FRMACOS ANTIVIRALES

Prof. Julio Campos Florin

ENFERMEDADES VIRALES

El descubrimiento de la etiologa viral comenz a finales del siglo

XIX.
El conocimiento de la estructura molecular, los pasos de la
replicacin y la secuencia de los nucletidos del genoma viral han
permitido desarrollar herramientas diagnsticas, drogas antivirales
y vacunas.
Los virus pueden causar infecciones desde moderadas hasta fatales,
comprometer ms de un rgano y producir ms de una infeccin
clnica (digestiva, respiratoria o neurolgica como los enterovirus).

ASPECTOS GENERALES DE LOS VIRUS

Virus: partculas infecciosas.

Parsitos intracelulares obligados.
No pueden reproducirse por s mismos, solo lo hacen cuando
infectan clulas especficas susceptibles.
Para la replicacin necesitan de una clula hospedera.
Genoma: ADN o ARN, no se dividen por fisin binaria.
Tamao: es muy inferior al de las bacterias, desde menos de 100 nm
hasta varias centenas de nm de longitud.
Supervivencia: dependen de la maquinaria energtica de la clula
hospedera. Carecen de mitocondrias, ribosomas y otros organelos
necesarios para la sntesis proteica, por tanto son organismos
intracelulares obligados.

ASPECTOS GENERALES DE LOS VIRUS

Enfermedades por virus:
- Carcter mortal: VIH SIDA, fiebres hemorrgicas, encefalitis.
- Eficacia en su transmisin: resfriado comn, enteritis.
- Impacto psicosocial: herpes, condiloma acuminado.
* La gran mayora de las infecciones virales se presentan en forma
asintomtica (subclnica), y se caracterizan porque hay replicacin viral
sin causar enfermedad.

ASPECTOS GENERALES DE LOS VIRUS

Componentes virales:
1. Genoma: cido nucleico (ARN, ADN)
puede ser de una o dos cadenas; circular o lineal.
2. Protenas virales:
Cpside (estructura proteica)
- Simetra icosahdrica
- Simetra helicoidal
- Simetra compleja
Envoltura (compuesta de lpidos, carbohidratos y protenas)
Enzimas:
- ARN polimerasa dependiente de ARN
- ADN polimerasa o transcriptasa reversa.

Conjuntivitis por
Herpes simple

Herpes en
lactante

Vulvovaginitis primaria
por Herpes simple

HSV

Clasificacin de los virus segn las

caractersticas de su genoma y presencia o
no de envoltura
Virus ARN

Virus ADN

Una banda

Una banda

positiva

negativa

Doble banda

desnudo

envuelto

hepadnaviridae

Retroviridae
Flaviridae

Picornaviridae
caliciviridae

envuelto

desnudo

desnudo

desnudo
Herpesviridae

Tagaviridae

compleja

Doble banda

Envuelto

Envuelto

Una banda

circular

lineal

parvoviridae

Paramixoviridae
Rabdoviridae
Arenviridae

reoviridae

Papovaviridae
papilomaviridae

adenoviridae

poxviridae

INTERACCIN VIRUS-HOSPEDERO
Se refiere a la patognesis viral.
La virulencia viral es la capacidad de un virus de producir enfermedad
en un husped susceptible.
La infeccin viral se produce por la entrada del virus a travs de la
piel,
mucosas del tracto respiratorio, gastrointestinal o genital.
La ruta de infeccin puede ser por:
Contacto directo, inhalacin de gotas contaminadas, deglucin a
travs de agua o comida contaminada, contacto con lquidos o tejidos
como saliva, sangre, orina, lquidos genitales, lquido cefalorraqudeo, u
rganos transplantados. Tambin por inoculacin
directa a travs de mordedura de un animal,
picadura de un insecto o trauma por un objeto
punzocortante infectado y por transmisin de
madre a hijo por va congnita.
La respuesta inmune puede actuar directamente
sobre el virus o indirectamente sobre la replicacin
viral alterando o destruyendo la clula infectada.

