ANTICOAGULANTES

COAGULANTES Y
ANTIANEMICOS
Dr. Marco A. Romero
Paredes
Ctedra de Farmacologa
FMH-USMP

OBJETIVOS

Conocer
la
farmacocintica
y
la
farmacodinamia de los anticoagulantes y
antianmicos.

Conocer las vas de administracin y

mecanismos
de
accin
de
los
anticoagulantes y antianemicos

Conocer los efectos secundarios y no

deseables de estos medicamentos

Esquema de la Coagulacin
Injuria Vascular
Subendotelio expuesto
Hemostasia
Primaria

Adhesin, Liberacin, Agregacin, Tapn

Plaq.

Hemostasia
Secundaria

Coagulacin ( Tapn hemosttico)

Formacin de fibrina

Permeabilid
ad
del vaso

FIBRINOLISI

Introduccion
Los fenmenos bsicos son:
Vasoespasmo
Tapn plaquetario
Coagulacin de la sangre
Fibrinlisis

Hemostasia
Hemostasia Primaria
Primaria
Purpuras Vasculares
Congenitos y
Adquiridos

Alteraciones
Plaquetarias
Trombocitopenias

Hemostasia
Hemostasia
Secundaria
Secundaria

Coagulopatas: Hereditarias y
Adquiridas

Inhibidores Normales de la
Coagulacin

Antitrombina III. (IXa, Xa, XIa y XIIA)

Cofactor II de la heparina.
Heparan sulfato y heparina (endotelio)
Macroglobulina alfa 2.
Antitripsina alfa 2.
Inactivador del C 1.
Protena C.

Proceso de Hemostasia I

El vasoespasmo es la reaccin
hemosttica
inmediata a la lesin
vascular

Pocos segundos ms tarde, las plaquetas

se adhieren a la superficie lesionada.

Liberan contenido granular permitiendo

la agregacin de ms plaquetas.

Finalmente se produce coagulacin , que

termina por consolidar el tapn
plaquetario.

Proceso de Hemostasia II

La protrombina se convierte en trombina y

sta transforma el fibringeno en fibrina,
constituyendo una malla en donde quedan
atrapados elementos nucleados de la sangre y
plaquetas.

Como la extensin del trombo debe quedar

limitada a la zona lesionada, entran en
funciones los inhibidores de la coagulacin.

La transformacin del plasmingeno en

plasmina produce fibrinlisis que reduce el
tamao del trombo.

1.
2.

SISTEMA DE
COAGULACION

La trombina derivada de la protrombina

convierte el fibringeno soluble en
fibrina insoluble, donde quedan
atrapadas clulas sanguneas que forman
el cogulo.
Existen dos vas para este efecto:
La va intrnseca.
La va extrnseca.
Ambas producen la activacin del factor
X que convierte protrombina en trombina

Mecanismos
anticoagulantes normales

Prostaciclina PGI2 inhibe agregacin

plaquetaria.
Antitrombina, heparan sulfato y
proteina C forman sistemas que tras
su activacin ejercen el efecto
anticoagulante.
El TTPA (tiempo parcial de
tromboplastina activada) vigila
sistema intrnseco, y el TP (tiempo de
protrombina) el extrnseco.

FARMACOS
ANTICOAGULANT
ES
Sistmicos : Heparina y
HBPM
Orales: Warfarina y
cumarinicos

Generalidades

Estos frmacos inhiben la fase

plasmtica de la coagulacin.
Actan sobre la sntesis heptica de
factores (anticoagulantes orales) o
impidiendo la actuacin de los factores
ya formados (heparinas).
La heparina es generalmente utilizada
en procesos agudos y los anticoagulantes
orales para le prevencin de
recurrencias y manejo crnico.

