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Sessione Speciale
Problematiche emergenti in oncogenetica
Roma, 27 ottobre 2012
Enrico Ricevuto
Oncologia Medica
Ospedale San Salvatore
Universit dellAquila
Mutazioni e riarrangiamenti
Mutazioni missense
Varianti di splicing
Rischio genetico non identificato
Capalbo
Analisi mutazionale1,2,3
Analisi di riarrangiamenti del locus cromosomico
(delezioni, duplicazioni)4,5,6
Analisi delle varianti alleliche coinvolte nello splicing7
Mutazioni missense di significato sconosciuto (UV)
Varianti alleliche, anche potenzialmente silenti (SNPs)
Mutazioni introniche
Ricevuto et al, Clin Canc Res 01,7,1638-46
2
Aretini P, BCRes Treat 03,81,71-9
3
Giannini, G et al, BCRes Treat 06,100,83-91
4
Casilli F et al, Hum Mut 02,20,218-26
5
Casilli F et al, J Med Gen 06,43, e49
6
Buffone A et al, BCRes Treat 07,106,2897
Gaildrat P et al, J Med Gen 12, 49,609-17
1
96
Rischio genetico
Gestione clinica: fasi
Pre-test
Anamnesi
Albero genealogico
Informazione predisposizione
genetica
Valutazione psicologica
Stima rischio a priori
Comunicazione del rischio
Proposta analisi genetica
Consenso informato scritto
Proposta di strategie preventive
Referto pre-test
Predisposizione o Suscettibilit
genetica alle neoplasie
Trasmissione ereditaria della
inattivazione di una delle due copie alleliche di particolari geni
che incrementa consistentemente
il rischio di insorgenza di tumori nel corso della vita
Ovaio
Mammella
Ovaio
BRCA1
BRCA2
Sorveglianza diagnostica
RMN
Stadiazione precoce
Tumori intervallo
Minor incidenza di linfonodi positivi
Biopsie Falsi positivi RMN
Warner E et al, JAMA04,292,1317-25
Kriege et al, NEJM04,351,427-37
Marchetti P et al, Ann Onc04,15supp1, I 15-34
Sardanelli F et al, Radiology07,242,698-715
Warner E et al, JCO10,20,1664-9
Burness et al, JCO10,20,1652-3
Kurian AW et al, JCO10,28,222-231
Domchek S et al, JAMA10,304,967-75
Sardanelli F et al, Invest Rad 11,46,94-105
8
Carriers BRCA1/2
Sorveglianza diagnostica
Ecografia mammaria
Rx mammografia
RMN mammaria
Ecografia pelvica o TV
annuale
semestrale
X
X
X
X
Prognosi
BRCA1+
BRCA2+
Predittivit
BRCA1+
BRCA2+
10
Prognosi
BRCA1+
BRCA2+
incremento sopravvivenza
incremento sopravvivenza
Predittivit
BRCA1+
Carriers BRCA1/2
Strategie preventive e riduzione del rischio
Chirurgia preventiva
Mastectomia bilaterale o controlaterale preventiva
Scelta dellopzione
35-51%
Assenza di eventi di carcinomi della mammella
(Non affette e Affette, carriers/non carriers)
Diagnosi di lesioni (pre)maligne
2.8% (invasive 0.8%)
Ricostruzione mammaria, complicazioni
49.6%
Carriers BRCA1/2
Strategie preventive e riduzione del rischio
Chirurgia preventiva
Salpingo-ooforectomia bilaterale preventiva
Carcinoma mammella
Carcinoma ovaio
HR 0.49 (0.37-0.65)
HR 0.21 (0,12-0.39)
Predisposizione
Rischio genetico
Genetica
NO
SI
Eventi
8-10/100
NO
SI
Gestione clinica
Screening
Sorv., Chirurgia
Tumori eredo-familiari
Criteri di Rischio Genetico
Precoce et di insorgenza
Neoplasie multiple
Familiarit
generica
specifica
tumori associati in una stessa
sindrome
Multicentricit
multifocalit
bilateralit
15
621
350
315
123
202
(%)
(56,3)
(50,7)
(19,8)
(32,6)
CO (%)
84
46
42
13
24
(52,8)
(48,6)
(15,5)
(28,6)
Totale (%)
705
396
357
136
226
(56,2)
(50,6)
(19,3)
(32,1)
Total
+
N % BRCA %
N.
M>4
37 (20) 11
30
M3
48 (26) 7
15
M2
41 (22) 4
17 (9) 0
EO-BC
+
BRCA
Male BC
+
BRCA
%
BRCA1
BRCA2
100
50
83
6
-
25
1
0
0
0
15
29
14
14
32
20
62%
38%
N.
