Epigentica.

Ms all de los genes

La Epigentica.
Se define a la epigentica como el estudio
de los cambios heredables que se producen
en la funcin gnica sin ningn cambio en la
secuencia de ADN, es decir, son los factores
que alteran el ADN sin que se altere el orden
de la secuencia de bases nitrogenadas del ADN.
Estos cambios son causados por
factores externos.

A estas alteraciones se llaman epimutaciones.

Qu es la Epigentica?

La Epigentica.
Estas epimutaciones
se producen a lo largo de toda nuestra vida.
Pero a diferencia de la gentica; la epigentica
es un proceso reversible, ya que
los mecanismos que interviene
en este proceso estn regulados por enzimas.

La epigentica siempre ha sido todas las cosas extraas y

maravillosas que no pueden ser explicadas por la gentica.
Denise Barlow (Viena, Austria)

Historia de la epigentica.
Ao 300 A.c.: Hipcrates pensaba que heredbamos pequeos

trocitos de todas las partes de nuestros padres.

Posteriormente Aristteles pensaba que crecamos de
materias amorfas que se desarrollaban dentro de la madre, gracias al padre.
Ao 1651: William Harvey diseccion ciervos muertos para entender como

se forma un embrin. Se convenci de que los embriones

se desarrollan de un vulo y no de materias amorfas.
Ao 1865: Gregor Mendel establece las reglas

de la herencia, base de la actual gentica.

Gregor Mendel.

 Ao 1892: August Weissmann, a travs de los experimentos realizados por

Mendel llega a la conclusin que la informacin gentica se almacena en el
ncleo de la clula. Para l las clulas al especializarse pierden material gentico.
Ao 1902: Hans Spemann argumentaba que las clulas no pierden informacin,

solamente la inactivaban.
Ao 1942: empieza el verdadero desarrollo de la epigentica,

atribuido a Conrad Waddington.

Parece que los cambios en el genotipo slo tienen efectos en la

evolucin si traen consigo alteraciones en el proceso epigentico
por el que se forman los fenotipos; y los tipos de cambio
posible en el adulto o en cualquier animal estn limitados a las
posibles alteraciones en el sistema epigentico por el que ste
se produce.

Conrad Waddington.

 A partir de 1980: la ciencia adopta la opinin de que

somos la suma de la secuencia de nuestros genes.

A partir de 1990:Los cientficos se dan cuentan de que no solo la secuencia del

ADN es lo que controla nuestra condicin biolgica, sino que la metilacin del
ADN y las modificaciones de histonas son reconocidas
como reguladoras de la actividad gnica.
Ao 2004-2005: Se crea la Epigenome Noe para desarrollar la
investigacin epigentica en Europa y se empieza a desarrollar el
Proyecto Epigenoma Humano (HEP).

Factores ambientales

Una de los aportes ms relevantes de la epigentica es la observacin de que

la actividad enzimtica de las protenas responsables del marcaje de la
cromatina (HATs, HDACs, metil transferasas de ADN y otras) es sensible a
seales del entorno, de tal manera que el ADN y las histonas pueden quedar
marcadas en funcin de ciertos estmulos ambientales.
Entre los factores de los que se tienen evidencias que alteran los procesos
epigenticos, porque actan como inhibidores de la acetilacin, la metilacin y
otros procesos epigenticos, podemos enumerar los siguientes:

Factores ambientales

Dentro de los factores ambientales

podemos mencionar los
agentes contaminantes del medio
ambiente, tales como los metales
(arsnico) e hidrocarburos aromticos
(benzopireno), que pueden
desestabilizar el genoma y modicar el
metabolismo celular
El efecto de la exposicin a tales
contaminantes puede variar debido a
alteraciones genticas preexistentes
que pueden predisponer a las personas
a cambios epigenticos

Factores ambientales

En numerosos estudios de poblaciones humanas, se ha observado que el estilo de

vida de los abuelos puede tener consecuencias fenotpicas en sus nietos. Estos
efectos generacionales no han podido ser explicados por mutaciones genticas, por
lo que pueden estar relacionados con la herencia epigentica