Coagulation Cascade
Intrinsic Pathway
(surface contact)

Extrinsic Pathway
(tissue factor)

XIIa

VIIa

XIa

Heparin / LMWH
(AT-III dependent)

IXa

Hirudin/Hirulog

Xa
aPTT

(direct antithrombin)

Thrombin (IIa)

PT

Thrombin-Fibrin
Clot
Courtesy of VTI

HEPARINAS

FASE PLASMATICA DE
COAGULACION

Formacin del complejo Protrombinasa:

Va intrnseca: contacto con
subendotelio XIIXI---XIa , XII y XI +Ca
activan al IX; IX + V + C activan Xa.
Xa + V + fosfolpidos+
Ca(protrombinasa)
Protrombinasa convierte protrombina
en trombina.
Va Extrnseca III---XII +Ca------Xa.

HEPARINA

Se encuentra en la mayora de tejidos humanos

(hgado y pulmn).

Se almacena en granulaciones de basfilos y

mastocitos.

Mucopolisacrido de 16.000 dalton compuesta

por unidades de glicosamina sulfatada y c. Dgluocrnico conectados por enlaces glucosdicos.

Posee carga negativa, une Sust. Bsicas

(Protamina)

Residuos de sulfato dan el poder anticoagulante.

TIPOS DE HEPARINAS

Heparina no fraccionada o clsica HNF.

Heparinas de bajo peso molecular:

distintas fracciones de heparina clsica

Compuestos heparinoides:
polisacridos sulfatados diversos
semisintticos o extrados de tejidos
animales.

MECANISMO DE
ACCION

HNF (heparina clsica)

Acelera formacin de complejos entre AT III

y factores de coagulacin: II, IX, X, XI, XII,
plasmina y calicrena.

No modifica a los tericamente AT III.

Incrementa la velocidad de formacin de

complejos AT III y trombina.

HNF se une a Trombina por fuerzas

electrostticas dependientes de longitud de
molcula.

MECANISMO DE ACCION DE
LA HEPARINA

Es un inhibidor indirecto de la trombina al

poten-ciar la accin de la anti-trombina III
( ATIII ).
La ATIII inhibe serinproteasas: F.IIa, Xa,IXa,
XIa
La ATIII en presencia de heparina sufre cambio
estructural, haciendo el centro activo del
inhibidor ms accesible a la enzima.
Para que se realice la unin de la heparina a la
ATIII es imprescindible la presencia de un penta
-sacrido especfico ( fraccin de alta afinidad )

Mecanismo de Accin

HBPM (Heparinas de bajo peso molecular)

No modifican unin de AT III con Xa, sin

embargo este no puede unirse a trombina.

Mantiene esta propiedad hasta los 6.000 a

8.000 dalton.

Relacin antiXa/antiIIa, en HBPM es 3-4 y

en HNF es de 1.

No inhiben trombina y puede actuar en

hemostasia fisiolgica.

Por esta razn la

heparina clsica se
llama
anticoagulante, y
las HBPM se
llaman
antitrombticas.

Otras acciones de
heparina

Accin lipoltica: liberacin de

lipoproteinlipasa y TG lipasa heptica.

Accin sobre plaquetas: activan

funcin plaquetaria aumentando
adhesividad al endotelio y modifica los
mecansimos de accin
intraplaquetarios.

Accin sobre fibrinolisis. HBPM.

MONITORAJE DE LA HEPARINA

La prueba ms usada para monitorizar

el efecto

de la heparina es el TTPA

La dosis ptima de heparina sera aquella capaz

de alargar el TTPA entre 1.5 a 2.5 veces los valores normales.

LIMITACIONES DE LA HEPARINA

Estrecho rango terapetico para una anticoagu

lacin adecuada sin sangrado.

Variabilidad en la respuesta anticoagulante.

Habilidad reducida para inactivar trombina q est
unida a la trombina.

FARMACODINAMIA
Vas de administracin:

I.V. muestra su actividad anticoagulante inmediata

y dura 6 horas

S.C., el efecto mximo es a las 3 horas y perdura

12 h o ms segn la dosis administrada.

Eliminacin: una forma rpida unida a clulas en

-doteliales y macrfagos, y otra forma lenta mediante aclaramiento renal. No atraviesa la placenta.

