FUNCIN DE CLULA BETA Y

TRATAMIENTO
EN DIABETES MELLITUS TIPO 2

Dr. Frederick Massucco R.

Servicio de Endocrinologa HNGAI

Pronunciamiento de Consenso
( JCEM septiembre 2010 )
Endocrine Society- Reston, Virginia, 2009
Objetivo:
- Revisar los mecanismos de falla de clula beta
en DM tipo 2 y sus implicancias clnicas para
proteger o evitar tempranamente el deterioro de
la misma.

ANTECEDENTES
- DM 2 es una enfermedad progresiva.
- Patognesis compleja
. Predisposicin gentica
. Ganancia ponderal
. Deficiencia en la accin y secrecin de insulina
. Elevada produccin endgena de glucosa
EVIDENCIA: DM2 = disminucin masa funcional
de cls. Beta, que no adapta secrecin de
insulina a la creciente resistencia a la insulina.

TRATAMIENTO INTENSIVO E INCREMENTO

DE HbA1c EN EL TIEMPO
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Median HbA1c (%)

ADA action

ADA goal

6
0

Upper limit of normal range (6.2%)

3
6
9 10
Time From Randomization (years)

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS 34) Group. Lancet. 1998;352:854-65.

Conventional
Insulin
Chlorpropamide
Glibenclamide
(glyburide)
Metformin

PATOGNESIS

Substancial falla de clula beta,se piensa ocurre

en una etapa temprana de la progresin de la
enfermedad, antes del diagnstico.
UKPDS: capacidad secretoria de clula beta se
encontr mermada en un 50% al momento en
que se hizo el diagnstico de Diabetes.
Cambios equilibrados en insulinosensibilidad y
funcin de clula beta ( ndice de disposicin ) se
rompe antes del desarrollo franco de DM TIPO 2
EN PCTES CON CLULAS BETA SUSCEPTIBLES.

MECANISMOS FISIOPATOLGICOS
Islet-cell dysfunction
Glucagon
(alpha cell)

Pancreas

Hepatic
glucose
output

Insulin
(beta cell)

Insulin
resistance
Glucose uptake in
muscle and fat

Hyperglycemia

Liver
Muscle

Liver

Adapted with permission from Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14th ed.
Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145168.
Del Prato S, Marchetti P. Horm Metab Res. 2004;36:775781.

Adipose
tissue

ESTUDIO LONGITUDINAL EN INDIOS PIMA

- Tolerantes normales a la glucosa, obesos,
insulinorresistentes que no progresan a DM 2
. AUMENTA INSULINO SECRECIN EN 30%
. DISMINUYE INSULINOSENSIBILIDAD EN 11%
- Progresores: normoglicemia-ITG-DM2
. DISMINUYE INSULINOSECRECIN EN 78%
. DISMINUYE INSULINOSENSIBILIDAD EN 14%

FALLA PROGRESIVA DE CLULA BETA

FACTORES
GENTICOS

ADQUIRIDOS

PROT. METABOLISMO GLUCOSA

GLUCOTOXICIDAD

MOLCULAS INVOLUCRADAS EN
EFECTO BIOLGICO INSULINA

LIPOTOXICIDAD

FACTORES DE TRANSCRIPCIN

INCREMENTO AMILOIDE
POLIPEPTDICO DE LOS
ISLOTES
CITOKINAS INFLAMATORIAS

MANIFESTACIONES DE FALLA DE CLULA BETA

A.- ALTERACIONES FUNCIONALES
DISMINUIDA LIBERACIN DE INSULINA
PROLONGADA EXPOSICIN A NIVELES
MODERADAMENTE ELEVADOS DE GLUCOSA

DESENSIBILIZACIN DE CLULA BETA

INCREMENTO DE APOPTOSIS
FALLA EN RPTA. TEMPRANA DE CL. BETA
ATENUADA SEGUNDA FASE DE LIBERACIN DE INSULINA

MANIFESTACIONES DE FALLA DE CLULA BETA

B.- DEFECTOS CUALITATIVOS
- Disrupcin de los ritmos de secrecin pulstil y
procesamiento del pptido precursor Proinsulina a
Insulina activa.
. No diabticos: conversin es casi completa, quedando
2% de proinsulina intacta.
. Diabticos: Proinsulina intacta se eleva en 4 a 5
veces.

