclonales
Otros

Ciclo celular

Farmacologa molecular aplicada a

antineoplsicos

Farmacologa molecular
Estudio de los efectos farmacolgicos de las sustancias biolgicamente
activas a nivel molecular, relacionando la interaccin agonista, ligando
receptor y estructuras qumicas.

Interaccin
del
antagonista UCM-21195
con un modelo 3D del
receptor serotoninrgico
5-HT4.

Clasificacin de frmacos antineoplsicos

6 principales grupos (clase L01 segn criterios ATC).

Complejos de coordinacin platinados

Complejos de coordinacin platinados

Relacin estructura-actividad (SAR)
Los dos aminos ligandos deben estar en posicin CIS.
Los ligandos X, usualmente aniones, deben consistir en grupos que
tienen fuerza de unin intermedia con Pt(II) o deben ser buenos
grupos salientes. Ej: Cl- , SO42-, oxalato, citrato.
El ligando amino, mono o disustituido, debe poseer al menos un grupo
N-H.

YHN

NHY

Pt
X

Targets no DNA

5-10% Unin a DNA

75-85% Unin a protenas

Membrana celular:
Fosfolpidos
Fosfatidilserina

Citoplasma:
Microfilamentos del citoesqueleto
Pptidos con tioles (SH-)
Glutation (GSH) y metalotioneinas

Otros:
Receptores
Protenas con cistena y metionina
Atomos de N de residuos de histidina

RESISTENCIA Y TOXICIDAD

Cisplatino
Formacin de aductos con DNA
Activacin de molcula mediante hidrlisis
Principales targets: N7 de guanina y adenina

Mecanismos de muerte celular: necrosis y

apoptosis

Oxaliplatino

Volumen estrico de ciclohexano

Impide puente de replicacin (sntesis de DNA mas lejos de los aductos)
Evita reconocimiento por enzimas reparadoras
Nmero menor de aductos de oxaliplatino para alcanzar la citotoxicidad de
cisplatino o carboplatino
Carencia de resistencia cruzada con cisplatino y carboplatino

Carboplatino
Hidrlisis mas lenta debido al dbil grupo saliente
Posee menor nefrotoxicidad debido a sus ligandos dicarboxilatos que
facilitan su excrecin.

Diferencias en la formacin de aductos entre

compuestos platinados

Agentes antimicrotbulos

Taxanos
Compuestos naturales derivados de la familia Taxoidaceae
Primer taxano: paclitaxel (Taxus brevifolia) dificultad de extraccin a
gran escala
Taxano semisinttico: docetaxel (Taxus baccata)

Docetaxel

Paclitaxel

Microtbulos: targets de taxanos

Microtbulos
Formacin de huso mittico
Componente principal es la tubulina
Posee protenas asociadas (MAPs) que estabilizan y
median interacciones celulares.
Estructura polar con un extremo(+) (beta) que
polimeriza 3 veces ms rpido que el extremo(-)
(alfa)
Parten del centrosoma, ubicado en la cercana del
ncleo, hacia la periferia celular

Centrosoma

Tubulina
Estructura del monmero:

Dominio N-terminal:
plegamiento Rossman y 205
residuos.
Dominio intermedio: residuos
201-381.
Dominio C-terminal: asociado a
la unin de MAPs

Modelo de tampon de tubulina GTP

Mecanismo de accin de taxanos

Target celular: N-terminal del aa 31 de la -tubulina
Estabiliza el microtbulo e inhibe la depolimerizacin requerida para la
mitosis y proliferacin celular.
La clula queda estancada en fase G2M
Bloqueo del paso metafase anafase

GDP

GDP

Lazo M

Taxano

SAR taxanos

OH-1 no es esencial, puede removerse, epimerizarse o esterificarse.

