Frmacos

Antirreumticos

Z01/Medicina

Enfermedades
Reumatolgicas
Hay + de 200 enfermedades.
30% de poblacin padece alguna.

Artritis reumatoide
Osteoartrosis
Lupus eritematoso sistmico
Fibromialgia
Osteoporosis
GOTA (artritis por cido rico)
Tendinitis
Bursitis

ARTRITIS REUMATOIDE
Auto-inmune, etiologa desconocida
Artritis inflamatoria ms comn (.5-1% poblacin)
Factores de riesgo= Ambientales y genticos

Pacientes con
AR

70%
DR4

HLASinovitis erosiva simtrica

Determina el
repertorio de clulas
T

MEDIADORES DE
LA INFLAMACION
Metabolitos del
Acido
Araquidnico
Citocinas
Factores de
Crecimiento
Quimiocinas
Molculas de
adhesin
Metaloproteasa
s de la matriz
(MMP)

Diana Teraputica:
Secreta Citocinas, Ab y
presenta Antgenos.

Invaden membrana sinovial y destruyen cartlago

articular, hueso subcondral tendones y ligamentos.

CITOCINAS:

Regulan act. biolgica inducen crecimiento y

muerte celular)
Producidas por macrfagos, fibroblastos y Linfocitos T

Familia de la IL-1 (IL-1a, IL-1B, IL-18 e

IL-Ra)
- Induce la produccin de IL-6, IL-8 y TNF-a, Fibroblastos
(colagenasa y PGE2 )
- Quimiotaxis de Neutrfilos, Monocitos, Linfocitos
- Actividad Angiognica
- Recluta osteoclastos e impidiendo formacin sea
- Interfiere en la sntesis de GAG (reparador de cartlago)

 TNF-a (similar a IL-1)

Produccin de citocinas, proliferacin y expresin de
molculas de adhesin.

Familia de IL-6
Estimula Linfocitos B y produccin de Igs
Interviene en diferenciacin de Linfocitos T CD8

IL-15
Activacin de Linfocitos T y regulacin de TNF-a

Factores estimuladores de colonias

GM-CSF (producidos por macrfagos y fibroblastos IL-1 y TNF-a)
Diferenciacin en mdula sea de granulocitos y
macrfagos
Regula funcin neutrfilos (
citotoxicidad mediada por
Ab, fagocitosis, quimiotaxis, produccin de radicales de O 2)
Liberacin de IL-1 y TNF-a

 Quimiocinas
IL-8 Potente angiognico y
principal para neutrfilos
ENA-78 Neutrfilos
SDF-1 Linfocitos T

Factor de crecimiento
derivado de Plaquetas
(PDGF)
Quimiotctico para fibroblastos

Factor de crecimiento del

fibroblasto (FGF)
Estimule angiogenia (induce
clulas endoteliales capilares a
invadir la matriz colgena)

Otros hallazgos en tejido sinovial

reumatoide
Auto-antgenos:
IgG, forma inmunocomplejos con FR. Anomalas
estructurales.

FR (auto-Ab contra Fc de IgG) Producido por Linfocitos

B.

Personas con AR tambin expresan FR IgM, A y E.

FR IgA: enf. rapidamente progresiva, erosin sea
FR IgE: manifestaciones extraarticulares

CONSTITUYEN BASE
DIAGNSTICA

10% AR/ sin FR enf. leve, sin

manifestaciones extraarticulares
50% nios VIH/ con FR IgA Sin

DIVERSAS POSIBLES CAUSAS

Bacterias, micobacterias, micoplasmas

Virus Epstein Barr
Parvovirus
Virus de la rubeola
Virus desconocido de difcil deteccin
Auto-antgenos: FR e IgG

TRATAMIENTO:
> Crnica degenerativa
> Tratamiento no curativo:
1.Suprimir dolor e inflamacin
2.Reducir progresin del dao
articular
3.Conservar funcin y prevenir

Tratamientos
AINES (Antiinflamatorios No Esteroideos)
Sintomticos (dolor y rigidez matutina)
Eleccin: pautas de dosificacin, tolerancia, coste,
concurrencia con otros medicamentos o enfermedades

GLUCOCORTICOIDES. Uso controvertido

Dosis elevadas (1 mg/kg/da, Prednisona) Vasculitis
reumatoide y Neumonitis reumatoide aguda
Dosis moderada a baja, mientras se consolida efecto
FAME
Dosis bajas (<7.5 mg/da, Prednisona) Conjugado con FAME
Inyeccin en articulaciones mas inflamadas