La relacin dosis-respuesta no es lineal y la vida

media se incrementra al aumentar la dosis.

FARMACODINAMIA

No se absorben por VO.

Va de eleccin parenteral: IV para HNF

sdica y SC para HNF clcica.

Se unen a protenas aprox. 70%,

desaparecen rpido de plasma por funcin
renal y atrape de RES.

HBPM mejor absorcin SC, eliminacin

renal ms lenta, menos unin a clulas
RES, VM ms prolongada.

VIAS DE ADMINISTRACION
Va endovenosa
Bolo de 80 Uds/Kg seguido de 18 Uds./Kg/hora o
bolo de 5000 Uds. seguido de 1000 Uds./hora.
Ajustar dosis para mantener 1.5 a 2.3 veces control.
A las 6 horas hacer primer control del TTPA Y ajustar dosis.
Va subcutnea
Dosis de 35,000 Uds/da repartidas en 2 dosis.

EFECTOS INDESEABLES
Hemorragia.
Trombocitopenia.
Osteoporosis.
Necrosis

drmica.
Inhibe produccin de
aldosterona.

INDICACIONES Y USO

Prevencin de TVP.
Tratamiento de TVP no quirrgica.
Prevencin de reestenosis por PTCA.
Tratamiento de TEP.
Tratamiento de IMA.
Tratamiento de Oclusiones arteriales.
CID.

ENOXAPARINA

ENOXAPARINA

La enoxaparina es una heparina de bajo

peso molecular. Se caracteriza por un peso
molecular medio de 4.500 daltons (3.5005.500)

Posee una actividad anti-Xa elevada y una

debil actividad anti-IIa o antitrombinica

El tratamiento con enoxaparina sdica, en

comparacin con heparina, reduce
significativamente la incidencia de angina
recurrente, infarto de miocardio y muerte.

ANTICOAGULANT
ES ORALES

ANTICOAGULANTES ORALES

Son de utilidad clnica los Cumarnicos

entre los que se encuentran:

Cumadina ( Warfarina ) y
acenocumarina ( Sintrm ) con un
solo ncleo cumarnico

Etil-biscumacetato ( Tromexano ) y
bi- hidroxicumarina ( Dicumarol )
con dos ncleos.

Factores de Coagulacion

Composicin Qumica

MECANISMO DE ACCION

Interfieren la interconversin cclica de la Vitamina

K activa y la Vitamina K epxido.

La Vitamina K es un cofactor para conversin del

cido glutmico Glu ) a cido -carboxiglutmico
( Gla )de las protenas vitamino K dependientes.

La presencia de los residuos Gla permite la unin

de estas protenas , mediante puentes de Ca
los fosfolpidos plaquetarios.

++ ,

Los cumadnicos inhiben la Epxido-reductasa y

posiblemente la Quinona reductasa.

 Al inicio del tratamiento la accin anticoagulante

depende de slo la disminucin del Factor VII
que tiene vida media corta ( 6 horas ) pero que
para que sea eficaz precisa de los otros factores
vitamino K dependientes cuya vida media es ms
larga ( 3 5 das ).

Esta es la base para la administracin de Heparina simultnea en los primeros 3 - 5 das en la

TEV.

Respuesta en Das de
Warfarina

Mecanismo de Accin

Antagonizan a la vitamina K.
Varios factores protenicos dependen de
ella como cofactor para su activacin: II,
VII, IX y X.
Bloquean la gammacarboxilacin de varios
residuos de glutamato en trombina y de
factores mencionados.
Este bloqueo produce molculas
incompletas e inactivas por prdida de
cadenas laterales necesarias para el enlace
de calcio.

DOSIFICACION DE WARFARINA

Se administra una dosis inicial entre 5 10 mg./

da por los dos primeros das, con dosis diarias que
se ajustan al INR deseado.

Las grandes dosis de carga inicial tiene potenciales complicaciones; exceso de anticoagulacin y
un estado transitorio hipercoagulable.

Dosis de 5 mg. de carga es menos probable que

produzca exceso de anticoagulacin que 10 mg.