MANIFESTACIONES DE FALLA DE CLULA BETA

C.- DEFECTOS ANATMICOS Y CELULARES DE LAS
CLULAS BETA

TASA NETA
CRECIMIENTO

DM tipo 2

REPLICACIN CL. BETA

+
TAMAO CL. BETA
+
NEOGNESIS CL. BETA

apoptosis
clula beta

>

APOPTOSIS
DE CLULA
BETA

replicacin
neognesis

MANIFESTACIONES DE FALLA DE CLULA BETA

C.- DEFECTOS ANATMICOS Y CELULARES DE
CLULA BETA( CONT.)
- Debido a que la evaluacin morfolgica de las
clulas beta humanas pueden slo ocurrir
postmorten, la mayor parte del conocimiento
proviene de estudios en roedores, la informacin
acerca de cambios anatmicos y celulares
especficos asociados a DM2 en humanos es an
muy limitada.

Butler y colaboradores: Diabetes 52:102110,2003

- Estudio examin el tejido pancretico
obtenido de autopsias.
. 90 obesos ( 30 no diabticos, 19 con ITG y 41
con diabetes) y 32 sujetos no obesos ( 16 no
diabticos y 16 con diabetes).
. Volumen celular en individuos con diabetes y
prediabetes fue menor que los no diabticos del
mismo peso.

PREVINIENDO, RETRASANDO Y REVIRTIENDO

LA FALLA DE CLULA BETA

Estudios animales: funcin y/o masa de clulas

beta, son parmetros modificables, especialmente
en etapas tempranas de la enfermedad
Evidencia clnica tambin lo sugiere:
- Finnish Diabetes Prevention Study y el U.S
Diabetes Prevention Program , mostraron una
reduccin del 58% en la incidencia de diabetes entre
pctes. con ITG tratados con dieta y ejercicio por 3
aos.
- Incidencia de diabetes en tratados con Metformina
se redujo en un 31%.
- STOP-NIDDM, Acarbosa, menos DM en 25%.

PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CLULA BETA

Asociacin entre la reduccin aguda de glucosa y el

mejoramiento en la respuesta secretoria insulnica sugiere
mejoramiento en la funcin de clula beta.
Comparar y evaluar los efectos en la funcin de la clula
beta de terapias farmacolgicas usadas para controlar la
hiperglicemia es necesariamente inferencial, dada la
escasez de una medida universal.
Sin embargo, muchos ensayos cortos en pacientes recin
diagnosticados de diabetes sugieren una asociacin entre
preservacin de cl. Beta y ms durable control
glicmico.

PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CLULA BETA

TIAZOLIDENDIONAS
En ensayos clnicos, parecen mejorar la funcin
de clula beta en pctes. con DM 2, induciendo
tambin un control glicmico durable.
ADOPT: Estudio a doble ciego, randomizado y
controlado, que compar la durabilidad del
control glicmico entre 4360 pacientes
recientemente diagnosticados de DM2 tratados
con Rosiglitazona, Metformina o Gliburide por una
media de 4 aos.

ADOPT
Treatment Difference at 4 Years
RSG vs MET 0.13 (0.22 to 0.05), P=.002
RSG vs SU 0.42 (0.50 to 0.33), P<.001

8.0

SU

HbA1C%

7.5

MET
RSG

7.0
6.5
6.0
0

Time (years)
Number of patients: 4012

3308

2991

2583

* Mean A1C values per visit are based on a repeated measures mixed model.
Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.

2197

822

PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CLULA BETA

TIAZOLIDENDIONAS
DREAM
Disminucin en un 62% de progresin a diabetes en
pacientes con intolerancia a la glucosa que reciban
Rosiglitazona.
ACT NOW
Redujo la aparicin de diabetes en 81% de
pacientes intolerantes a la glucosa tratados con
Pioglitazona.
Cambios en los ndices de disposicin=mejoramiento
en insulinosensibilidad y funcin de clula beta.

(DREAM)

Cumulative Hazard

HR = 0.40 (0.35-0.46); P<0.0001

Placebo

Rosiglitazone
Years

No. at Risk
Rosiglitazone

2635

2538

2414

1310

217

Placebo

2634

2470

2150

1148

177

60% risk reduction of development of diabetes or death was seen with rosiglitazone
This reduction was additive to standard counseling on healthy eating and exercise

The DREAM Trial Investigators. Lancet. 2006;368:1096-1105.