Factores ambientales y el feto

El epigenoma, parece ser ms vulnerable a factores

ambientales durante la embriognesis debido a que la
sntesis de ADN es muy alta y los patrones de
metilacin del ADN requeridos para el desarrollo de
tejidos normales, son establecidos durante este periodo
Las modificaciones epigenticas causadas por el
ambiente nutricional del embrin, feto y neonato estn
involucradas en la etiologa de enfermedades en los
adultos
Esto involucra diferentes mecanismos intrnsecos que
tambin estn influenciados por el ambiente uterino: la
calidad y la cantidad de nutrientes disponibles para el
feto. El epigenotipo resultante determina la expresin
de genes heredables y por consecuencia del fenotipo.

Qu es la Nutrigenmica?
Algunos principios de la nutrigenmica son:
Hay acciones de los componentes de la dieta sobre el genoma humano, que
directa o indirectamente, pueden alterar la expresin o estructuras de los genes
En algunos individuos y bajo ciertas circunstancias, la dieta puede ser un factor
de riesgo de una enfermedad.
Algunos genes regulados por la dieta pueden jugar un papel en el inicio,
incidencia, progresin y/o seriedad de las enfermedades crnicas.
El grado en el cual la dieta influye sobre el binomio salud-enfermedad puede
depender de la constitucin gentica individual.
Cualquier intervencin diettica basada en el conocimiento de las necesidades
nutricionales, el estado nutricional, y el genotipo ser til para prevenir, mitigar,
o curar las enfermedades crnicas.

Enfermedades relacionadas

Segn estudios realizados, se ha comprobado

que ciertos aspectos ambientales pueden
provocar algunas enfermedades monognicas
y multifactoriales a travs de procesos de
metilacin y acetilacin de genes involucrados
en la expresin de estas. Modificaciones
epigenticas pueden conducir a
enfermedades relacionadas como cncer,
sndromes, infertilidad, trastornos
psiquitricos, obesidad, diabetes,
hipertensin, ECV, entre muchas otras
Incluso, pueden afectar ciertos procesos que
implicar tener distintos grados de
susceptibilidad para desarrollar enfermedades
durante la infancia, o a lo largo de la vida
adulta

Enfermedades relacionadas

Cualquier agente ambiental que modifique

nuestro ADN, puede dar lugar a los
diferentes tipos de alteraciones como el
desarrollo de las clulas germinales de los
gametos durante los perodos embrionario
y fetal, e interfiriendo con la maduracin de
los gametos desde la pubertad; dando
lugar a abortos muy precoces, abortos ms
tardos, y nacimientos de nios con
cualquier tipo de defectos congnitos.
Incluso, pueden afectar ciertos procesos
que implicar tener distintos grados de
susceptibilidad para desarrollar
enfermedades durante la infancia, o a lo
largo de la vida adulta

Enfermedades relacionadas

En los ltimos aos, se ha demostrado que desrdenes comunes como la

obesidad, la diabetes tipo II, la hipertensin, el asma y la esquizofrenia tienen su
origen en la nutricin durante la gestacin y la lactancia
Cada factor de riesgo puede agrupar a diversos agentes cancergenos, como
sucede con el humo de combustin del tabaco que contiene 55 sustancias
qumicas cancergenas diferentes.
Aproximadamente, se estima que los
factores ambientales estn asociados
al 98-99% de todos los cnceres y al
85-96% de los desarrollados durante
la poca peditrica

Prevencin y Salud

La inactividad fsica ha sido asociada a las principales

enfermedades crnicas no transmisibles de la vida
moderna
El mayor descubrimiento en los ltimos 15
aos dentro la teratologa, fue conocer las
deficiencias en la alimentacin materna
que originaban mayor riesgo de
malformaciones en el feto, como la de
cido flico, y los defectos del tubo neural

Prevencin y Salud

Las variaciones individuales del genotipo

constituyen una oportunidad para realizar
intervenciones dietticas especficas a fin de
prevenir y tratar dichas enfermedades crnicas
Se estima que una nutricin saludable
disminuira 35% la incidencia global de cncer
En relacin con la alimentacin,
uno de los agentes ms
importantes que es necesario para
el buen
funcionamiento del
genoma, es el
cido flico.

Metilacin del ADN.

