H E M O G LO B I N O PAT I AS

Hemoglobina:
Quatro globinas + heme ferro;
Hb A : 22
(cromossomo 16)
(cromossomo 11)
Mutaes na Hemoglobina:
Maioria se d pelo resultado de substituio de um nico par de bases
sntese anormal de cadeias globnicas.
Variantes estruturais:
Atualmente cerca de 100 variantes identificadas;
Mais frequentes: Hb S, Hb C e Hb E.

 Hemoglobinopatias:
Doenas hereditrias decorrentes de alteraes de sntese na
frao protica da hemoglobina, as cadeias globina;
Classificam-se em:
* Hemoglobinas anormais;
* Talassemias;
* PHHF Persistencia hereditria da hemoglobina fetal;

TALAS S E M I A
Thalassa = mar Talassemia anemia do mar, anemia
mediterrnea;
Anemia herdada;
Causada por gene que interfere na quantidade de propores
alfa/beta produzidas;
Diminuio da produo de uma das cadeias da proporo da
outra cadeia;
Cadeias em excesso preciptam-se hemlise da clula;
Classificam-se de acordo com a cadeia deficiente
* alfa, delta, gama, beta;
* delta-beta, psilon-gama-delta-beta.

T I P O S DE T A L A S S E M I A
* Talassemia menor (minor)
* Talassemia intermediria
* Talassemia maior (major)
Talassemia menor
- Trao talassemico um gene para Hb normal e outro para Hb
talassemica;
- Ausncia de sintomas;
- Forma de herana para talassemia menor:

 Talassemia maior ou anemia de Cooley

* Dois genes para talassemia;
* Para criana ter talassemia maior, pai e me tem que ter trao
talassmico;

* Sintomas: Palidez, irritabilidade e cansao. Barriga incha

devido ao aumento do bao e do fgado. Ossos do rosto proeminententes
e dentes mal alinhados. Crescimento lento e maturidade pode ser
tardia;

Deformidade ssea facial

(hipertrofia do osso maxilar) em
paciente com talassemia maior.
Aumento do volume abdominal causado pela
esplenomegalia em criana portadora de talassemia
maior.

TALASSEMIA ALFA
As formas mais comuns de alfa-talassemia resultam da deleo
(perda) de um, dois, trs ou mesmo dos quatro genes da alfa-globina
nas duas cpias do cromossoma 16.
Os tipos de Talassemias alfa so definidos pelo nmero de genes
afetados:
Alfa-talassemia 2 - Deve-se deleo de um alelo alfa.
assintomtica, mas os seus portadores silenciosos podem agravar o
trato alfa.
Alfa-talassemia 1 - Resulta da deleo de duas cpias ligadas do
gene da alfa-globina, no mesmo cromossoma. O doente tem anemia
ligeira. No h elevao dos nveis de hemoglobina A2.
Hemoglobina H - Envolve a herana de alfa-talassemia 1 de um dos
progenitores (pai ou me) e de alfa-talassemia 2 do outro progenitor,
de forma que trs dos quatro alelos da alfa-globina esto ausentes.

 Hidrops fetal com hemoglobina Barts (gama 4) - A doena implica a

herana de alfa-talassemia 1 de ambos os progenitores, resultando
numa total ausncia de genes das globinas e, portanto, na ausncia de
hemoglobina F e hemoglobina adulta.

 importante destacar que as hemoglobinas H e Barts apresentam alta

afinidade pelo oxignio, tornando sua liberao para as clulas e tecidos
muito lenta e dificultosa, e como resultado causa anxia tecidual.
Da mesma forma, os graus de hemlise e de anemia tambm esto na
dependncia da quantidade de Hb H precipitada nos eritrcitos.

BASE MOLECULAR DAS TALASSEMIAS ALFA

O agrupamento de genes alfa est localizado no brao curto do
cromossomo 16, e contm trs genes ativos: o gene zeta da fase
embrionria, e os genes a1 e a2.
A seqncia de bases nitrogenadas nos dois genes alfa idntica,
podendo, entretanto, ocorrer algumas diferenas em situaes
anormais, por exemplo: o crossing-over desigual (fig. 7.6), com
resultados desproporcionais em relao ao nmero de genes alfa por
cromossomo 16.
H duas regies hipervariveis, uma localizada entre o gene z2 e
o yz1, o outro aps o gene q1. Por essa razo ocorrem considerveis
variaes na estrutura do agrupamento de genes alfa em pessoas
consideradas normais para a expresso de sntese de globina alfa.
Assim, embora a maioria das pessoas tenha quatro genes alfa
(a , a /a ,a ), cerca de 2% da populao mundial tem cinco genes
(a , a ,a /a ,a ).

TALASSEMIA ALFA ADIQUIRIDA

As talassemias alfa adquiridas so de causas no-genticas, que
geralmente se expressam como se fossem doenas de Hb H. A maioria
dos casos descritos aponta a associao com doenas hematolgicas,
entre as quais se destacam a eritroleucemia, doenas linfo e
mieloproliferativas crnicas e agudas, e anemia sideroblstica.
Um segundo tipo de talassemias alfa adquiridas est associado ao
retardo mental. Admite-se, atualmente, que em casos cujo complexo
gnico alfa apresenta-se intacto, a expresso dos genes alfa pode ser
afetada por deleo dos seus genes vizinhos.