A causa de las diferencias en la velocidad del

metabolismo de la Vit. K , la dosis de Warfarina
debe ser individualizada.

FACTORES QUE INFLUYEN EN EL

TRATAMIENTO CON CUMARINICOS

1. Ingesta y absorcin de la Vitamina K

2. Aclaramiento metablico de los anticoagulantes
orales

3. Sntesis y aclaramiento de las protenas de la

coagulacin vitamino K dependientes

4. Frmacos o enfermedades que alteran la

coagulacin sangunea o la funcin plaquetaria

5. Factores genticos

Farmacodinamia

Se absorben rpido y completamente por

va oral.
Alimento no dificulta su absorcin.
Gran enlace con albmina que impide su
penetracin al LCR.
Se metabolizan por oxidasas de funcin
mixta, son luego glucoronoconjugados,
excretandose por orina y heces.
Atraviesan placenta y leche materna.
Deben ser controlados con el tiempo de
protrombina.

INDICACIONES

Profilaxis TEV en ciruga ortopdica

Profilaxis trombosis en catteres centrales
Tratamiento TEV
F.A. no valvular
Valvulopata mitral
Prtesis valvulares mecnicas y biolgicas
Miocardiopata dilatada IMA
IMA, prevencin recurrencia o de TEV o infarto
cerebral

COMPLICACIONES HEMORRAGICAS

El mayor riesgo de sangrado est relacionado con

el grado de anticoagulacin.

El riesgo incrementa con INR > 4.0. Tambin

cuando se asocia a AAS.

Frecuencia dela hemorragia: variable, pero oscila

alrededor del 5 % trasun ao tratamiento y 10 %
tras 24 meses.

Para reducir su insidencia hay que tener en

cuenta las contraindicaciones

CONTRAINDICACIONES
ABSOLUTAS
Ditesis hemorrgica grave
Hemorragia gastrointestinal activa
Hipertensin arterial grave
Hemorragia intracraneal reciente
Aneurisma cerebral
RELATIVAS
Retinopata hemorrgica, alcoholismo, S.malabcin, epilepsia, embarazo, falta colaboracin, etc.

Potenciacin efecto
anticoagulante

Interacciones por Warfarina

ANTIAGREGANT
ES
PLAQUETARIOS.

Oral Antiplatelet Agents

Mechanism of Action
ADP

clopidogrel bisulfate
ticlopidine HCl

dipyridamole
ADP

phosphodiesterase

ADP

Gp IIb/IIIa
(Fibrinogen
Receptor)

Activation
COX

Collagen
Thrombin
TXA2

TXA2

aspirin
ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX =
cyclooxygenase. Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.

Agented Antiplaquetarios Disponibles

Ventajas

Aspirina

Ticlopidine2
Mas eficaz que la
aspirina, es 2 en
prevencion de
cuadros de TIA

Efectivo

Dosificacion:
Una vez al da

Ampliamente
disponible (OTC
En pacientes
ampliamente
intolerantes a la
utilizado
Aspirina

Barato

Dipyridamole1

Utilizado en
combinacion con la
aspirina para la
prevencion de
accidentes
cerebrovasculares

Existen numerosos
medicamentos
genericos

Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.

Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB Saunders;
1996:chap 27.
1
2

DESVENTAJAS
Apirina1

Intolerancia GI

Complicacione
s con
Sangrado,
digestivo

Ticlopidine13

Advertensias
Hematologicas:
Neutropenia grave
La trombocitopenia
Monitoreo requerido
CBC
Diarrea
Erupcion
Dosificacion multiple
con alimentos.

Dipyridamole1,2
Eficacia

cuestionable
distres GI
Dolor de cabeza
Administracin de
dosis mltiples
Requerido
Rgimen de dosis
alta

Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics. Philadelphia, Pa: WB
Saunders; 1996:chap 27.
2
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.
3
Ticlid package insert.
1

Agentes antiplaquetarios
actualmente disponibles
Aspirin

Mechanism
of Action

Efficacy

TXA2

25%1

Significant
Side Effects
GI bleeding,
GI intolerance3

Ticlopidine

Dipyridamole

ADP binding
to receptor

33%1

cAMP

16%2

rash, diarrhea4

Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ. 1994;308:81106.