PREVINIENDO, RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA

FALLA DE CLULA BETA

INCRETINAS
Agonistas de GLP-1 e inhibidores de DPP-IV
- Agonistas de GLP-1, proveen remplazo
farmacolgico del pptido incretina.
- Inhibidores de DPP-IV, elevan niveles endgenos
de incretinas al bloquear su inactivacin.
. Incrementan secrecin de insulina glucosa
dependiente.
. Disminuyen secrecin de Glucagon.
. Inhiben el vaciamiento gstrico.
. Reducen el apetito.

PREVINIENDO,RETRASANDO Y REVIRTIENDO LA
FALLA DE CELULA BETA

GLP-1 y sus anlogos relacionados, han mostrado

en modelos animales, incrementar la masa de
clulas beta por inhibicion de apoptosis,
promoviendo proliferacin de clulas de los islotes
y estimulando diferenciacin de clulas no
insulino secretoras.

Si es que estos efectos ocurren en humanos es

an desconocido.

EFECTO INCRETINA ESTA DISMINUIDO EN PACIENTES

CON DM 2

Subjects With Type 2 Diabetes

(n=14)

Control Subjects
(n=8)

Normal Incretin Effect

80

IR Insulin, mU/L

IR Insulin, mU/L

80

60

40

20

Diminished Incretin Effect

60

40

20

0
0

60

120

180

Time, min
Oral glucose load

60

120

Time, min
Intravenous (IV) glucose infusion

Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag.

180

Postprandial GLP-1 levels are decreased in

people with IGT and Type 2 diabetes
Meal

20

* *

*
*

15
GLP-1 (pmol/l)

NGT
IGT

10

T2DM

60

*P<0.05 T2DM vs NGT

Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001

120
Time (min)

180

240

IGT=impaired glucose tolerance; NGT=normal glucose tolerance

Exenatide and first-phase insulin response

in Type 2 diabetes
P=0.0002

P=0.0002
Exenatide vs placebo
Exenatide vs healthy

Insulin secretion
(pmolkg-1min-1)

P=0.0029

Healthy subjects, placebo

Type 2 diabetes, placebo
Type 2 diabetes, exenatide

Time (min)
Mean (SE); N=25
Fehse et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005

Summary of HbA1c changes with exendin-4

+ oral agent therapy
30-Week, randomized, placebo-controlled trials
Placebo

HbA1c 0.5
(%)

Exendin-4 5 g

0.12%

Exendin-4 10 g
0.23%

0.08%

0.0
-0.5
-1.0
-1.5

-0.40%

-0.46%

-0.86%

-0.78%

(n=377)
*P<0.01 vs placebo
Met=metformin; SU=sulfonylurea
Buse et al. Diabetes Care. 2004
DeFronzo et al. Diabetes Care. 2005
Kendall et al. Diabetes Care. 2005

*
Exendin-4 + SU

-0.55%
* -0.77%

Exendin-4 + Met Exendin-4 + SU + Met

(n=336)

(n=733)

Changes in body weight over time

with exenatide
Placebo
5 g bd
10 g bd

Placebo-Controlled
Trials

10-g exenatide bd
10-g exenatide bd
10-g exenatide bd

Mean weight change

(kg SEM)

-1

Open-Label Extension
(All subjects: 10 g bd)

-2

-3

-4

-5

10

20

30

40
50
Time (week)

60

70

80

90

N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98
kg, 5 g=98 kg, 10 g=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals,
Inc.

Sitagliptin improves both fasting and post-meal

glucose in monotherapy vs placebo
Fasting Glucose

Post-meal Glucose

FPG* =-1.0 mmol/l (P<0.001)

in 2-hr PPG* =-2.6 mmol/l (P<0.001)

16

Plasma glucose (mmol/l)

Plasma glucose (mmol/l)

10.5

10.0

9.5

9.0

8.5

14

12

10

Placebo (n=247)
Sitagliptin 100 mg (n=234)

8.0

Baseline
24 weeks

Baseline
24 weeks

Placebo (n=204)

Sitagliptin (n=201)

8
0

12

18

24

Time (weeks)
*Least-squares (LS) mean difference from placebo after 24 weeks
Aschner et al. Diabetes Care. 2006

60

120

Time (minutes)

60

120

Sitagliptin improves the -cell response

to glucose: monotherapy studies
Pooled Monotherapy Studies Subset With Frequently Sampled MTT

Model-based assessment of -cell function

Insulin secretion (pmol/min)

1400
1200

Sitagliptin 100 mg od
Baseline
End-Treatment

Placebo
Baseline
End-Treatment

1000
800
600
400
200
9

10
11
12
13
Glucose concentration
(mmol/l)