Tratamientos
FAME (Frmacos antirreumticos
modificadores de la enfermedad)
Efecto lento (1-6 meses)
Eficacia impredecible (favorable en 2/3 pacientes)
Toxicidad variable (requieren vigilancia)

1era lnea: METOTREXATO, LEFLUNOMIDA,

SULFASALAZINA, HIDROXICLOROQUINA
2nda lnea: CICLOSPORINA, MINOCICLINA,
AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDA,
PENICILAMINA

Tratamientos
TERAPIAS BIOLGICAS
Anticuerpos monoclonales y protenas
recombinantes de fusin (bloquean TNF-a, IL-1,
IL-6, CD-20, CD8-86)
Gran eficacia, efectos secundarios
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB
ANAKINRA
RITUXIMAB

FAMEs: METOTREXATO (MTX)

Antagonista y anlogo estructural
cido Flico
Esenciales para:
cido
Flico

MTX
INHIBE

Dihidrofola
to

Homocistena
Metionina
Glicina Serina

DHFR:
Enzima
Tetrahidrofola
Dihidroxifola
to
Metabolismo Histidina
to
Sntesis Purinas y
Reductasa

Timidilato
AICAR Transformilasa:
de Adenosina
Inhibe funcin neutrfilos
Inhibe produccin citocinas (TNF-a, IL-6
e IL-8)
ANTIINFLAMATORIO

LEUCOVORINA (ACIDO FOLINICO)

Contrarrestar efectos de MTX.

En Quimioterapia, Sobredosis o Toxicidad Hematolgica.

NO precisa ser reducida por DHFR, coenzima de Folato

FAMEs: METOTREXATO (MTX)

A: Oral o parenteral
(subcutnea/intramuscular)
Biodisponibilidad 70%, no se reduce por ingesta
alimentaria

Dosis inicial 5-10 mg/semana

Metabolismo heptico: Enzima Aldehdo Oxidasa
Excrecin Renal: Filtracin Glomerular y Secrecin
Tubular
ACIDO FLICO: 1-3 mg/da

Toxicidad (Mucositis, nuseas, alteraciones

hematolgicas y elevacin de las enzimas hepticas

Disponible y

Caro que el ACIDO FOLNICO

FAMEs: METOTREXATO (MTX)

REACCIONES ADVERSAS:
- Neumonitis (incidencia 3-5%) 17% mortalidad
- Gripe del Metotrexato= Nuseas, fiebres
leves, malgias y escalofros.
- Alopecia, estomatitis e intolerancia
gastrointestinal (Acido Flico o Folnico)
- Infrecuente hepatotoxicidad

CONTRAINDICADO:
AR muy leve, insuficiencia renal, enfermedad
heptica o pulmonar. Consumo de alcohol.

FAMEs: LEFLUNOMIDA
Metabolito
activo
Malononitrilami
da

Inhibe sntesis
de

Timina
Pirimidinas
Citosin
a
Uracilo
Tirosincinasas (+
dosis)

Actividad Inmunosupresora.
Detiene el ciclo celular en G1.

Linfocitos T activados

Actividad Antiinflamatoria
Quimiotaxis de neutrfilos.
Altera niveles de factores de la respuesta
inflamatoria.
Monoterapia /Combinado con MTX o terapia biolgica
( ETANERCEPT, INFLIXIMAB)

FAMEs: LEFLUNOMIDA
A: Oral, conversin tracto gastrointestinal e hgado
Une 99% a protenas plasmticas (albmina)

Dosis: De carga (100 mg/da, 3das)

Dosis estndar (20 mg/da, diario o 3-5/sem)

Semivida: 2 semanas y recirculacin heptica

Eliminacin por va biliar y renal

ELIMINACIN COMPLETA:
Colestiramina: 3 dosis diarias de 8 g/da, 11 das.

FAMEs: LEFLUNOMIDA
REACCIONES ADVERSAS:
Nuseas, vmitos, diarrea, reacciones
alrgicas.
Efectos teratognicos.
En grado: Leucopenia, pancitopenia (glbulos
rojos, blancos y plaquetas) y hepatotoxicidad.
CONTRAINDICACIONES:

- Enfermedad heptica
- Insuficiencia renal (extremas cuidados)
- Embarazadas.