Anillo oxetano-2 es esencial para actividad
Sustituyentes acilos en 3, 4 y 8 son esenciales.
Remover OH-5 disminuye levemente la actividad
Un OH libre en 6 es requerido. Al esterificarse produce profarmacos solubles.
El fenilo-7 es requerido
Reduccin de carbonilo-10 mejora levemente la actividad

Diferencias entre taxanos

Docetaxel posee mayor afinidad a -tubulina

Efecto antiangiognico de docetaxel es 4 veces mayor a paclitaxel
Docetaxel acta preferentemente en fase S, parcialmente en G1.
Paclitaxel ataca prefentemente en fase G2 y M

Epotilonas
Originados de bacterias (Sorangium celulosum) por fermentacin en
grandes cantidades
Poseen un estrecho espectro antifngico (slo Mucor hiemalis)
Poseen mayor solubilidad acuosa
Peores sustratos para la glicoprotena P
Limitacin: labilidad metablica (hidrlisis de lactona)

Ixabepilona

Similitud estructural con taxanos

Paclitaxel

Ixabepilona

Alcaloides de la Vinca
Descubiertos de la familia Catharanthus
Savia de la especie C. roseus se identificaron: vincristina y vinblastina.
Derivados semisintticos: vindesina, vinorelbina y vinflunina.

Catharanthus roseus

Mecanismo de accin

Se unen tanto a tubulina no polimerizada como a microtbulos y sus acciones son dependientes de la
concentracin:
Concentraciones muy altas inducen a la tubulina a formar polmeros espirales
A concentraciones relativamente altas causan la despolimerizacin de los microtbulos y deshacen el
huso mittico, bloqueando las clulas en mitosis
A concentraciones ms bajas, los alcaloides de la vinca suprimen la dinmica de los microtbulos sin
despolimerizar el huso mittico, aunque an son capaces de bloquear las clulas en mitosis e inducir
apoptosis

Relacin estructura-actividad

Bridging region

Formacin de un bolsillo hidrofbico (Bridging region)

Puntos crticos de unin:
-Hidroxilo terciario del C20 con el carbonil carboxil de la prolina 222
-Hidroxilo terciario del C20 forma puentes de hidrgenos con tirosina 224
-Grupo carbonilo C17 interacta con la amida de la asparragina 329

Zonas de anclaje molecular

Antimetabolitos

Antagonistas del folato

Molculas hidroflicas aninicas importantes para la sntesis de purinas,
pirimidinas, serina y metionina
El primero fue aminopterina, desarrollado en 1948 para inducir remisiones
temporales en leucemias infantiles.
10 aos mas tarde se desarrollo metrotexato
Actualmente se ha desarrollado el pemetrexed

Metabolismo del cido flico

Mecanismo de accin de metotrexato

Relacin estructura actividad

A necesarias las aminas
para atacar DHFR. Aminas alquiladas
bajan potencia
B N aumentan actividad
C Regin de unin, alterable
pero a excepcin del C6
D Pueden colocarse otros
heterociclos
E Modificaciones dan compuestos
sin inters
F Transporte a membrana
G Tolera modificaciones

Inhibidores de la Ribonucleotido Reductasa

(RNR)
Importante en la sintesis de 2-deoxiribonucleotidos, precursores
inmediatos del DNA.
Implica cambio de un OH por un H

Hidroxiurea
Sintetizada por qumicos alemanes en la dcada del 50.
Radiosensibilizador
Reprime el radical tirosilo del sitio activo de la RNR, inactivando la enzima

Gemcitabina (difluordeoxicitidina)
Profrmaco nucleosdico que inhibe la DNA polimerasa, pero tambin
posee leve accin en RNR.

Inhibidores de la timidilato sintetasa

Cataliza la conversin de deoxiuridina monofosfato a timidilato en una
metilacin reductora.
Leve cambio, pero aporta lipoficidad para discriminar otras bases de
uracilo.

Ciclo de la timidilato sintetasa

5-Fluoruracilo (5-FU)
Dsarrollado en la dcada de 1950 al observar que hepatomas en ratas
utilizaban uracilo a una tasa mas alta que los tejidos normales.
Profrmaco que entra por transporte facilitado

Capecitabina

Creada debido al la gran toxicidad gastrointestinal de 5-FU.