La metilacin es un proceso qumico
en el cual se aaden pequeas
molculas de metilo (CH3-) a las bases
nitrogenadas del ADN.
La unin de estas pequeas de metilo
actan como un interruptor de genes,
es decir, inhiben o expresan la expresin
de un determinado gen.
Este proceso tambin pueden
afectar a las histonas.

La metilacin tiene lugar, principalmente, en las citosinas de los dinucletidos CpG.

Las islas CpG son regiones del ADN entre 0.5 y 5 Kb (un Kb son alrededor de mil
pares de bases (Pb). Un Pb equivale a 3.4 )
que presentan una proporcin de dinucletidos G:C
del 55% y suponen alrededor del 1% del genoma humano.

Estas islas no se encuentran

metiladas, pero su metilacin
provoca que determinados
genes se puedan expresar
o inhibir.

No intervienen en procesos relacionados con la expresin de la

informacin gentica.

La metilacin est regulado por unas enzimas llamadas ADN-metiltransferasas,

las cuales metilan el ADN durante la replicacin de este,
causando que las clulas preneoplsicas,
cancerosas y envejecidas comparten
tres cambios importantes en los niveles de metilacin:
1. La hipometilacin de la heterocromatina
que conduce a una inestabilidad genmica e
incrementa los eventos de recombinacin mittica.

2. La hipermetilacin de genes individuales.

3. La hipermetilacin de la islas CpG de genes

constitutivos.

Los tres niveles de metilacin pueden presentarse en forma individual o simultnea.

La hipermetilacin est involucrada con el silenciamiento de genes y la
hipometilacin con la sobre-expresin de ciertas protenas involucradas en los
procesos de invasin y metstasis en el cncer.

3.1. Modificacin de las histonas.

Las modificaciones de las histonas las realizan enzimas que ayudan en
la expresin de un gen (acetil transferasas de histonas, HAT) o
que reprimen o silencian su expresin (DNA metil trasferasas, metil tranferasas
de histonas y desacetilasa de histonas HDAC).
Adems de estas existen las kinasas,
ubiquitin ligasas y sumoil
ligasas que regulan
tanto de forma positiva
como negativa la expresin
de genes.

El proceso que ms modifica a las histonas es la acetilacin,

llevada a cabo por unas protenas denominadas histona acetil transferasas (HATs).
Las HATs se activan en su mayora por fosforilacin. Esta reaccin requiere del
cofactor acetilCoA que entrega
su grupo acetil.
Estas modificaciones de las histonas pueden
ser heredadas, y por tanto influyen en la
expresin gnica, ya que cambian la arquitectura
local de la cromatina y pueden reclutar otras
protenas que reconozcan las modificaciones
especficas de las histonas
segn la hiptesis llamada el cdigo de las
histonas.

La acetilacin de las histonas regula la expresin de genes

relacionados con la inflamacin que se desarrolla en determinadas
enfermedades y tambin tiene funciones tales como la reparacin de ADN y
proliferacin celular.
Algunos estudios determinan que ciertos patrones de modificacin de las
histonas conducen a determinadas patologas entre las que podran encontrarse,
adems de patologas tumorales, patologas inflamatorias de localizacin
broncopulmonar como el asma.

Futuro de la epigentica:
Dado que la epigentica es una ciencia que est empezando a desarrollarse
el futuro de la epigentica se centra en el descubrimiento de todas las
epimutaciones que afectan a nuestro genoma.
La epigentica nos puede ayudar a paliar
las enfermedades que antes eran difciles de curar.
Algunos pases como Estados Unidos o
la Unin Europa estn realizando sustanciales
esfuerzos para llevar a cabo programas de
investigacin para encontrar los frmacos que nos puedan ayudar.

Enfermedades epigenticas.
Las principales enfermedades que la
epigentica est intentado curar son el cncer,
la esquizofrenia y el alzhimer.
Tambin se estn intentando curar algunas enfermedades muy especficos
como determinados sndromes que proceden a la leucemia o al
Alzheimer.
La mayora de estas enfermedades, presentan una alta metilacin de
las clulas del paciente.