FAMES: Sulfasalazina
(SSZ)

Ac. Saliclico + Sulfapiridina (antibacteriano)

Act. Inmunosupresora:
Linfocitos activados, IgM (tras 12 semanas
tratamiento)
Inhibe activacin de Linfocitos B

Act. Antiinflamatoria:
IL-1, IL-1B, TNF-a, IL-6 y NF-KB
Inhibe el flujo de 2ndos mensajeros (Ca+, DAG, IP3)

Indicado tambin en Poliartritis crnica,

Espondilitis Anquilosante, Colitis Ulcerosa, Artritis
Psorisica y ARJ.

FAMES: Sulfasalazina
(SSZ)

V.A: Oral. Colon (bacterias colnicas)

V.M: 6-17 hrs
M: Heptico

Dosis iniciales: 500 mg 1 g da

Dosis estndar: 2mg/da (1gr/2 veces da)
BD: 10-20%.
Alteraciones en flora bacteriana
Administracin de Colestiramina o Hierros Orales

FAMES: Sulfasalazina
(SSZ)
Rx. Adversas: (2-3 meses)
GI Nuseas, malestar general, dispepsia,
exantema, neutropenia, anemia megaloblastica
N Cefalea, fiebre, aturdimiento, mareos
Irritabilidad y depresin
H posibles reacciones hepticas
NO teratognico, pero
# y motilidad espermtica

Contraindicaciones:
Pacientes con ilestoma
en pacientes con enf. Heptica o
renal

FAMES: Hidroxicloroquina
(HCQ)

Frmaco
antipaldico.

Naturaleza bsica
Interaccin antgeno receptor.

FR.
Acciones inmuno- Produccin de IL-1, IL-6,
TNF-a, e IFN- y.
moduladora y

Apoptosis de Linfocitos
antiinflamatoria T.
Inhibe actividad enzimtica.
Produccin de
Prostaglandinas
Generalmente triple terapia
SSZ edel
HCQ),
cuando
(MTX,
Umbral
dolor.
no funcione MTX, ni combinacin SSZ-HCQ.
Tambin en LES.

FAMES: Hidroxicloroquina
(HCQ)
V.A: Oral. Absorcin en higado, bazo y riones,
glbulos rojos y blancos.

V.M: 40-50 das

Dosis HCQ: 6.5 mg/kg/da (no ms de 400
mg/da)
O dosis de carga 400 mg/da 200 mg/da

Dosis CQ:3.5 mg/kg/da

BD: 10-20%.
Efectos visibles: 12-24 sem (Katzung)
4-12 sem(Florez)
Puede utilizarse aos. Regular dosis. Chequeos
oftalmolgicos.

FAMES: Hidroxicloroquina
(HCQ)

Rx. Adversas:

55% (2/3 remiten espontneamente y

reacciona a reduccin de dosis)

Nuseas, vmitos, calambres abdominales,

exantema, cambios pigmentacin piel y pelo,
alopecia, cefaleas, mareos, insomnio, pesadillas,
nerviosismo, miocardiopata (muy raramente),
retinopata (1959 demostr que era por dosis
excesivas)

Contraindicaciones:
Son agentes hipoglucemiantes.

Concentracin plasmtica de MTX, pero

exposicin tisular.

Concentracin plasmtica de Digoxina.

FAMES: Sales de Oro

Se concentran en Membrana sinovial,

mdula sea, hgado, bazo, riones,
glndulas suprarrenales y ganglios
linfticos.

Acumulacin selectiva de ORO en

macrfagos.

Produccin de IL-1, # de
macrfagos, IL-6, IL-8, liberacin
de histamina.
Inhiben respuestas proliferativas
de linfocitos.
GSTM (Auratiomalato)
#
Linfocitos Circulantes
Auranofin Inhibe liberacin de
PGE2 y Leucotrienos C4.