Activada por una cascada de 3 enzimas
Posee una alta lipoficidad debido a su grupo pentiloxilcarbonil.
El ltimo paso enzimtico se produce 10 veces mas rpido en celulas
tumorales que en clulas normales.

Mecanismo de accin de capecitabina

Inhibidores de la fosforribosilpirofosfato (PRPP)

amidotransferasa
Produce un desplazamiento nucleoflico de un pirofosfato del
fosforribosilpirofosfato (PRPP) por una molcula de amoniaco, generado
por hidrlisis de glutamina a acido glutmico.
Es el primer paso irreversible de la sntesis de novo de purinas

Tiopurinas y compuestos relacionados

Deben metabolizarse por la hipoxantina guanina fosforribosil
transferasa(HGPRT)

Azatioprina

Inhibidores de la glicinamida ribonucletido formil

transferasa (GARFT)
Cataliza el tercer paso bioqumico, la transformacin de glicinamida
ribonucletido (GAR) a su formil derivado (FGAR) usando 10-formil-THF
como donante de formilo.

Nuclesidos
Activados a sus trifosfatos por fosforilacin catalizada por kinasas.
Luego se incorporan al DNA afectando su replicacin e impidiendo la
reparacin.
Tambin inhiben a la DNA y RNA polimerasas

L-Asparraginasa
Rol fisiolgico: hidrlisis de L-asparragina a acido asprtico y amonio.
Los tejidos normales pueden sintetizar L-asparragina en cantidades
suficientes para la sntesis de protenas, pero algunos tumores linfoides la
toman del plasma.
Su administracin produce hidrlisis de L-asparragina circulante y previene
la captacin de sta por el tumor, lo que conlleva a interrumpir la sntesis
proteica.

Antibiticos antitumorales

Antibiticos antitumorales
Sustancias producidas por microorganismos con actividad antitumoral al
interaccionar con DNA.
Mecanismos de accin: agentes alquilantes, agentes de unin no
covalente, y agentes que rompen DNA.

Actinomicina D (Dactinomicina)

Cromoforo fenoxazinona (actinocina)

unido a dos pentapeptidos lactnicos.
Aislado de cultivos de Actinomices
antibioticus en 1940.

Mecanismo de
accin de
Actinomicina D

Mitomicina C
Prototipo de compuesto alquilante
biorreductivo
Aislado por primera vez de un cultivo de
Streptomyces caespitosus en 1958.
Posee 3 grupos funcionales citotxicos: una quinona , una aziridina y un
carbamato
La quinona debe reducirse y los otros
grupos poseen las actividades alquilantes

Mecanismo de accin de Mitomicina C

Mecanismo de accin de Mitomicina C

Bleomicina
Forman una familia de glicopeptidos con un PM: 1,5kD.
Sintetizados por el hongo Streptomyces verticillis (el preparado es una mezcla
de A2 y B2).

Mecanismo de accin de Bleomicina

Mecanismo de accin de Bleomicina

Antraciclinas
Antibiticos caracterizados por un cromforo tetracclico plano
antraquinnico.
Las dos primeras (daunorubicina y doxorubicina) fueron aisladas en 1960
de la actinobacteria Streptomyces peucetius.
Poseen 3 mecanismos: Generacin de ROS, Intercalacin con DNA, e
Inhibicin de topoisomerasa II

Generacin de ROS

Intercalacin con DNA

Topoisomerasa II

Enzima que modifica la tipologa del DNA. Modificacin en la tipologa es importante para:
segregacin de cromosomas, replicacin, transcripcin y reorganizacin de cromatina.
Existe como homodimero en solucin con PM: 300 a 360 kD.
Existen 2 tipos en humanos y eucariotas complejos: alfa y beta. Ambas poseen diferentes
sitios de rotura en DNA y diferente tasa de disociacin de el.
La enzima cataliza la relajacin de porcin negativa a la positiva del DNA
Requiere ATP y cationes divalentes para funcionar

Accin de la topoisomerasa II

Camptotecinas
La camptotecina fue aislada en 1966 de un rbol chino Camptotheca
acuminata y su desarrollo teraputico fue limitado debido a su pobre
solubilidad y toxicidad inaceptable.
Se hicieron modificaciones en anillo A, en C-7 de anillo B resultando 2
compuestos muy usados: topotecan e irinotecan.