Diener HC et al. J Neurol Sci. 1996;143:113.
3
Schafer AI. In: Smith TW, ed. Cardiovascular Therapeutics.
Philadelphia, PA: WB Saunders; 1996:chap 27.
4
Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199209.
1
2

Severe neutropenia,
GI distress,
headache4

TROMBOLITICO
S

El Estado
procoagulante en
Trombolisis
Injuria Vascular
Activacion de Plaquetas
y Coagulacion

Amplificacion

Xa
Thrombin (IIa)

Medicamentos
Trombolticos

La estreptoquinasa
-sk-plasmina (plasmingeno)
complejo posee actividad
generadora de alta plasmina
-reacciones alrgicas
antignicos,
-vida media fibrinoltica 12-18
min
APSAC
-vida media fibrinoltica 40-60
min
-administracin nica en bolo
Uroquinasa, scu-PA

Activador tisular del

plasmingeno
-t-PA
-rt-PA (altepalse)
-r-PA (reteplasa)
-TNK-rt-PA
Agentes de tercera generacin
-n-PA (lanoteplasa)
-Bat-PA (Desmodus rotundus)
-molculas bifuncionales?
conjugacin t-PA con el
anticuerpo monoclonal

Antithrombotics and
Thrombolytics

Platelets
(hemostasis)
Coagulants
Thrombin
(thrombosis)

Fibrin
(fibrinolysis)

aspirina
thienopyridine: ticlopidine,
clopidogrel
GP IIb/IIIa inhibitors
heparina, LMWH
danaparoid, pentasaccharide
warfarin
hirudin, bivalirudin
streptokinase, APSAC
tPA, r-TPA, TNK-tPA

Frmacos
Antifibrinolticos

DEFINICION :
Inhiben

la fibrinlisis normal o
aumentada

CONSECUENCIA :
Persistencia

de la fibrina dando
tiempo a la regeneracin tisular

Frmacos
Antifibrinolticos
CLASIFICACION
1.- NATURALES : Aprotinina
2.- SINTETICOS : -Acido - Epsilon Aminocaproico
-Acido - Tranexamico

INDICACIONES

Sndromes hemorrgicos con fibrinolisis

aumentada

CONTRAINDICIACIONES PARA EL USO DE TROMBOLITICOS

ABSOLUTAS
DCV HEMORRAGICO, DCV Isqumico (ltimo ao)
Neoplasia intracerebral conocida
Hemorragia interna activa
Sospecha de diseccin de aorta
RELATIVAS
HTA severa no controlada al ingreso ( P.A. > 180/110 mmHg) o
historia de HTA severa crnica
Historia de DCV isqumico > 1 ao
Uso de anticoagulantes en dosis teraputica (INR > 2); Ditesis
hemorrgica conocida.
Trauma reciente ( 2 4 sem.), incluyendo TEC o RCP prolongada
(>10min) ciruga mayor ( < 3 sem.)
Acceso vascular no compresible
Hemorragia interna reciente (2 4 sem.)
Uso previo de STK Anistreplase (dentro 5 das a 2 aos)
Embarazo
Ulcera pptica activa

Control de Laboratorio

ANTIANEMICOS

RESUMEN Agentes y factores de crecimiento

hematopoyetico utilizados en las anemias
Subclase

Mecanismo
de accion

Efectos

Aplicacio
nes
clnicas

Farmacocintica,
toxicidad,
Interacciones

HIERRO
.Sulfato
ferroso

Se requiere
para la
biosntesis
del grupo
hem y las
protenas que
lo contienen,
incluidas
hemoglobina
y mioglobina

Se requiere
su aporte
adecuado
para la
sntesis
normal del
grupo hem.
su carencia
causa
produccin
inadecuada
de grupos
hem

