VARIACIONES EN EL NMERO DE COPIAS EN GENES CANDIDATO Y

REGIONES INTERGNICAS AFECTAN LA COMPOSICIN CORPORAL DE

Antnez-Ortiz DL , Flores-Alfaro
E , Burguete-Garca
AI , Peralta-Romero J , Cruz M *.
NIOS
MEXICANOS.
1,2

Laboratorio de Investigacin en Epidemiologa Clnica y Molecular,, Universidad Autnoma de Guerrero.

2
Unidad de Investigacin Mdica en Bioqumica, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro
Social.
3
Centro de Investigacin sobre Enfermedades Infecciosas, Instituto Nacional de Salud Pblica.
E-mail: diana_antunez84@hotmail.com; mcruzl@yahoo.com
1

INTRODUCCIN

MATERIAL Y MTODOS

La obesidad es uno de los problemas de salud ms importantes en el

mundo, en Mxico la prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad
en nios en edad escolar es del 34.4%. El aumento de peso corporal
inicia durante la infancia, en su origen, se involucran factores
ambientales, del estilo de vida y la predisposicin gentica. Se han
identificado aproximadamente 97 loci con polimorfismos de un solo
nucletido (SNP), asociados a obesidad y alteraciones en el ndice de
masa corporal (IMC), sin embargo estos no explican la variabilidad
fenotpica observada, sugiriendo que otras formas de variacin en el
DNA pueden explicar el resto de la heredabilidad. Las variaciones en el
nmero de copias (CNV), son fragmentos de DNA mayores a 1 kb y
comprenden inserciones, eliminaciones, traslocaciones e inversiones
del material genmico, contribuyen hasta en un 12% de la variacin
gentica individual, pueden modificar los niveles de expresin tanto
del RNAm como de la protena. Estas CNVs se han identificado
O
B
J
E
T
I
V
O
asociadas a enfermedades de origen polignico como la obesidad,
El objetivo adel
presente
estudio
fue evaluar la relacin de CNVs en
resistencia
insulina,
diabetes
y cncer.
genes candidato y regiones intergnicas con la obesidad en nios.

Se estudiaron 1423 nios de 6 a 12 aos no relacionados

genticamente. Con base a las tablas internacionales de CDC, para
calcular el IMC por edad y sexo, se clasificaron en tres grupos: peso
normal (<percentil 85), sobrepeso (85 y <95) y obesidad (
percentil 95). Se obtuvieron medidas circunferencia de cintura (CC),
presin arterial, y se les tom una muestra de sangre venosa para la
determinacin de glucosa, triglicridos, colesterol, col-LDL, col-HDL e
insulina. La obesidad abdominal se defini como la circunferencia de
cintura mayor al percentil 75 de acuerdo a la edad y gnero. La
resistencia a la insulina se determin con el modelo de homeostasis de
resistencia a la insulina (HOMA-IR = [(glucosa en ayunas (mg/dL))
(Insulina (U/ml))] / 405) 3.3 (que corresponde al percentil 90 de
HOMA-IR). La determinacin del nmero de copias en cinco genes y
cuatro regiones intergnicas se realiz por la tcnica de PCR dplex en
tiempo real.
Se realiz la descripcin de las caractersticas clnicas y de las
frecuencias en el nmero de copias, utilizando la prueba de 2 o
Kruskall Wallis para las variables categricas y continuas,
Se evaluaron modelos de regresin lineal y logstica
R E S U L T Arespectivamente.
DOS
para determinar la asociacin del nmero de copias con la obesidad. El
Se encontr una prevalencia total del 50.53% nios con peso normal, 21.64% anlisis
con sobrepeso
y 27.83%
con
obesidad.
Se realizSTATA
la determinacin
de
estadstico
se llev
a cabo
en el software
v.11.1.
CNVs en seis regiones correspondientes a cinco genes previamente asociados con obesidad: LEPR, NEGR1, ARHGEF4, CPXCR1 e INS, adems de
cuatro regiones intergnicas (1p36.33b, 12q15c, 15q21.1a y 22q11.21d), en todas estas los nios presentaron con mayor frecuencia 2 copias, por lo
cual se clasificaron las CNVs en tres categoras: eliminacin (0 o 1 copias), grupo de referencia (2 copias) y duplicacin (3 o ms copias). Las
duplicaciones en los genes LEPR y NEGR1 se asocian con la disminucin del IMC, de la circunferencia de cintura (CC) y el riesgo de obesidad
abdominal (OA); mientras que las duplicaciones del gen ARHGEF4, CPXCR1 y las regiones intergnicas 12q15c, 15q21.1a y 22q11.21d se relacionan
con un aumento significativo en el IMC, CC y del riesgo a OA. Por otro lado las eliminaciones en el gen INS contribuyen
alEfecto
aumento
del IMC,
de laenCC
y
Cuadro
III.
del
nmero
de
copias
los
Cuadro II. Distribucin de frecuencias del nmero de copias por
Tabla 1. Caractersticas antropomtricas y clnicas de los
valores Tipo
de IMC y CC.
Regin
Parme
(IC95%)
p
del riesgo a OA.
grupos
de
IMC
nios participantes.
Gen
Regin
Nmero
Normopeso
Sobrepeso Obesidad
p