14

MTT=meal tolerance test

Aschner et al. Diabetes Care. 2006; Stein. ADA. 2006. Late-breaking clinical presentation

Sitagliptin once daily lowers HbA1c

when added to metformin or pioglitazone
Add-on to Metformin Study

Add-on to Pioglitazone Study

in HbA1c vs Pbo* = -0.70% (P<0.001)

8.2

8.2

8.0

8.0

7.8

7.8

HbA1c (%)

HbA1c (%)

in HbA1c vs Pbo* = -0.65% (P<0.001)

7.6
7.4
7.2

12

18

Time (weeks)

7.4
7.2

Placebo (n=224)
Sitagliptin 100 mg (n=453)

7.0

7.6

24

Placebo (n=174)
Sitagliptin 100 mg (n=163)

7.0
0

12
Time (weeks)

*Placebo-subtracted difference in LS means

Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006; Rosenstock et al. Clin Ther. 2006

18

24

(sitagliptin):
Placebo-adjusted
results
SIGNIFICATIVA
REDUCCIN
A1C COMO
A1C
MONOTERAPIAInclusion Criteria: 7%10%

Mean Baseline: 8.0%

P<0.001*

Prespecified Pooled Analysis at 18 Weeks||

Baseline A1C, %

Mean Change in A1C, %

0.2
0.4
n=193

0.6
0.8

0.6

n=229

0.8

1.0

18-week monotherapy study

(95% CI: 0.8, 0.4)

24-week monotherapy study2

(95% CI: 1.0, 0.6)

Mean Change in A1C, %

0.0

0.0

Overall

<8

8<9

0.2
0.4

n=411

0.6

n=769

0.8

0.7

0.6

n=239

0.7

1.0
1.2
1.4
1.6
1.8

CI=confidence interval. *Compared with placebo. Least-squares means adjusted for prior antihyperglycemic
therapy status and baseline value. Difference from placebo. Combined number of patients on JANUVIA or
placebo. ||P<0.001 overall and for treatment-by-subgroup interactions.

n=119

1.4

(sitagliptin): Significativa Reduccin

de HbA1C
cuando se agreg a Metformina o pioglitazona

0
0.2

Add-on to metformin study1

Add-on to pioglitazone study2

Mean Baseline A1C: 8.0%

Mean Baseline A1C: 8.0%, 8.1%

Pioglitazone Pioglitazone
+ Placebo + JANUVIA

Metformin
+ Placebo

Metformin
+ JANUVIA

n=224

n=453

0.0%

0.4
0.6

P<0.001*

0.8

0.7%

1.0

0.7% placebosubtracted result

*Compared with placebo.

1. Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643.
2. Rosenstock J et al. Clin Ther. 2006;28:15561568.

Mean Change in A1C From Baseline, %

Mean Change in A1C From Baseline, %

24-week change from baseline

n=174

n=163

0.2
0.4

0.2%

0.6
0.8
1.0

P<0.001*

0.9%
0.7% placebosubtracted result

Porcentage de pacientes que alcanzaron A1C <7.0% con

combinacin de Sitagliptina y Metformina
24-Week Study
P<0.001

Percentage of patients

47%
n=453

18%
n=224

Placebo +
metformin

Sitagliptin +
metformin

A total of 41 (of 224) patients on placebo plus metformin and 213 (of 453) patients on sitagliptin plus
metformin achieved A1C <7.0%.
Intent-to-treat population using last observation on study before pioglitzone rescue therapy.

IMPLICANCIAS TERAPUTICAS

Prescindiendo de sus potenciales efectos en clula

beta pueden ser mantenidos en el tiempo , en la
determinacin del valor clnico de estas
modalidades teraputicas se debe considerar la
frecuencia de hipoglicemias, los mecanismos de
accin, los eventos adversos, la tolerabilidad y el
costo.
Finalmente, es imperativo determinar si la
preservacin de la masa y/o funcin de clula
beta mejoran las tasas de morbimortalidad,
reducen las complicaciones y/o mejoran la calidad
de vida del paciente diabtico.

IMPLICANCIAS TERAPUTICAS

Paradigma fisiopatolgico para la decisin mdica

De Fronzo: algoritmo teraputico que combina
dieta y ejercicio con mltiples drogas para
corregir y posiblemente revertir la progresiva falla
de clula beta que ya est establecida en
intolerancia a la glucosa.
Estilo de vida
+
TZD + Metformina
+ Exenatide.