43
10
40
10
16
19
11
40 (22) 29
72
O1
1
1
1
0
100
0
Totale
185
52
28
51
M1
M/O
O>2
Attivit 2002-2008
Universit di LAquila, Universit La Sapienza di Roma
17
TMX
0.23
F+
0.48
0.25
F+>3 BC
0.64
0.35
NSABPP1
Gail
RM H
Claus
0.48
0.46
FCC
BRCA +
3.3
Fisher,JNC I9 8
Powles,Lancet9 8
Brekelmans,JCO 01
Rotterdam
18
Criteri di
Predisposizione
Rischio genetico
Genetica
NO
NO
SI
SI
Gestione clinica
8-10/100
Screening
NO
0,5/100/a
Sorveglianza, OT
SI
3/100/a
Sorv., Chirurgia
attuale
Diagnosi
NO
attuale
Sorv., Chirurgia
SI
attuale
Sorv., Chirurgia
NO
SI
Eventi
Predisposizione
Genetica
NO
NO
SI
SI
Gestione clinica
8-10/100
Screening
NO
0,5/100/a
Sorveglianza
SI
3/100/a
NO
Pregresso
Eventi
Sorv., Chirurgia
>8-10/100 Sorveglianza
NO
SI
Sorv., PM e CPM, OT
Predisposizione
Genetica
NO
NO
SI
SI
Gestione clinica
8-10/100
Screening
NO
0,5/100/a
Sorveglianza
SI
3/100/a
Sorv., Chirurgia
attuale
Strategie di cura
NO
Attuale
Eventi
NO
SI
Cura e Prevenzione
21
23
www.cinbo.org
Network SAVE
Unit afferenti
Catanzaro
Chieti
LAquila
Messina
Modena
Napoli
Palermo
Roma
Salvatore Venuta
Universit Magna Grecia
Universit G. DAnnunzio
Universit
Universit
Universit
Universit Federico II
Universit
Universit La Sapienza I
Universit La Sapienza II
24
www.cinbo.org
Network SAVE
Unit afferenti
Catanzaro, Universit Magna Grecia
Chieti, Universit G. DAnnunzio
Salvatore Venuta
Oncologia Medica
Oncologia Medica
Patologia Generale
Genetica Medica
LAquila, Universit
Oncologia Medica
Messina, Universit
Oncologia Medica
V. Adamo
Modena, Universit
Oncologia Medica
Napoli, Universit Federico II
Area Funzionale TEF
Palermo, Universit
Oncologia Medica
Roma,
Universit La Sapienza I
Medicina Sperimentale
Universit La Sapienza II
Oncologia Medica
P. Tagliaferri, P.Tassone
S. Iacobelli, C. Natoli
R. Mariani Costantini, A. Cama
G. Palka, L. Stuppia
C Ficorella, E. Ricevuto
M. Federico, L. Cortesi
S. Pepe, M. Pensabene
A. Russo
A. Gulino, G. Giannini, L. Ottini
P. Marchetti
25
Universit di LAquila
Oncologia Medica
Corrado Ficorella
Enrico Ricevuto
Katia Cannita
Tina Sidoni
Daniela Di Giacomo
27
Criteri di rischio
Predisposizione genetica
accertata: Rischio cumulativo (penetranza)
non accertata:
Aggressivit biologica delle neoplasie mammella ed
ovaio a predisposizione genetica
Proliferative Breast Disease
Neoplasia pregressa o attuale (mammella, ovaio)
28
Ford, Lancet94BCLC,
JNCI99
29
29
Predisposizione BRCA1/2
Alterazioni strutturali
30
Criteri di rischio1
Predisposizione genetica
accertata: Rischio cumulativo (penetranza)
non accertata:
Aggressivit biologica delle neoplasie mammella ed
ovaio a predisposizione genetica
31
32
72
77
62
57
51
48
45
66
79
* * *
12
43
64
27
BRCA1+
* BRCA1 -
*73
*55 * 48 *
52
*
54
34
60
32
BRCA1+
EX 11 1581insA(stop489)
33
Caratteristiche
BRCA1-associato
BRCA2-associato
Triple negative
85%
basal phenotype
ER-positive
66%
lakhani
Differente responsivit
Differente tossicit
34
BRCA1/2+
BRCA1/2+ in famiglie ad alto rischio
Linkage+
>4 BCs
Sensibilit dellanalisi mutazionale
Discrepanza rischio/sensibilit
3-5%
90%
55%
68%
32%
35
Total
+
N % BRCA %
N.
M>4
37 (20) 11
30
M3
48 (26) 7
15
M2
41 (22) 4
17 (9) 0
EO-BC
+
BRCA
Male BC
+
BRCA
%
BRCA1
BRCA2
100
50
83
6
-
25
1
0
0
0
15
29
14
14
32
20
62%
38%
N.
43
10
40
10
16
19
11
40 (22) 29
72
O1
1
1
1
0
100
0
Totale
185
52
28
51
M1
M/O
O>2
Attivit 2002-2008
Universit di LAquila, Universit La Sapienza di Roma
36
Total
+
N % BRCA %
N.
37 (20) 11
30
48 (26) 7
15
41 (22) 4
17 (9) 0
EO-BC
+
BRCA
Male BC
+
BRCA
%
BRCA1
BRCA2
100
50
83
6
-
25
1
0
0
0
15
29
14
14
32
20
62%
38%
N.
43
10
40
10
16
19
11
40 (22) 29
72
O1
1
1
1
0
100
0
Totale
185
52
28
51
M>4
M3
FBC
M2
M1
M/O
O>2
22/143 15%
Attivit 2002-2008
Universit di LAquila, Universit La Sapienza di Roma
37
Total
+
N % BRCA %
N.
M>4
37 (20) 11
30
M3
48 (26) 7
15
M2
41 (22) 4
17 (9) 0
EO-BC
+
BRCA
Male BC
+
BRCA
%
BRCA1
BRCA2
100
50
83
6
-
25
1
0
0
0
15
29
14
14
32
20
62%
38%
N.
43
10
40
10
16
19
11
40 (22) 29
72
O1
1
1
1
0
100
0
Totale
185
52
28
51
M1
M/O
O>2
Attivit 2002-2008
Universit di LAquila, Universit La Sapienza di Roma
38
Analisi mutazionale
Analisi di riarrangiamenti del locus cromosomico
(delezioni, duplicazioni)
Analisi delle varianti alleliche coinvolte nello
splicing
39