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ORIGEM MIELIDE
Foram descritas primeiramente em pacientes com cncer. So
clulas que contribuem para a regulao negativa da resposta
imune durante cncer ou outras doenas
As caractersticas em comum a todas as MDSCs sua origem
mielide, seu estado imaturo e grande habilidade de suprimir a
resposta por clulas T
As MDSCs so uma populao heterognea de clulas que
consistem em clulas mielides progenitoras e clulas mielides
imaturas (IMCs)
Condies fisiolgicas: rapidamente se diferenciam em clulas maduras
Condies patolgicas: expanso da populao de clulas com efeito supressor
ORIGEM E SUBGRUPOS DE
MDSCS
MDSCs no expressam marcadores de superfcie celular que so
especficos para moncitos, macrfagos ou clulas dendrticas
mistura de clulas com morfologia de granulcitos e moncitos
MDSCS EM SITUAES
PATOLGICAS
Alm do cncer tambm regulam a resposta imune durante
infeces bacterianas e parasitrias, inflamaes agudas e
crnicas, estresse traumtico, sepse e transplante.
Infeces: Mycobacterium tuberculosis, Trypanosoma cruzi,
Listeria monocytogenes, Leishmania major, Candida albicans,
Porphyromonas gingivalis e helmintos.
Doenas autoimunes: encefalomielite autoimune experimental e
uveoretinite autoimune experimental
EXPANSO E ATIVAO DE
MDSCS
O primeiro grupo inclui fatores que so produzidos primeiramente
por clulas tumorais que promovem a expanso
O segundo grupo de fatores so os produzidos principalmente por
clulas T ativadas e clulas estromais tumorais que promovem a
ativao
MECANISMOS DE EXPANSO
DE MDSCS
Os fatores que induzem a expanso de MDSCs incluem: ciclooxigenase 2, prostaglandinas, fator de clula tronco, M-CSF, IL-6,
GM-CSF e fator de crescimento vascular endotelial (VEGF)
Ativam vias sinalizadoras que convergem para membros da famlia de protenas JAK e
em STAT3 (sinal trandutor e ativador de transcrio 3)
MECANISMOS DE ATIVAO
DE MDSCS
Fatores produzidos principalmente por clulas T ativadas e clulas estromais tumorais
MECANISMOS DA ATIVIDADE
SUPRESSORA DE MDSC S
A atividade supressora da MDSC requer contato clula-clula, o que
sugere que a funo delas dada por receptores de superfcie ou
pela liberao de mediadores solveis de vida curta.
Os mecanismos so:
Arginase 1 e iNos
ROS
Peroxinitrito
Mecanismos de supresso especficos para cada subpopulao
Induo de clulas Treg
ARGINASE 1 E INOS
L-arginina que serve de substrato para duas enzimas: iNOS e
arginase 1
A escassez da L-arginina no microambiente leva a inibio de
proliferao de clulas T
O NO suprime a funo de clulas T por diversos mecanismos que
envolvem a inibio de JAK3 e STAT5 nas clulas T, inibio do MHC
de classe II e induo da apoptose
ROS
A ligao de integrinas que so expressas na superfcie de MDSCs
contribuem para o aumento de produo de ROS
O envolvimento de ROS e NO na atividade supressora de MDSCs
no restrita a condies neoplsicas
A inibio da produo de ROS por MDSCs anulou o efeito
supressor dessa clulas in vitro
PEROXINITRITO
um produto da reao de NO com nion superxido
Induz a nitrao e nitrosilao dos aminocidos cistena,
metionina, triptofano e tirosina
Altos nveis de peroxinitrito est associado com a progresso de
tumor em diversos tipos de cncer
Inibir a atividade de iNOS e arginase 1 levou a diminuio da
nitrao de tirosina e restaurou a responsividade de clulas T a
antgenos tumorais
O peroxinitrito faz a nitrao da molcula CD8 presente em clulas
T
deixa a clula no responsiva a estmulos antgenos-especficos
Figure 4 | The mechanisms of MDSC-mediated immune suppression differ in peripheral lymphoid organs and
at the site of a tumour.
As TAMs produzem vrias citocinas que suprimem clulas T de forma antgeno no especfica
O mecanismo por qual as funes das MDSCs so reguladas dentro do tumor ainda no est claro
DIFERENCIAO EM CLULA
MIELIDE MADURA
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
INIBIO DA EXPANSO DE
MDSCS
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
ELIMINAO DE MDSC S
Table 2 | Therapeutic strategies to target MDSCs
OBSERVAES FINAIS
Os papis dos subgrupos de MDSC na supresso de clulas T e os
mecanismos que so responsveis pela inibio da diferenciao
de clulas mielides precisam ser melhor explicados.
O problema se a supresso de clulas T ocorrem de maneira
antgeno-especfica precisa ser esclarecida assim como os
mecanismos que induzem a migrao de MDSCs para os rgos
linfoides secundrios
Fazer uma caracterizao melhor da MDSC humana
MDSCs podem ser utilizadas para o tratamento de doenas
autoimunes e transplantes j que inibem a resposta do sistema
imune