Topoisomerasa I
Monmero en solucin con un PM de 90 a 110 kD.
Relaja el DNA de negativo a positivo y viceversa.
No requiere de ATP ni cationes divalentes para su actividad.

Mecanismo de accin de camptotecinas

Podofilotoxinas
Glucsidos semisintticos de la podofilotoxina, principio activo extrado de
la planta Podophylum peltatum.
Mecanismo de accin: Inhibidores de la topoisomerasa II
Posible mecanismo especfico: inhibicin de la liberacin de ADP de la
hidrlisis del ATP.

Agentes alquilantes

Agentes alquilantes
Frmacos antineoplsicos mas antiguos y utilizados.
Son compuestos capaces de unir un grupo alquilo a un grupo de una
biomolcula en condiciones fisiolgicas (solucin acuosa, 37 C, pH 7.4).
Actan en cualquier fase del ciclo celular, son mas citotxicas en G1 y S.

Reaccin electrfilo-nuclefilo

Con excepcin de los nitrgenos que participan en el vnculo de los nuclesidos (N9 y N1 en
purinas o pirimidinas), todos los tomos de nitrgeno y el oxgeno de las bases de purina y
pirimidina son nuclefilos y, en consecuencia, los frmacos teraputicamente tiles siempre
se comportan como electrfilos de carbono.

Prioridad de unin: N7 de guanina> N1 de adenina> N3 de citosina> N3 de timina

Atraccin entre nuclefilos y electrfilos se rige por dos interacciones relacionadas pero
independientes:
Atraccin electrosttica entre cargas positivas y negativas (control electrosttica)
Solapamiento de orbitales

Consecuencias de la alquilacin:
Evita replicacin y transcripcin
Fragmentacin de DNA por rx hidrolticas
Alteracin de puentes de hidrgeno (mal apareamiento )

Tipos de agentes alquilantes

Monofuncionales
Bifuncionales
Trifuncionales

Mostazas Nitrogenadas

El N es capaz de desplazar un in cloruro intramolecular para formar el in

aziridium, altamente electroflico.
Se produce entrecruzamniento entre bases de DNA diferentes.
Son bifuncionales (poseen dos sitios electroflicos)
Hay pruebas de que la inhibicin de la replicacin del
ADN causado por entrecruzamientos de ADN da lugar a la terminacin de
la transcripcin.

Reacciones de alquilacin

Fragmentacin del DNA

Clorambucilo
Sintetizado por Everett y colegas en 1953.
Al poseer un carboxilo, el efecto EN es fuerte; por ende disminuye la
nucleoficidad del N.
Activado por -hidroxilacin

Bendamustina
Descubierta en el este germano en 1960, pero sus estudios comenzaron a
realizarse recin en 1990.
El benceno es reemplazado por un bencimidazol.
El grupo carboxlico aumenta solubilidad.

Melfaln
Contiene una L-fenilalanina (postulado para melanomas en donde la
melanina es un producto de la metabolizacin de L-fenilalanina).
Funcin de cadena lateral: facilitar absorcin por el sistema sodio
dependiente ASC (Ala, Cys, Ser).

Estramustina
Se dise como profarmaco debido al grupo atrayente carbonilo.
Se esperaba: alquilacin y actividad en R.estrognico.
Estudios demostraron que su accin radica en interaccin con
microtbulos (desmontaje).
Importante en Ca de prstata debido que existen protenas de unin a
estramustina (EMBP).