Factor

Normopeso Sobrepeso
Obesidad
p
719
308
396 (27.83)
(50.53%)
(21.64%)
Sexo n(%)

Masculino 378 (52.6)

144 (46.8)
221 (55.8)
0.107
Femenino
341 (47.4)
164 (53.3)
175 (44.2)
Edad (aos)
9 (7-11)
9 (8-11)
9 (8-11)
0.0658
IMC (kg/m2)
16.4 (15.220.3 (18.8- 24.1 (22-26.8) 0.0001
17.9)
21.7)
Cintura (cm)
57.6 (53.768.1 (62.8- 78 (72.2-86.2) 0.0001
62.9)
73.9)
PAS (mmHg)
95 (90-100) 100 (90-105)
100.5 (950.0001
110)
PAD (mmHg)
65 (60-70)
69 (60-70)
70 (60-73)
0.0001
Glucosa
81 (75-87)
82 (77-88)
83 (77-89)
0.0073
(mg/dl)
Colesterol
152 (132158 (137.5157.5 (136- 0.0076
(mg/dl)
175)
177)
181.5)
C-HDL (mg/dl)
54 (45-61) 49.5 (41-57.5)
43 (37-52)
0.0001
C-LDL (mg/dl)
96 (82-114)
104.5 (88105.5 (89.5- 0.0001
120)
122)
Triglicridos
70 (55-90)
87.5 (66.5103 (760.0001
(mg/dl)
119.5)
147.5)
Insulina
4.6 (2.6-7.4) 7.4 (4.3-11) 9.7 (4.8-16.2) 0.0001
Los datos indican mediana (p25-p75) , los valores de p fueron calculados mediante la
(U/ml)
prueba de Kruskall Wallis
HOMA-IR n(%)

< percentil 90
678 (98.1)
277 (93.9)
267 (71.8)
<0.00
percentil 90
13 (1.9)
18 (6.1)
105 (28.2)
01

de copias 719 (50.53%)

LEPR

1p31.3
(Inton 2)

LEPR

1p31.3
(Intrn 3)

NEGR1

1p31.1
(Intrn 1)

ARHGE
F4

2q21.1c
(Exn 1)

CPXCR
1

Xq21.3
(Exn 1)

INS

11p15.5
(Exn 2)

1p36.33b

12q15c

15q21.1

22q11.21d

308
(21.64%)
Eliminacin
9 (1.3)
5 (1.7)
2 copias
640 (95.5)
279 (95.5)
Duplicacin
21 (3.1)
8 (2.7)
Eliminacin
217 (30.2)
86 (27.9)
2 copias
345 (48)
154 (50)
Duplicacin
157 (21.8)
68 (22.1)
Eliminacin
142 (19.8)
65 (21.1)
2 copias
349 (48.5)
155 (50.3)
Duplicacin
228 (31.7)
88 (25.7)
Eliminacin
7 (1)
1 (0.3)
2 copias
595 (83)
255 (83.9)
Duplicacin
115 (16)
48 (15.8)
Eliminacin
202 (28.1)
118 (38.3)
2 copias
262 (36.4)
66 (21.4)
Duplicacin
255 (35.5)
124 (40.3)
Eliminacin
185 (25.7)
100 (32.5)
2 copias
317 (44.1)
119 (38.6)
Duplicacin
217 (30.2)
89 (28.9)
REGIONES INTERGNICAS
Eliminacin
270 (37.5)
128 (41.6)
2 copias
219 (30.5)
77 (25.0)
Duplicacin
230 (32.0)
103 (33.4)
Eliminacin
230 (32.0)
100 (32.5)
2 copias
271 (37.7)
103 (33.4)
Duplicacin
218 (30.3)
105 (34.1)
Eliminacin
103 (14.3)
45 (14.6)
2 copias
452 (62.9)
166 (53.9)
Duplicacin
163 (22.8)
97 (31.5)
Eliminacin
192 (26.7)
66 (21.4)
2 copias
336 (46.7)
135 (43.9)
Duplicacin
191 (26.6)
107 (34.7)