Desplazados
por
su
toxicidad
Rx Adversas
en
40%
pacientes

FAMES: Sales de Oro

INTRAMUSCULAR. Mejora a 3 meses.
Auratiomalato (GSTM) 50% Oro, disuelta en agua
Absorcin muy rpida

Aurotioglucosa (GSTG)
germen de

50% Oro, disuelta en

ssamo
Absorcin (24 hrs)30% < rpida que GSTM

D: 50 mg/semana hasta 1 g (suspender si 600-700 mg no

hay respuesta)

V.M: 3-27 das

E: 40%/semana

FAMES: Sales de Oro

ORAL
Auranofin (Trietilfosfina) 29% Oro
D: 3 mg/2 veces da (6mg/da)
A: Slo el 25%
E: 70% Orina
30% Heces

FAMES: Sales de Oro

Rx Adversas:
Post inyeccin Agravamiento transitorio de sntomas artrticos.
15-20% Dermatitis, Eosinofilia 1-10% Leucopenia,
Trombocitopenia,
Pancitopenia, Anemia aplsica (infrecuente y mortal) 8-10%
Proteinuria
Estomatitis, sabor metlico, enterocolitis, ictericia, neuropata
perifrica, infiltrados pulmonares, depsito corneal de oro,
sudoracin, desmayos, rubor, cefalea.
Tx. Oral Trastornos GI (diarrea) y dermatitis.

Contraindicaciones:
- Intoxicacin previa con oro
- Embarazo (no parece afectar)
-Enf. Heptica o renal
- Discrasias sanguneas
-Paciente que toman inhibidores de la ACE

FAMES: Ciclosporina (2nda

lnea)
Prototipo de
frmaco inhibidor de
la produccin de IL-2
Ciclofilina
Ciclosporina

Se une a la
Calcineurina
(Serina/Treonina
Fosfatasa)
inhibiendola
Transcripcin de
genes para citocinas
(IL-2)

FAMES: Ciclosporina (2nda

lnea)
V.A: Formulacin sea y Microemulsin. Absorcin
intestinal

D: 3-5 mg/kg/da
Biodisponibilidad: 30%
V.M: 24 hrs
M y E: Hgado CYP3A y
Epitelio intestinal

Rx. Adversas:
Nefrotxica variable, HTA, Hiperkalemia,
Hepatotoxicidad, Hiperplasia gingival, hirsutismo,
hipomagnesemia,
Ac. rico
Uso asociado a
incidencia de metstasis de
ciertos CAs.

FAMES: Penicilamina DP (2nda

lnea)
Metabolito de la Penicilina.
FR
Gran interaccin medicamentosa
Periodo de latencia: 3-4 meses
V.A: Oral (1 h despus de comer)
D: 125.250 mg/da o hasta 750 mg/da
E: Heces y orina (60% en 24 hrs)
til en enf. progresiva, erosiva y que no
responde a teraputica conservadora.

FAMES: Penicilamina (2nda

lnea)
Rx. Adversas:
Proteinuria (20%), Trombocitopenia,
Leucopenia, Anemia aplsica, fiebre
medicamentosa, sabor metlico, anorexia,
nuseas, vmito, hiperplasia mamaria,
alopecia, erupciones cutneas.

Contraindicado:
Embarazo, Insuficiencia Renal
NO administrarse con Oro, Fenilbutazona
y Citotxicos.

FAMES: Azatioprina (2nda

lnea)
Profrmaco de
6Mercaptopurin
a (anlogo de
la purina

Metabolit
os de
Tiopurina

Se incorporan al ADR
y ARN y median
citotoxicidad

Sntesis de
purinas (proliferacin
celular)
Inhiben produccin
de Ab, monocitos y NK

V.A: Oral
B: 47%, distribucin amplia.
V.M:6-MP 1-2 hrs
Metabolitos de Tiopurina 1-2 semanas
D: 50 mg/da (puede
c/1-2 semanas 25 mg/da)

FAMES: Azatioprina (2nda

lnea)
Pacientes incapaces de responder o tolerar otro medicamento.

Interacciones: - Alopurinol (
SSZ:

efectos citotxicos)

mielosupresin

Rx. Adversas:
GI, Mielosupresin reversibles,
riesgo neoplasias
linfoproliferativas, Rx. de hipersensibilidad (shock, fiebre,
exantema, pancreatitis, ins. renal y hepatitis).
Poca frecuencia de infecciones, eosinofilia y fiebre
medicamentosa.

FAMES: Ciclofosfamida
(2nda lnea)

Agente alquilante. Anlogo mostaza nitrogenada (cels.

neoplsicas)

Mediante mostaza fosforamida y metabolitos activos

Sustituye radicales alquilo DNA Uniones cruzadas,
roturas alteracin sntesis DNA Muerte celular.