INTERAO TALASSEMIA ALFA/BETA

Os efeitos fisiopatolgicos das talassemias se devem ao desequilbrio
verificado entre as globinas alfa e beta. A interao entre talassemias
alfa e beta diminui o grau do desequilbrio alfa/beta, modificando
inclusive os quadros clnicos e hematolgicos.
O nmero de genes alfa afetados, associados talassemia beta
homozigota, pode produzir efeito benfico. Os homozigotos para
talassemia b 0 (b 0/b 0 tal.) que no so dependentes de transfuses so
frequentemente diagnosticados como portadores tambm de talassemia
alfa, e seus quadros clnicos se assemelham aos da talassemia
intermdia.
A associao entre talassemias alfa e beta heterozigota se apresenta
com o quadro tpico de talassemia mnima, com Hb A2 normal ou
aumentada e presena mnima de Hb H (~1%). Nesses casos os
valores hematimtricos so tpicos de talassemia beta menor com
VCM e HCM discretamente diminudos.

TALASSEMIA BETA

Caracterizam-se por uma alterao quantitativa da sntese de globinas

beta e so classificadas como talassemias beta zero (ou talassemia b 0)
quando no h sntese de globinas, e talassemias beta mais (ou
talassemia b+) quando h alguma taxa de sntese.

As talassemias beta so mais heterogneas do que as do tipo alfa.

Leses nas
membranas de
eritrcitos de
pessoa com
talassemia beta
causadas pela
precipitao de
globinas alfa
livres.

As supresses parcial e total das globinas beta, bem como das globinas delta
e gama situadas no mesmo cromossomo 11, e que do origem aos diferentes
gentipos de talassemias

Fisiopatologias causadas pelo despareamento de globinas alfa livres.

Fisiopatologias causadas pelo despareamento de globinas alfa livres.

A talassemia beta considerada de herana autossmica recessiva.

FISIOPATOLOGIA
Com a sntese de globina beta afetada, por diminuio parcial (b +) ou
bloqueio total (b0), a relao a/b supera o valor de equilbrio que de 1,0, A
globina alfa, que no teve sua sntese alterada, apresenta produo normal, e
como no h globina beta suficiente para formar tetrmeros a 2b2 ocorrer a
presena de globinas alfa livres, cuja intensidade proporcional piora do
quadro clnico.
Tipos:

Talassemia (maior)
- A talassemia beta homozigota , portanto, o resultado do estado homozigoto
tanto do tipo b+ quanto do tipo. A ausncia ou deficincia acentuada na
produo de cadeias beta causa anemia grave devido hemlise
intramedular, bem como no bao.
- As crianas afetadas pela talassemia beta homozigota padecem de anemia
no primeiro ano de vida, a partir do perodo em que o nvel de produo de
globina gama decresce, e no h a devida hemoglobinizao pela diminuio
de sntese de globina beta, enquanto a globina alfa tem sua sntese normal.

Muitos dos doentes afetados morrem na infncia ou na adolescncia.

As principais causas de bito so infeces ou insuficincias cardacas, devido
deposio de ferro no miocrdio.

As crianas que no recebem tratamento adequado desenvolvem o quadro clnico

tpico da talassemia beta maior: anemia grave, deformidades sseas devidas
hiperplasia medular, hepatoesplenomegalia, pigmentao marrom da pele,
distrbios cardacos e endcrinos, atraso no crescimento e na maturao sexual,
infeces recorrentes e deficincia de cido flico.
Talassemia (menor)

O estado heterozigoto da talassemia beta caracterizado geneticamente pela

herana de um nico componente alterado. Nas formas b 0 e b+, a reduo da taxa de
sntese da globina beta menor, mas o suficiente para causar discreto grau de
anemia microctica e hipocrmica com aumento de resistncia osmtica dos
glbulos vermelhos.

Caracterizada pelo aumento de Hb A cuja concentrao varia de 4 a 7%, alteraes

morfolgicas dos eritrcitos identificados especialmente por microcitose e
hipocromia com muitos esquiscitos, dacricitos e pontilhados basfilos (fig. 7.21),
resistncia osmtica aumentada na soluo de NaCl a 0,36%, diminuio da
hemoglobina corpuscular mdia (HCM) e do volume corpuscular mdio (VCM). A
Hb Fetal pode estar normal ou discretamente aumentada.

As manifestaes

clnicas: (variam entre os diferentes grupos raciais) cansao,

bao palpvel, artrite.

Morfologia eritrocitria tpica de talassemia menor.