Los datos indican n(%), el valor de p fue calculado utilizando prueba de 2.

Figura 1. Asociacin entre el nmero de copias de

genes candidatos y la obesidad abdominal.

Figura 3. Tipos de CNVs

149 (37.6)
119 (30.1)
128 (32.3)
111 (28.0)
113 (28.5)
172 (43.5)
50 (12.6)
196 (49.5)
150 (37.9)
92 (23.3)
153 (38.6)
151 (38.1)

0.953
0.280
0.060
0.032
0.000
1
0.000
1

0.480
0.002
0.001
0.001

LEPR (Intrn
2)

tro
IMC
CC

Duplicaci
n

-0.26 (-1.51;
0.677
0.98)
0.413
-1.37 (-4.64;
1.91)
LEPR (Intrn
IMC
Duplicaci
-0.45 (-0.97;
0.097
3)
CC
n
0.08)
0.015
-1.71 (-3.09;
-0.33)
IMC
Duplicaci
-0.67 (-1.14;
0.005
CC
n
-0.21)
0.001
NEGR1
-2.01 (-3.24;
-0.78)
ARHGEF4
IMC
Duplicaci
0.61 (0.08;
0.024
CC
n
1.14)
0.047
1.40 (0.02;
2.79)
CPCXR1
IMC
Duplicaci
0.71 (0.25;
0.003
CC
n
1.16)
0.001
2.10 (0.89;
3.30)
INS
IMC
Eliminaci 0.77 (0.30;1.25) 0.002
CC
n
2.20 (0.94;3.45) 0.001
Todos los estimadosREGIONES
fueron obtenidos
utilizando modelos de regresin
INTERGNICAS
lineal ajustados por edad y sexo.
1p36.33b
IMC
Duplicaci
0.06 (-0.46;
0.829
CC
n
0.57)
0.852
-0.13 (-1.47;
1.21)
12q15c
IMC
Duplicaci
0.88 (0.36;
0.001
CC
n
1.41)
0.004
2.04 (0.65;
3.43)
15q21.1a
IMC
Duplicaci
0.67 (0.20;
0.005
CC
n
1.14)
0.002
1.98 (0.75;
3.21)
22q11.21d
IMC
Duplicaci
1.09 (0.59;
<0.000
CC
n
1.59)
1
2.61 (1.29;
<0.000
3.92)
1

Figura 2. Asociacin entre el nmero de copias en

regiones intergnicas y la obesidad abdominal.

REFERENCIAS

CONCLUSIN
Nuestros datos sugieren una posible contribucin de las CNVs
en estas regiones al desarrollo de obesidad, principalmente
abdominal, en nios; sin embargo el efecto de las CNVs
depende de la regin genmica en la que se encuentren y de
su influencia a nivel de la transcripcin y traduccin gnica,
por lo cual es importante continuar con la bsqueda de estas
variaciones y determinar sus mecanismos patognicos, para
contribuir a la prevencin y control de la obesidad.

396
(27.83)
5 (1.3)
359 (96.3)
9 (2.4)
134 (33.8)
193 (48.7)
69 (17.4)
87 (22)
217 (54.8)
92 (23.2)
5 (1.3)
296 (76.1)
88 (22.6)
126 (31.8)
75 (18.9)
195 (49.2)
154 (38.9)
133 (33.6)
109 (27.5)

1.
2.
3.
4.

Garcia-Garcia E, De la Llata-Romero M, Kaufer-Horwitz M, Tusie-Luna MT, Calzada-Leon R,

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