Ciclofosfamida
Hiptesis de su creacin:
algunas clulas tumorales
poseen altas [fosforamidas].
(RECHAZADA).
Enlace P=O impide formacin
de in aziridium
La activacin se hace por
CYP450 y por deshidrogenasa
alcohlica heptica. (Tox
heptica)

Ifosfamida
Metabolismo ms lento debido a impedimento estrico de C-4 (por eso las
dosis de ifosfamida son mayores para alcanzar mismo efecto que con
ciclofosfamida).
C-4 permite formacin de metabolitos inactivos

Aziridinas (etileniminas)
Grupo farmacolgico con aziridium incluido.
Poseen grupos atrayentes para as aumentar pka y por ende aumentar
electroficidad.
Son necesarios 2 aziridium como mnimo

Metanosulfonatos (Busulfan)
Metanosulfonatos son buenos agentes salientes.
Actividad ptima: puente de 4 tomos de C

Nitrosoureas
Poseen un grupo nitroso que labiliza en enlace C-N, esto genera una sal de
diazonio.
2 mecanismos: alquilacin y carbomoilacin (inhibicin de reparacin de
DNA)
Atraviesan la BHE por su alta lipoficidad

Triazenos (dacarbazina)
Actividad citotxica: metildiazonio generado por metabolismo.
Metabolismo: demetilacin oxidativa
Fotodegradativa

Temozolomida
Dg especfico: astrocitoma anaplsico
No sufre bioactivacin heptica (favorable para diferentes tipos de
metabolizadores)

Metilhidrazinas (Procarbazina)
Se sintetizaron pensando en su accin iMAO, pero en los estudios de
carcinognesis se demostr su actividad antitumoral.

Inhibidores de tirosina kinasa

Proteinas Tirosin kinasa

Desordenes comunicacionales son mecanismos importantes en patogenia
tumoral.
PTKs regulan la actividad biolgica de protenas por fosforilacin de aa
con ATP induciendo cambios conformacionales, de inactiva a activa
protena.
Existen 3 tipos:
Tirosina kinasa (TK): fosforilan el OH fenlico de Tyr
Serina treonina kinasas: fosforilan OH de ambos aa
Histidina kinasas (HK): fosforilan el N del His

 Fosforilacin de protenas es un mecanismo de transduccin implicado en

transporte, proliferacin celular, diferenciacin y respuestas hormonales.
Pueden ser citoplasmticas o transversas en membrana (receptor protein
kinases, RPTKs).
CA aumento de PTKs y mensajeros asociados

Principales cascadas de seales relacionadas

con kinasas

Inhibidores de PTKs usados en la clnica

Tipo

Objetivo

Agente

Tyr kinasa

EFGR (HER-1)

Erlotinib, Lapatinib,
Cetuximab

EGFR (HER-2)

Trastuzumab

VGFR

Bevacizumab

BCR-ABL

Imatinib, Nilotinib

MTOR

Tensirolimus, Everolimus

Ser/Tre kinasa

Inhibidores de EGFRs
El receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) es sobreexpresado
en algunos tumores (mutacin de gen normal a oncogen).
Existen 2 tipos: HER-1 y HER-2

Inhibidores de EGFR

Inhibidores de VEGFR
Angiognesis: crecimiento de nuevos vasos sanguneos de
microvasculatura pre-existente.
Rol clave en metstasis
Existen varios receptores: VEGFR-1 (FLT-1), VEGFR-2 (KDR), PDGF (plateletderived growth factor), FGF (fibroblast growth factor).