INTERACCIN VIRUS-HOSPEDERO
Mecanismos de defensa del huesped:
1. Barreras naturales: piel, epitelio, bajo pH, componentes humorales y
celulares, etc.
2. Barreras inducidas: fiebre, bajo pH de los infiltrados inflamatorios,
componentes humorales y celulares.
3. Componente humoral y proteico:
a. Especficos:
- Anticuerpos
b. Inespecficos:
- Citoquinas: TNF-, IL-1, IL-6, Interfern y
- Complemento
APOPTOSIS
4. Componentes celulares:
a. Especficos:
- Clulas T: linfocitos T citotxicos, clulas T ayudadoras.
b. Inespecficos:
- Macrfagos
- Clulas NK

ETAPAS DE LA REPLICACIN VIRAL QUE PUEDEN SER

AFECTADAS POR LOS ANTIVIRALES

Adhesin
Penetracin
Desnudamiento
Sntesis de cido nucleico
viral
Sntesis de protenas
virales.
Ensamblaje
Salida

FRMACOS ANTIVIRALES. Clasificacin:

Anlogos de nuclesidos:
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Trifluridina (uso tpico) Vidarabina
Brivudina
Ganciclovir
Valganciclovir
Cidofovir
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Ribavirina
Aminas tricclicas (adamantanos):
Amantadina
Rimantadina
Anlogos de pirofosfato:
Foscarnet
Inhibidores de Neuroaminidasa:
Zanamivir
Oseltamivir
Anticuerpos monoclonales y oligonucletidos antisentido:
Palivizumab Fomivirsen
Interferones:
Alfa: 2a, 2b Beta Gamma
Inhibidores de proteasa:
Boceprevir
Telaprevir

FRMACOS ANTIVIRALES. Actividad:

Infecciones por HSV/VZV:

Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
Penciclovir (uso tpico) Idoxuridina (uso tpico)
Vidarabina
Brivudina
Infecciones por CMV:
Ganciclovir
Valganciclovir
Cidofovir
Fomivirsen
Infecciones crnicas por HBV:
Lamivudina
Adefovir
Telbivudina
Clevudina

Trifluridina (uso tpico)

Foscanet

Entecavir
Tenofovir disoproxil fumarato

Infecciones crnicas por HCV:

Ribavirina + Interfern a-pegilado

Infecciones por el virus de la Influenza:

Amantadina
Rimantadina Zanamivir

Oseltamivir

INHIBIDORES DE VIRUS INFLUENZA

Amantadina y Rimantadina
Actividad frente al virus de la influenza A1 y A2 (profilaxia y
brotes).
Mecanismo: inhibicin del desnudamiento del virus, al bloquear la
protena de la matriz viral M2. Inhibe el inicio de la sntesis del ARN
por la transcriptasa del virus.
RAMs: anorexia, nusea, confusin, alucinaciones, ataxia,
convulsiones, hipotensin postural y leucopenia. Teratgeno en
animales de experimentacin.
Zanamivir y Oseltamivir
Mecanismo: inhibe la neuroaminidasa del virus influenza, impide la
salida.
Zanamivir: va nasal, en mayores de 12 aos, para tratamiento.
Oseltamivir: va oral, preferentemente en > 18 aos, profrmaco, para
tratamiento.
Recomendados en pacientes con elevado riesgo de complicacin por
la infeccin.
RAMs: nusea, vmito. Diarrea, dolor abdominal, tos, bronquitis,
insomnio, mareos, cefalea.
Iniciar tratamiento dentro de los 2 primeros das de iniciados los sntomas.

INHIBIDORES
DEof VIRUS
INFLUENZA
Mechanism
Action of Neuraminidase
Inhibitors

Moscona A. N Engl J Med 2005;353:1363-1373

INHIBIDORES DE HERPES VIRUS

VIDARAVINA (Ara-A)
Anlogo de Adenina
Activo en: Herpes simplex (HSV-1 y 2), varicela-zoster (VZV), CMV.
Mecanismo:
Ara-A
Ara-A-TP
inhibe ADN pol. viral
Timidina cinasa (cel)
inhibe ADN pol. husped
Timidina cinasa (viral)

Va de administracin: tpica, parenteral.

Es txica: anemia, leucopenia, trombocitopnia, neurotoxicidad.

El virus puede hacer mutar su enzima, desarrollando resistencia.