El cncer.
Aunque tiene una procedencia gentica, se han realizado estudios
en el que se ha demostrado que este factor no era tan importante, ya
que las clulas tumorales presentan una metilacin mayor del ADN
que las clulas vecinas.
Se han descrito alteraciones epigenticas
como alteraciones en el patrn de metilacin de determinados genes,
prdida de la impronta o alteraciones a gran escala de la cromatina.

Por ejemplo, la activacin de la expresin de la protena de unin a calcio S100 A4

en el cncer de colon es un ejemplo de alteracin en el patrn de metilacin.
En estas clulas tumorales el gen que codifica la protena S100 A4 se encuentra
hipometilado permitindose la expresin y sntesis de la protena
Otra alteracin es la aparicin de metstasis, que causa el 90% de
las muertes de pacientes con cncer.
La metstasis provoca que las clulas
donde se origina el nuevo tumor sufran
una mayor modificacin de su ADN
y por tanto que tambin se vuelvan
cancerosas.

Recientemente se ha descubierto que las clulas tumorales presentan la prdida

de actividad de unas pequeas molculas denominadas microRNAs,
que en las clulas sanas se encargan de frenar el crecimiento y divisin celular,
as como de fijarlas en su tejido correspondiente.
En el desarrollo del cncer estos microRNAs dejan de producirse debido a
que los grupos qumicos metilo bloquean su expresin, por lo que la clula
empieza a dividirse frenticamente, se despega de su sustrato y migra a estructuras
vecinas.
Algunos estudios epigenticos se centran en la metilacin anmala de los
microRNAs, los cuales podran ser utilizada como un biomarcador para predecir
el riesgo de tener metstasis cuando se produce el diagnstico de cncer.
A travs de estos estudios puede determinar el manejo
clnico ms adecuado del paciente.

Sin embargo, hoy en da hay muchas curar para el cncer.

El de testculos y el de piel no melanoma poseen un 90% de curacin; y
el cncer de mama localizado, un 80%.
Sin embargo, con otros tipos de cncer pasa lo contrario.
Por tanto el futuro de los tratamientos contra el
cncer es curar todos esos cnceres que presentan
un porcentaje muy elevado de no curacin.
En el mercado hay dos frmacos
para tratar determinados tipos de
subcncer.
Cncer de pulmn.

Estos frmacos corrigen la metilacin, pero existen adems otras opciones en

estudio, an no autorizadas ni en Europa ni en Estados Unidos, cuyo mecanismo
de accin consiste en inducir la acetilacin de las histonas.

La esquizofrenia.
Si bien la predisposicin a desarrollar esquizofrenia ha
sido atribuido a un componente gentico, pero la evidencia experimental de
los ltimos aos sugiere que este trastorno puede ser el resultado de una alteracin
epigentica.
La epigentica dice que la fisiopatologa de la enfermedad
se sostiene en cambios de la expresin gnica causados
por cambios en la secuencia del ADN, principalmente en los genes en los
que se encuentra la informacin para sintetizar la enzima cido glutmico
descarboxilasa.
Esta enzima es la encargada de sintetizar el cido amino butrico (GABA), (es el
principal neurotransmisor inhibitorio cerebral), cuyos genes codificantes estn
hipermetilados en pacientes con esquizofrenia cuando se los compara con
individuos sanos.

cido amino butrico

Esto determina un menor nivel de expresin de

la enzima y niveles disminuidos de GABA,
lo que involucra ntimamente a este
neurotransmisor en el desarrollo de la
esquizofrenia.

Pero para algunos cientficos el factor ambiental que determina la esquizofrenia

es la edad del padre ya que cada vez que se generan nuevos
espermatozoides se da una oportunidad a una nueva mutacin epigentica.
Entre los factores de riesgo que pueden crear estas mutaciones
epigenticas del esperma del padre estn los efectos de la exposicin
a sustancias txicas, infecciones, deficiencias nutricionales, o por otro
lado un dficit en las enzimas que reparan el ADN, o los errores de otros
factores que influyen en la fidelidad de la informacin gentica masculina.
En el trascurso de los aos, todos estos factores pueden irse acumulando.