A maioria dos portadores beta,

apresentam padres hematolgicos
que so coincidentes em 90% dos
casos descritos na literatura:
VCM: (61 a 73) fl
HCM: (20 a 24) pg
Hb A2: (4 a 7)%

Formas atpicas que podem ocorrer:

Tipo 1 talassemia beta heterozigota, com Hb A2 aumentada, VCM e HCM
normais.
Tipo 2 talassemia beta heterozigota, com Hb A2 diminuda, Hb Fetal
discretamente elevada, VCM e HCM diminudas. Esses casos so suspeitos de
talassemia heterozigota beta-delta.
Tipo 3 talassemia beta heterozigota, com Hb A2 normal e VCM e HCM
diminudos. Esses casos so suspeitos da associao entre talassemia alfa e beta
heterozigotas

Talassemia intermediria

As formas clnicas denominadas por talassemia intermdia so aquelas

resultantes de diferentes interaes genticas, apresentando quadro clnico
mais ameno do que o da talassemia beta maior e no so dependentes de
transfuso sangunea.

A talassemia beta intermdia pode decorrer da interao das talassemias

alfa e beta, com reduo concomitante e significativa de ambas as cadeias
globnicas, o que diminui o nmero de cadeias desemparelhadas e
propicia uma reduo na taxa de destruio dos eritrcitos em
comparao com as formas graves de talassemias.

A forma mais prevalente de talassemia beta intermdia se deve a

leses do tipo b+ ( b+/ b+), cujo diagnstico laboratorial somente feito
por biologia molecular. A talassemia beta intermdia pode decorrer
tambm de manifestaes da talassemia beta com alguns tipos de
hemoglobinas variantes, particularmente a Hb E, Hb S e Hb C.

Talassemia beta-delta

Essa talassemia resultante da deficincia de ambas globinas beta e delta,

que est associada hemoglobinizao deficiente dos eritrcitos.

A talassemia beta-delta no estado de homozigose produz quadro clnico

semelhante ao verificado na talassemia intermdia. A Hb Fetal constitui
100% da concentrao total da hemoglobina, devido ausncia de
sntese das hemoglobinas A e A2.

A anlise citolgica dos eritroblastos, corados com soluo supravital,

mostra a presena de agregados de cadeias alfa, enquanto a fragilidade
osmtica e a HCM esto diminudas.

A forma heterozigota, por sua vez, caracterizada por nveis normais de

Hb A2, a Hb Fetal apresenta-se com valores variveis entre 5 a 20%, a
anemia discreta e a HCM est diminuda na maioria dos portadores. A
Hb Fetal est heterogeneamente distribuda entre os glbulos vermelhos
quando analisada em esfregao submetido ao teste de eluio cida,

Associao entre talassemias beta e beta-delta

A heterozigose dupla para talassemias beta e beta-delta
com Hb Fetal elevada mais freqente na Grcia. Os
portadores dessa forma de talassemia tm anemia de
gravidade intermediria, geralmente compensada sem
transfuses.
Entretanto, os sinais clnicos e a manifestao da anemia
variam consideravelmente, e alguns pacientes podem ter
hepatoesplenomegalia, anemia e osteoporose. Os
pacientes padecem, ainda de predisposio anemia
hemoltica auto-imune. Os resultados hematolgicos so
similares queles encontrados na talassemia beta
homozigota, com graves alteraes eritrocitrias,
diminuio da HCM e da fragilidades osmtica, corpos
de incluso so compostos por agregados de cadeias alfa
livre, alta concentrao de Hb Fetal (50 a 90%) e Hb
A2 normal ou diminuda. A distribuio da Hb Fetal
intracelular geralmente homognea.
O diagnstico confirmado por exames nos pais, um
deles heterozigoto para talassemia beta e outro para
variante beta-delta com Hb Fetal elevada.

Esfregao de sangue de
paciente com anemia grave,
tpica de beta maior, mas que
anlises laboratoriais
revelaram ter
gentipo b0d/b0d. Hipocromia
acentuada, eritroblastos,
corpos de Howell-Jolly, etc.

D I A G N S T I C O DA T A L A S S E M I A
Deve-se levantar histria clnica do paciente e obter informaes
sobre origem tnica;
Exames laboratoriais:
*eritrograma,morfologiaeritrocitria;reticulocitose; eletroforese
de hemoglobina e outros exames como a dosagem de ferro, ferritina,
capacidade de ligao do ferro, hemoglobina fetal,
hemoglobina instvel, biologia molecular.

T R ATAM E N T O
Quanto mais cedo detectado o problema e iniciado o tratamento, mais
chances da criana chegar a fase adulta;
Transfuso de glbulos vermelhos;
Esplenectomia quando o bao estiver muito ativo destruio de
glbulos vermelhos transfuses ineficazes;
Portadores de talassemia maior precisam de transfuses regulares e
de medicamentos para retirar o excesso de ferro que se acumula em
determinados rgos terapia quelante do ferro;
Quelantes de ferro mais usados:
Deferoxamine
Deferiprone
Deferasirox

 Ainda no se conhece a cura para a talassemia, mas h opes de

tratamento que tornam possvel controlar a doena;
O aconselhamento gentico para os portadores dos genes alterados
da talassemia a nica forma de os pais estimarem o risco de gerar um
filho com a doena;

OBRIGADA!