Tratamient
o de la
deficiencia
de hierro,
que se
manifiesta
como
anemia
microcitica

Sistema endgeno
complejo para la
absorcin, el
almacenamiento y el
transporte del hierro. No
hay mecanismo para la
excrecin del hierro
diferente de la perdida
celular y sangunea.
Toxicidad: la sobredosis
aguda produce
gastroenteritis
necrosante, dolor
abdominal, diarrea san
-guinolenta, estado de
choque, letargo y disnea.
La sobrecarga crnica de
hierro causa
hemocromatosis con
dao de corazn, hgado,

Subclas
e

Mecanismo
de accion

Efectos

Aplicaciones
clinicas

Farmacocintica,
toxicidad, Interacciones

Disminuye la
toxicidad
vinculada con
la sobrecarga
agu o crnica
de hierro

Tratamiento
de la
intoxicacin
aguda con
hierro y de
las
hemocomatos
is hereditaria
o adquirida,
que no se
tratan
adecuadamen
te por
flebotoma

La
va
de
administracin
preferida es IM o
SC Toxicidad: la
administracin IV
rpida
puede
causar hipotensin
. Se ha observado
insuficiencia
respiratoria aguda
con
la
administracin
prolongada
en
solucion.
Han
ocurrido
neurotoxicidad
y
mayor
susceptibilidad
a
cierta infecciones
con el uso a largo
plazo

QUELANTES DEL HIERRO

.
Deferox
aminahe
moc

Produce
quelacin del
hierro excesivo

ano

Mec.Accion

Efectos

Aplic.Clinicas Farmacocinetic
a

Se requieren
aportes
adecuado para
el metabolismo
de los
aminocidos y
cidosgrasos y
la sntesis de
DNA

Tratamiento
de la
carencia de
vitamina B12
que se
manifiesta
como anemia
magaloblsti
ca y es la
base de la
anemia
perniciosa

Se requiere
vitamina B12
parenteral
para la anemia
perniciosa y
otros
sindormes de
malabsorcion.
Toxicidad; no
hay toxicidad
vinculada con
el exceso de
vitamina b12

Se requieren
aportes
adecuados para
reacciones
bioquimicas
esenciales que
involucran el

Tratamiento
de la
deficiencia de
cido flico
que se
manifiesta
como anemia

Oral; con buena

absorcin; es rara la
necesidad de
administracin
parenteral. Toxicidad: si
bien el cido flico no es
txico en sobredosis, en
grandes cantidades
puede compensar
parcialmente la
deficiencia de vitamina

VITAMINA B12
.
Cianocobal
a-mina
.
Hidroxoco
balamina

Un cofactor
requerido para
las reacciones
enzimaticas
esenciales donde
se forma
tetrahidrofolato,
se convierte la
homocisteina en
metionina y se
degrada la LmetilmalonilCoA

ACIDO FOLICO
.Folacin
(cido
pteroilglut
mico)

Un precursor de
un donador
esencial de
grupos metilo
usado para la
sintesis de
aminocidos,

ano

Mec.Accion

Efectos

Aplic.Clinicas Farmacocinetic
a

AGENTES DE ESTIMULACION ERITROCITICA

.Epoetina
a

Agonista de los
receptores de la
eritropoyetina

Estimula la
proliferacion y
diferenciacion
de eritroides e
induce a la
emision de
reticulositos
por la medula
osea.

Tratamiento
de anemia
vinculada a
insuficiencia
renal
cronica, VIH,
cancer

Administraci
on IV o SC 3
vecews por
semana

Neutropenia,
neutropenia
congenita,
anemia
aplasica,
pacientes con
neutropenia
con aplicacin
de
quimioterapia
citotoxica

Administracion
SC diaria

FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDE

.Factor
estimulant
es de
colonias
de
granulocit
osmacrfago
s

Estimula los
receptores del
factor de
crecimiento
mieloide
expresados en
los neutrofilos
maduros

Estimula la
proliferacion y
diferenciacion de
celulas
progenitoras de
neutrofilos