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chimica e tumori
professionali
Intermedio
non reattivo
Fase I
(P450)
Fase II
UGT
pro-cancerogeni
metabolita
eliminabile
ST
GST
Intermedio reattivo
Addotti
al DNA
Riparazione
Iniziazione
Replicazione
cellulare
Mutazione genica
Bersaglio
irrilevante
Mutazione puntiforme
Danno letale
Iniziazione
Mutazione
silente
Promozione
Progressione
CANCRO
Metastasi
espansione
clonale
selettiva
modificazione
genetica
eterogeneit
cellulare
?
Alterazioni
fenotipiche
Neoantigeni
S. paraneoplastiche
Difetti enzimatici
Proliferazione cell.
Sdifferenziazione
Neoangiogenesi
Iniziazione
t0
Promozione
Conversione
Periodo di latenza
Invasione
Metastasi
Neoantigeni
Alterazioni superficie cellulare
Alterazioni citoscheletriche
Anomalie cromosomiche
Progressione
30 anni
Reagenti elettrofili
R
Radicali liberi
Esempi
1
N+
Cl
Cl
(diretto)
Cl
ROS
O2
.
OH -
HO
CYP2E1
MPO
OH
(indiretto)
OH
NHOH
Acetamidi
NHCOCH3
NHOR
OH
OCOCH3
NCOCH3
NH
Nitrocomposti
NO2
NO
NHOH
HO
OH
O
R
N
H
Epossidi
CHCl3
Ioni
nitrenio
Aloalcani
Aloalcheni
ClCH
CH2
O
ClCH
CH2
Esempi
Reagenti elettrofili
Ioni aziridinio
Ioni episolfuro
+ R
N
R
+
S R
CH2
CH 2
CH2CH2Cl
CH2CH 2Cl
CH2CH 2Cl
R N
Mostarde azotate
BrCH2CH2Br
GS
GS CH2CH2Br
CH2
CH2
1,2-dibromo-etano
Ioni diazonio
CH 3NHNHCH 3
+
CH 3N NCH 3
O
CH 3N NCH 3
Idrazine simmetriche
+
R-N N OH
N O
O
C CH 2CH 2CH N
OH CH 3
O
N O
C CH 2CH 2CH 2N
CH 3
2
N
+
CH 3-N N OH
N,N-dialchil-nitrosocomposti
Tumori professionali
Tumori nella cui genesi ha agito come causa (condizione
necessaria allavvenimento della lesione) o come
concausa (condizione necessaria ma non sufficiente)
lattivit lavorativa
le valutazioni sulla cancerogenicit delle diverse
sostanze e la loro classificazione
Commissione
Classificazione
CCTN
CEE
(direttiva 93/21/CCE)
Classificazione
ACGIH
Classificazione
IARC
Classificazione
EPA
CLASSIFICAZIONE IARC
Tumori Certi
Probabili
Agenti fisici
Radiazioni ionizzanti
Leucemia, Polmone
Tiroide, Cute
Solar radiation
Cute, Melanoma
Mesotelioma maligno
polmone
Idem
Polmone (associato a
silicosi
Seni paranasali
laringe, GI
Tumori Certi
Probabili
Cute, polmone
Fegato
Polmone
Polmone
Prostata
Polmone
Naso
Catrame e pece
Oli minerali
Cute, Polmone
Cute
Polmone
Naso
Tumori Certi
Probabili
Monomeri
Cloruro di vinile monomero
Angiosarcoma epatico
Polmone
Vescica
Benzidina
Vescica
2-Naftilamina
Vescica
Altri
Ossido di etilene
Leucemia
Diossine
Tutti
Formaldeide
Seni paranasali
Leucemia
Gas mostarda
Laringe
Polmone
Fumo Passivo
Polmone
Berillio
Cadmio
Cromo
Malattie causate da n.esano e altri idrocarburi alifatici Tumori del sistema emolinfopoietico
lineari e ciclici
(butadiene e miscele che lo contengono
Malattie causate da idrocarburi aromatici
mononucleari
Leucemia mieloide
(prevalentemente mieloblastica)
Angiosarcoma epatico
Malattie da asbesto
Mesotelioma pleurico
Mesotelioma pericardico
Mesotelioma della tunica vaginale e del
testicolo
Carcinoma polmonare
Malattie da erionite
Mesotelioma pleurico
Mesotelioma peritoneale
Tumori solidi
Tumori del sistema emolinfopoietico
80
RNA Molecola
70
Tossicologia
60
2000
Biochimica
Genomica
Biologia
Istologia
Anatomia
mRNA
Proteine
Analisi di metaboliti &
interazioni funzionali
Elettroforesi bidimensionale
Spettrometria di massa
Ecc.
Attivit o Funzioni
N. coppie di basi, 10 9
1982
2000
400
300
200
100
0
N=
135
43
75
12
96
19
86
110
D
Es
Ci
M
Co
St Ri
O
iv
m
et
cl
p
is mu rut ar pre
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o
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ca
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e
is
a
zi
ne one si
m
la
on
o
re
D
e
N
A
rari
Responsabili di forme
familiari
Ruolo causale:
necessari e sufficienti
Esempi:
BRCA1, Li-Fraumeni,
XP, VHL (mutazioni)
frequenti
Responsabili di forme
sporadiche
Esempi: polimorfismi
genetici enzimi della
biotrasformazione e
riparazione del DNA
Tuttavia...
N. di casi
Geni
x
Ambiente
Solo
Geni
5
Solo
Ambiente
95
Gene 6
Gene 5
Gene 4
Gene 3
Gene 2
Gene 1
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Fattore
Disease 2
di rischio 1
Environment 3
Fattore
Environment
2
ambientale 1
I geni possono
interagire tra
loro e con
Malattia 1
lambiente
causando una
singola malattia
Disease 6
Disease 5
Disease 4
Disease 3
Disease 2
Malattia 1
Ma
Evasione dallapoptosi
P53
Resistenza alla
inibizione della crescita
pRB
Immortalizzazione
Indipendenza dallo
stimolo mitogeno
(proteina del
Retinoblastoma)
Angiogenesi
Metastasi ed invasione
Fattori
di rischio
Fattori di
suscettibilit
Esposizione
x
Genotipo 1
Esposizione
y
Genotipo 2
Esposizione
z
Genotipo 3
X + Y + Z
Oppure
X Y Z
Genotipi
1+2+3
Associazioni
Accessibili
Implicite
Esito
clinico
Malattia
Somma di
fattori
Interazioni
tra fattori
Esposizione
Esposizione
S
No
RR
3.5
3
2.5
2
1.5
1
0.5
0
No
2.5
No
Genotipo a rischio
RR
RR
No
7
6
5
4
3
2
1
0
1.5
1
0.5
0
No
Genotipo a rischio
G*
A*
Casi
Controlli
ah/bg
G. & A.
ch/dg
Solo G.
+
-
eh/fg
Solo A.
Riferimento
*G = gene, *A = Ambiente
O. R. Informazione
inibizione
assorbimento
aggressione
escrezione
Pro-ossidante
danno
induzione
Anti-ossidante
attivazione
riparazione
consapevolezza
difesa
ignoranza
inattivazione
In conclusione