Sin embargo hay factores de riesgo maternos, como las infecciones o

la mala nutricin en el primer o segundo trimestres de embarazo,
las complicaciones en el parto o el hecho de que el alumbramiento se produzca
en invierno ( la calidad de los alimentos son ms bajos que en verano)
aumentan la probabilidad de que el hijo padezca la enfermedad.
Por lo tanto la enfermedad puede ser debido, tanto gentica como
epigenticamte a:
genes especficos que desarrollen la vulnerabilidad a la enfermedad;
factores ambientales, que pueden manifestarse presentando mutaciones
epigenticas;
la frmula GENES x AMBIENTE, que es actualmente lo que intentan
explicar la hiptesis epigentica sobre el origen de la esquizofrenia.

http://es.kendincos.net/video-tvnjlrh-esquizofrenia-hipotesis-epigenetica.html

El alzhimer.

Se ha observado que las neuronas de los pacientes afectados de esta enfermedad,

poseen una metilacin insuficiente de los genes que codifican la protena tau.
Esta protena es la encargada de mantener los microtbulos del
citoesqueleto de las neuronas, y el ms mnimo cambio de la
protena provoca la destruccin del citoesqueleto.

Cuando esto sucede, los microtbulos se desintegran, colapsando el sistema de

transporte de las neuronas. Esto puede dar lugar inicialmente al mal
funcionamiento de la comunicacin entre las neuronas y posteriormente a la
muerte de las clulas.
Otro hallazgo parece implicar a la protena beta amiloide, que deriva de la Protena
precursora amiloidea (en ingls, APP, por Amyloid Precursor Protein) es una
protena integral de membrana, y es expresada es muchos tipos de tejidos, y
est concentrada en la sinapsis entre neuronas.

Protena beta amiloide.

La beta amiloide est implicada en el desarrollo de las placas aminoleideas que

se encuentran en los pacientes con esta enfermedad.
Las placas aminoleideas forman pequeas costras que impiden la sinapsis entre
las neuronas, y su origen es debido a una hipofosforilacin del gen que
codifica a la APP.

Frmacos epigenticos.
En la actualidad los frmacos que se estn desarrollando van encaminados a
la curacin del cncer y la esquizofrenia, aadiendo o quitando la metilacin
que han sufrido las clulas en estas enfermedades.
En el mercado, actualmente,
hay cinco medicamentos
epigenticos.

Para el cncer se usa el

TRANSKRIP, un medicamento
desarrollado por Laboratorios
Alpharma.

Tambien se usa el CONACYT, en el que se ha observado que su uso

inactiva por metilacin a los oncogenes proliferadores, provocando que
los pacientes que han recibido este tratamiento, el tumor deje de aumentar de
tamao.

Otros medicamentos son el Vidaza y

Decitabine, que se encuentra en fase
clnica, pero parece se que su uso
provoca que las clulas hipermetiladas
de la esquizofrenia y cncer
recuperen parte de la metilacin
que deberantener.
Componentes bsicos del Conacyt.

Para el alzhimer, las investigaciones actuales no han producido

ningn medicamento efectivo contra la enfermedad.

Pero se estn desarrollando medicamentos para

controlar la metilacin que presenta
el gen que codifica a la protena tau.
Tambin se estn desarrollando
frmacos para determinados tipos de
sndromes muy especficos.

La diversidad de factores epigenticos y de procesos asociados tienen

un potencial de investigacin. Ya son cincuenta aos desde que Conrad y col.
relacionaron la acetilacin de las histonas a un aumento en la cantidad de RNA.
A travs del entendimiento y del avance en nuevas herramientas ser mas rpido
entender el mecanismo por el cual la clula regula la expresin de un gen. As,
sumado a la caracterstica hereditaria de un individuo en una poblacin, la cantidad
y calidad de la expresin de un gen esta tambin determinada por este cdigo
epigentico el que no se encuentra archivado en el Proyecto Genoma Humano.

Por tanto la expresin de un gen esta estrechamente

ligada al estmulo, a la probabilidad de que ciertos
patrones de silenciamiento dados en la divisin celular
permitan su expresin y a que la capacidad de la clula
de responder frente al estimulo. Finalmente
todava nos quedan muchas cosas
por descubrir sobre nuestro Epigenoma.