Pero como la fosforilacin es ms eficiente con la enzima celular,
entonces: MAYOR ACTIVIDAD ANTIVIRAL
MAYOR TOXICIDAD

INHIBIDORES DE HERPES VIRUS

ACICLOVIR (ACV)
Anlogo de guanosina.
A diferencia del Ara-A, es activado (fosforilado) solo por la enzima
viral, por tanto presenta mayor selectividad
Mecanismo:
ACV
ACV-MP
ACV-DP
ACV-TP
TC viral

TC cel

TC cel

Inhibe la ADN polimerasa viral,

Se incorpora al ADN viral, actuando

Impidiendo la sntesis del ADN viral

como un terminador de las hebras

Activo en: Herpes simplex 1 y 2, varicela-zoster, no en CMV

Administracin: tpica, oral y parenteral.
Bajas RAM; puede producir neurotoxicidad (agitacin, desorientacin,
crisis convulsivas).
TC: timidina cinasa

ACICLOVIR (ACV)
USOS
APROBADOS

Tratamiento de HSV
Herpes Labial
Herpes Zoster
Encefalitis HSV
HSV Neonatal
HSV Mucocutnea en
inmunocomprometidos
Varicella-Zoster

EN INVESTIGACIN

Prevencin de reactivacin de
HSV:

En HIV Positivos
Durante perodos de
neutropenia en pacientes con
leucemia aguda.
En Trasplante de clulas
progenitoras hematopoyticas.

Tratamiento antiviral
antiherptico
Aciclovir Valaciclovir Famciclovir
Curacin de lesiones

+++

+++

+++

Reduccin del dolor agudo ++ +++

+++

Reduccin del dolor crnico

+/? ++ ++

Tratamiento tpico sin evidencias cientficas.

INHIBIDORES DE CITOMEGALOVIRUS
GANCICLOVIR (GCV)
Anlogo de Guanosina, derivado del aciclovir.
De eleccin en infecciones por Citomegalovirus (CMG).
Mecanismo: similar al aciclovir, pero no es un terminador estricto de la
cadena.
Menos selectivo que el aciclovir, por tanto es mas txico pudiendo
ocasionar: nefrotoxicidad y alteraciones sanguneas (neutropenia,
trombocitopenia).
FOSCARNET (fosfonoformato)
Anlogo competitivo del Pirofosfasto.
Mecanismo: inhibe ADN polimerasa del Herpes virus y hepatitis B.
inhibe transcriptsa reversa de HIV-1.
No administrar en nios; puede producir nefrotoxicidad, anemia,
convulsiones.
Adm: - tpica en Herpes oral y genital recurrente.
- sistmica en CMV en pacientes con HIV.

PROFRMACOS Y ANLOGOS
DE ACICLOVIR y GANCICLOVIR
Con stos preparados se obtiene:
* Mejor biodisponibilidad
* Mayor tiempo de vida media.
Representantes:
- Valaciclovir: se transforma en aciclovir.
- Penciclovir: espectro similar al aciclovir, mayor vida media.
- Famciclovir
- Valganciclovir
- Cidofovir: en tratamiento de corioretinitis por CMV en px con VIH.

FRMACOS ANTIVIRALES
ANTIRETROVIRALES:
Inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos de nuclesidos:
Abacavir (ABC)
didanosina (ddI)
Lamivudina (3TC)
Stavudina (d4T)
Zalcitabina (ddC)
Zidovudina (AZT)
Amdoxobir (DAPD) Racivir
Inhibidores de la transcriptasa reversa no nuclesidos:
Delavirdina
Efavirenz
Nevirapina
Inhibidores de la proteasa:
Indinavir Nelfinavir
Ritonavir Saquinavir Atazanavir
Tipranavir
Nuevos:
Amprenavir Lopinavir/ritonavir
Tenofovir Trizivir (AZT+3TC+ABC)

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE FUSIN PARA HIV
ENFUVIRTINA (T-20)
Anlogo de protena viral (gP41).
Mecanismo:
Interactan con los co-receptores de quimiocinas (CCR5),
impidiendo cambios conformacionales de la gP41 viral, por lo tanto
no se produce la fusin y la entrada viral.
Administracin: parenteral

