SINTESIS DEL

COLESTEROL

COLESTEROL
. El colesterol es un constituyente vital de las membranas
celulares y es el precursor de las hormonas esteroides y
de los cidos biliares.
En un organismo sano se mantiene un balance intrincado
entre la biosntesis, empleo y transporte del colesterol,
manteniendo su depsito en un mnimo.
Se transforma en la circulacin en partculas de
lipoprotenas.
Todos los tomos de carbono del colesterol derivan del
acetato.

COLESTEROL

COLESTEROL

BIOSINTESIS DEL
COLESTEROL
cofactor. La sntesis del colesterol se hace en el
citoplasma y los microsomas a partir del grupo
acetato de dos carbonos la acetil-CoA.

La acetil-coA que se utiliza para la biosntesis del

colesterol se deriva de una reaccin de oxidacin
( los cidos grasos o piruvato) en las
mitocondrias y es transportada al citoplasma por
el mismo proceso que esta descrito para la
sntesis del cido grasos

BIOSINTESIS DEL COLESTEROL

Todas las reacciones de la reduccin de la

biosntesis del colesterol utilizan NADPH

1.-Conversin de fragmentos 2C (Acetil-CoA) en un precursor

isoprenoide 6C (Mevalonato)
2. Conversin de Mevalonato en unidades de isopreno
activados, 5C
3. Sntesis de Escualeno (30C) por la condensacin de 6
unidades de isopreno activo
4. Ciclizacin del escualeno y modificaciones posteriores a
Colesterol (27C)

BIOSINTESIS DEL
COLESTEROL
La estructura de 27 C se obtiene a
partir de molculas de acetil-CoA.
Se condensan molculas de acetil-CoA
para obtener ISOPRENOS activados.

Los C negros derivan del

grupo metilo
del acetato.

Los C rojos derivan del

carboxilo del
acetato.

FASES DE LA SINTESIS DEL

COLESTEROL

FORMACIN DE
MEVALONATO
Hasta la formacin de 3-OH-3metil-glutaril CoA el proceso no
est comprometido con la
sntesis de colesterol (similar a la
cetognesis)

df

La
reduccin
para
formar
MEVALONATO es la etapa crtica
que compromete a la formacin de
colesterol.
Como todas las biosntesis,
consume NADPH.

HMG-CoA Reductasa
La HMG-CoA reductasa es mediadora de la
etapa determinante de la velocidad de la
biosntesis del colesterol y es la enzima regulada
de modo ms elaborado de esta ruta.
Se encuentra regulada por mecanismos de
competencia .
Se encuentra regulada por mecanismos alostricos
Se encuentra regulada por modificacin covalente
mediante fosforilacin / desfosforiladn
Se encuentra regulada por regulacin a largo plazo.
El
mismo
colesterol
es
un
importante
retrorregulador de la enzima

Formacin de Isoprenoides activados

A partir de MEVALONATO
se pueden obtener los
ISOPRENOS ACTIVADOS,
estos pasos implican gasto
de 3 molculas de ATP.
Los ISOPRENOS se
obtienen por reacciones
CABEZA-COLA.
2-metil -1, 3-butadieno
Isopreno

ISOPRENOS
AC
TIVADOS

TERPENOS

Esta molcula es un hidrocarburo insaturado que

se denomina isopreno.
Los terpenos realmente derivan de una simple
unidad de 5C que se repite.
El isopreno como tal no existe libre en la
naturaleza, su equivalente es el llamado
isopreno activo que se denomina isopentenilpirofosfato o
su ismero, el dimetil- alil-pirofosfato, que
derivan de la acetil-CoA va cido mevalnico

Es muy importante
recordar que los
isoprenoides activados
son tambien precursores
de un importante grupo
de biomoleculas.

SINTESIS DE ESCUALENO

El escualeno se forma por condensacin de 6 unidades de isopreno.

Se condensan cuatro pirofosfatos de isopentenilo y dos dimetilalil
pirofosfatos a fin de formar el Escualeno C30 precursor del colesterol,
en tres reacciones catalizadas por dos enzimas:

1. La prenil transferasa (pirofosfato de farnesilo sintasa)

cataliza la condensacin cabeza-cola (1'-4) del
dimetilalil pirofosfato y del pirofosfato de isopentenilo
para rendir pirofosfato de geranilo.
2. La prenil transferasa cataliza otra condensacin
cabeza-cola del pirofosfato de geranilo y del pirofosfato
de isopentenilo para rendir pirofosfato de farnesilo.
3. La escualeno sintasa cataliza entonces la
condensacin cabeza- cabeza (1-1') de dos molculas
de pirofosfato de farnesilo para formar escualeno.

SINTESIS DE ESCUALENO
(30c)

OBTENCIN DE ESCUALENO

2 molculas de
FARNESIL-PP se
condensan para
formar una de 30 C:
ESCUALENO que se
asimila a la estructura
abierta del
COLESTEROL.

LANOSTEROL
El

lanosterol se produce por ciclizacindel

escualeno.
El escualeno, hidrocarburo C30 de cadena abierta, se
cicliza para formar el esqueleto esteroide tetracclico
en dos etapas.
1.- Laescualenoepoxidasacatalizala oxidacin
delescuelenopara formar 2,3-oxidoescualenoque es
unepxido.

2.- Laescualenooxidociclasaconvierte elepxidoa

lanosterol, que es el esterol precursor del colesterol.
La conversin de lanosterol en colesterol es un
complejo proceso en 19
etapas,

La transformacin de Lanosterol a
colesterol
La transformacin del lanosterol a colesterol
es un proceso de 19 pasos que todava no ha
sido explorado a detalle. Este proceso
incluye una oxidacin y la prdida de tres
grupos metilo, el primero se libera como
formato y los otros dos como CO2.

CONCLUSIN
El
acetato
se
fusiona
en
unidadesisoprenoidesantes
de
incorporarse a la molcula de
colesterol.
Las
6
unidadesisoprenoides, se fusionan
para
formar
al
escualeno(hidrocarburopoliisopren
oide) que es una molcula lineal y
que
finalmente
seciclizapara
formar al colesterol

ACETATO

INTERMEDIO
ISOPRENOIDE

ESCUALENO
PRODUCTO DE
CICLIZACIN DEL
ESCUALENO
COLESTEROL

Elacetil-CoAes
convertido
a
unidadesisoprenoidespor una serie de reacciones
que
comienza
con
la
formacin
dehidroximetilglutaril-CoA(HMG-CoA).
En
la
cetognesis, las enzimas para su sntesis estn en la
mitocondria, por el contrario, cuando su destino es la
sntesis de colesterol, estn en el citoplasma, sin
embargo, el mecanismo cataltico es el mismo. En
este
caso
el
HMG-CoAes
precursor
de
dos
intermediariosisoprenoides: isopentenil pirofosfato
ydimetilalilpirofosfato.