# Linfocitos B y T.
A: Oral e Intravenosa. Distribucin amplia. Absorcin rpida (1 h
oral)

V.M: 2-8 hrs

M: Heptico CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4
E: Renal
B:75%

FAMES: Ciclofosfamida
(2nda lnea)
Atraviesa la BHE.
Rx. Adversas:
Nuseas, vmitos, Rx. Anafilactoides
(borrosidad de la visin, confusin)
Depresin mdula sea, cistitis
hemorrgicas, alopecia,
secrecin de
DAH, infertilidad temporal, teratogenia,
infiltrados pulmonares, y en
administracin crnica CA vejiga.

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
ETANERCEPT
Frmaco anti TNF-a
TNF-a: 2 receptores TNF-RI (CD120a) y TNF-RII
(CD120b)
La unin TNF-a a sus receptores solubles inicia
mAB= Anticuerpos monoclonales
cascadas de sealizacin.
(INFLIXIMAB Y ADALIMUMAB)
Inhibicin unin TNF-R (construcciones solubles)
ETANERCEPT

ETANERCEPT. 2 Dominios extracelulares p75 de TNF-R

unidos a la Fc de IgG1 humana.
Bloquea el TNF-a para que no se una a su receptor. Unindose
a l (50-1000 x ms afn)

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
ETANERCEPT
A:

Subcutnea. Absorcin lenta (50hrs

despus)

V.M: 3-4.8 das, constitucin de Ig

D: 25 mg/2 veces por semana (72 a 96 hrs
aparte)
Nios (4-17 aos): 4mg/kg/2 veces semana

E:

Se cree q por el sistema retculo-endotelial

B: 58%
Latencia: 1 semana

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
ETANERCEPT
Monoterapia o con MTX.
Bien tolerado.
Rx Adversas (pocas y leves):

Eritema, prurito, dolor y/o inflamacin

(>40%)
Infecciones leves, especial VRA (29%)
Pancitopenia 1:1,000
Anemia aplsica 1:10,000
Cefaleas, rinitis, sndrome gripal,
erupciones, diarrea, nuseas (<5%)

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
INFLIXIMAB
mAB humano, Fc de IgG1 (75%)
Regiones variables de Ab anti TNF-a

(25% ratn)

A: Intravenosa (2hrs)
V.M: 8-9.5 dias
D: 3mg/kg, 2 y 6 semanas despus, luego
c/8semanas

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
INFLIXIMAB
Monoterapia o con MTX o algn
otro FAME.
Rx Adversas:
Infecciones (leves), Fiebres, escalofros,
urticaria, cefalea, disnea, dolor torcico,
hTA (17%). Se tratan:
vel. Infusin y
administrando broncodilatadores y/o
paracetamol.

Contraindicado:

Ant. Hipersensibilidad al frmaco, infeccin

actica. Ins. Cardiaca crnica Desarrollo de
tumores?

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
ADALIMUMAB
Como Infliximab pero completamente
humano.
A:

Subcutnea, se distribuye particularmente en

compartimento vascular

B: 64%
D. inicial: 40 mg/2 semanas 40mg/semana
V.M: 10-13.6 das
E: aclaramiento reducido
Rx Adversas: similares a ETANERCEPT e
INFLIXIMAB

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
ANAKINRA
Forma no recombinante del antagonista
humano del IL-1R.
Inhibe la unin de IL-1
IL-1R .
A: Subcutnea
V.M: 4-6 hrs
D: 100mg/da

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
ANAKINRA
Monoterapia o con MTX. NO con
bloqueantes de TNF-a.
Rx. Adversas:
Rx. Drmicas (inyeccin), infecciones leves y
leucopenia

Contraindicado:
Ins. Renal (
aclaramiento)
Infecciones.

TERAPIAS ANTICITOCINAS:
RITUXIMAB
Ab monoclonal murino/humano contra
CD20 expresado por clulas pre-B y B.
Cuando la AR no responde a anti-TNF.

Linfocitos B circulantes

A: Intravenosa
D: 1g/2 semanas aparte. Repetir en 6 meses.
V.M: 60-174 hrs
Latencia: 6 meses
Rx Adversas: De infusin (30-35%). Infecciones
graves (no muy frecuentes).

BIBLIOGRAFA
FARMACOLOGIA HUMANA. Flrez. 5ta
Edicin
KELLEY. Tratado de Reumatologa.
Harris. 7ma Edicin. Volmenes I y II.
Katzung.