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA
Retrovirus:
ARN viral

ADN

se acopla

ARN provrico

Transcriptasaal ADN cel

reversa
Sntesis de
protenas
VIRIN

ensamblaje

ARN
genmico

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA

1. ANLOGOS DE NUCLESIDOS:
ZIDOVUDINA (AZT: azidotimidina)
Primer frmaco antiretroviral eficaz, con actividad: HIV-1, HIV-2.
Se fosforila:
AZT
AZT-TP
se une a TI (la inhibe)
Quinasas
celulares

Impide sntesis

Terminador

del ADN viral

De la cadena

Adm: vo; vp
Atravieza BHE y barrera placentaria.
Es de eleccin en protocolos de prevencin de transmisin vertical
por HIV.
RAMs: anemia, granulocitopnia.

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA

1. ANLOGOS DE NUCLESIDOS: ()
- Didanosina (ddI): mayor toxicidad en nios: neuropata periftica,
pancreatitis.
- Zalcitabina (ddC): alternativo a zidovudina.
- Lamivudina (3TC): se usa en combinacin con inhibidores de la proteasa.
- Stavudina (d4T): alternativo a AZT, ddC o ddI.
- Abacavir (ABC): solo abarca VIH-1.
- Tenofovir: no requiere de la fosforilacin intracelular.
- Combivir (AZT/3TC).
- Trizivir (AZT + 3TC + ABC): en pacientes que no responden a otras
terapias, y los que padecen de enfermedad avanzada (recuento de
CD4<50 cl/mm3).
- Nuevos: amdoxobir (DAPD), racivir.

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE LA TRANSCRITASA REVERSA

2. NO ANLOGOS DE NUCLETIDOS:
NEVIRAPINA:
Es una Benzodiazepina.
Inhibidor de la TI del HIV, se une en la porcin peptdica hidroflica
entre la tirosina 181 y la tirosina 188 de la subunidad p66.
50 veces ms potente que AZT.
El uso indiscriminado genera rpida resistencia.
Uso: en protocolos de prevencin de infecciones vertical por HIV.
EFAVIRENZ
DELAVIRDINA
Accin solo sobre VIH-1.

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE PROTEASA

Las proteasas degradan protenas estructurales, necesarias para la

salida del virin fuera de la clula.
Los frmacos que inhiban a la proteasa viral producirn partculas
inmaduras no infectantes, por tanto no pueden iniciar nuevos ciclos de
divisin
Se deben utilizar en combinacin con anlogos de nuclesidos en el
tratamiento del HIV.

ANTIRETROVIRALES
INHIBIDORES DE PROTEASAS
Primera Generacin:
Saquinavir: accin sobre VIH-1 y VIH-2, en combinacin.
Indinavir: accin sobre VIH-1, en combinacin.
Nelfinavir: accin sobre VIH-1 y VIH-2, en combinacin.
Ritonavir: accin sobre VIH-1 y VIH-2, en combinacin.
-Elevada prevalencia de RAMs: lipodistrofia, diabetes,
cardiopata.
Segunda Generacin:
Amprenavir
Atazanavir: no causa problemas de elevacin de TAG o colesterol,
frecuente en los de 1 generacin.
- Baja prevalencia de RAMs.

INHIBIDORES DE PROTEASAS

Esquemas TARGA en pacientes naive

(Norma Tcnica TARGA en adultos
infectados con VIH - MINSA)

Esquema de eleccin
2 ITRN
1 ITRNN
1ra eleccin
Alternativas 1ra eleccin 2da eleccin
AZT + 3TC
D4T + 3TC1
EFV
NVP
Si Hb 10
Si Hb <10
Otras alternativas de ITRN son: ddI, ABC y tenofovir.
Combinaciones no aceptadas para inicio: d4T + ddI
Combinacin inaceptable: d4T + AZT
AZT: Zidovudina; 3TC: Lamivudina; d4T: Estavudina; EFV: Efavirenz;
NVP: Nevirapina ; ddI: Didanosina; ABC: Abacavir
31

Complicaciones de la Terapia Antiretroviral

Lipid
abnormalities

Mitochondrial
toxicity

32

Disordered
glucose
metabolism

Body fat
redistribution

Bone
Disorders