Inhibidores de BCR-ABL (Abelson kinasa)

En clulas normales, los genes bcr y abl estn en diferentes cromosomas y
codifican diferentes protenas.
Leucemia mieloide crnica (LMC) se asocia al intercambio gentico entre
cr 9 y 22 (se altera y se convierte en cr Filadelfia).
La transferencia deja un gen hbrido (bcr-abl). Este gen alberga una
protena BCR-ABL oncognica, una PTK con alta actividad ABL.
El dominio TK est presente en la porcin hbrida ABL
Existe sobreexpresin de leucocitos

Desarrollo de Imatinib y Nilotinib

Cascada PI3K-AKT-mTOR

Inibidores mTOR
mTOR regula la traduccin especfica de sub-poblaciones de mRNA,
importantes para proliferacin y supervivencia.
La inhibicin de mTOR suprime proliferacin y crecimiento de linfocitos y
ciertas lneas celulares.
Primer compuesto: Macrlido Rapamicina (sirolimus), aislado de
Streptomyces higroscopicus del suelo en Rapa Nui.
No se unen a mTOR, sino a una inmunofilina (FKBP-12), y ste complejo
inhibe mTOR.

Anticuerpos Monoclonales

Produccin de anticuerpos monoclonales

Anticuerpos monoclonales recombinantes

Nomenclatua de anticuerpos monoclonales

Mecanismo de accin

Inhibidores del proteosoma

Degradacin de protenas es til para suministro de aa y eliminar
protenas innecesarias. Dos realizan esto:
Lisosoma: proteinas EC por endo y fagocitosis.
Proteosoma: potenas daadas o innecesarias
El proteosoma es un target anticancergeno ya que controla niveles de
varias protenas esenciales para la progresin del ciclo celular y apoptosis
(ciclinas, caspasas, BCL, NF-B).

Mecanismo de accin de proteosoma

Bortezomib
Dipptido de cido brico que penetra en la clula e inhibe la actividad
proteoltica de la subunidad 5 del proteosoma .
Pathway aumento de niveles de i-B conduce a la inhibicin de NF- B,
resultando en inhibicin de crecimiento, apoptosis, baja en la produccin
de citoquinas angiognicas y molculas de adhesin.

Talidomida
Introducido en 1950 como sedativo en mujeres embarazadas.
Inhibidor de angiognesis:
Inhibe produccin de citokinas angiognicas (factor de crecimiento fibrobstico bsico,
bFGF) y VEGF.

Efecto antineoplsico:
inhibe produccin de TNK- (factor de crecimiento y supervivencia de clulas del
mieloma).
Aumenta expresin de NK
Aumenta eliminacin de citokinas del microambiente de la mdula sea (IL-6, IL-1b,
IL.10), stas modulan el crecimiento de las celulas del mieloma.

Talidomida

Lenalidomida

Diferencias entre talidomida y lenalidomida

Lenalidomida es 10-6000 veces mas potente en inhibir citokinas proinflamatorias.

Lenalidomida es 300 veces ms potente en inhibir proliferacin celular.
Talidomida es 10 veces mas potente en efecto antiangiognico

Retinoides
Vitamina A y anlogos (retinoides) tienen importancia en diferenciacion y
crecimiento celular y la prdida de funcin retinoide se acopla a
carcinognesis.

Actividad antineoplsica
Unin al receptor clsico de cido retinoico (RAR) y al receptor X no clasico
de retinoides (RXR).
Todos los TRANS activan RAR y los CIS a ambos.
RAR puede heterodimerizar con RXR, dps se unen a DNA (elementos de
respuesta al acido retinoico, RARE).
Si no existe ligando, el complejo induce represin de genes. Con el
ligando, se inducen cambios conformacionales lo que induce transcripcin
de genes.

Retinoides y leucemia promieloctica (APL)

APL proviene de una translocacin que produce una protena quimrica
entre RAR- y PML (protena de leucemia promielocitica).
Esto induce mal funcionamiento de ambas protenas y resulta en la
detencin de la maduracin de las celulas en promielocitos.
La administracin de ATRA induce la diferenciacin de estas clulas para
producir neutrfilos maduros

Trixido de arsnico (As2O3)

Anexos

Pasos bioqumicos de la sntesis de pirimidinas y

purinas

Sintesis de pirimidinas

Sntesis de purinas