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Ansiolticos / Hipnticos

Prof Liliam Fernandes


Farmcia e Bioqumica
27 de outubro de 2011
UNIFESP - DIADEMA

Ansiolticos / Hipnticos
Ansiedade: distrbio mental caracterizado por tenso, apreenso,
desconforto, originados de perigo interno ou externo iminente,
podendo ser resposta a estresse ou a estmulo ambiental;
muitas vezes sem causa aparente.
(Associao Americana de Psiquiatria)

Quadro Clnico da Ansiedade:


Reao de ajustamento com humor ansioso:
sintoma exibido frente a algum evento vital estressante; quadro geralmente breve
e no requer tratamento.
Transtorno de ansiedade generalizado:
semelhante reao de ajustamento com humor ansioso, porm, crnico, profundo
e requer tratamento.
Transtorno do pnico:
ataque sbito e incontrolvel de medo, sensao de terror com manifestaes
autonmicas intensas de dispnia, palpitaes, vertigem, sudorese, asfixia, etc.
Fobias:
fobia social, agorafobia, etc; caracterizam-se por medo irracional por situaes,
atividades, objetos, etc. O medo desproporcional s ameaas reais.
Transtorno obsessivo-compulsivo:
caracteriza-se pelo pensamento ou imagens considerados sem sentido ou repugnates
e rituais ansiosos (compulses), em que determinadas aes so realizadas de modo
repetitivo, sem qualquer finalidade.
Transtorno do estresse ps-traumtico:
Quadro ansioso crnico, ligado a evento estressante extremo.

Cerca de 70% dos pacientes


com disfuno mental
apresenta estados mistos de
depresso e ansiedade.

A ansiedade qualquer que seja o fator desencadeante


apresenta como agente etiolgico
o desequilbrio entre mediadores do SNC.

O emprego de ANSIOLTICOS NO CURATIVO,


mas um paliativo que atenua o quadro
do desequilbrio do paciente.

HIPNTICOS: frmacos que determinam graus variados de depresso


na transmisso central.
1. Sedao:
Grau mais superficial de depresso central, que corresponde a pouca
sonolncia e discreto relaxamento muscular, com diminuio de ansiedade.
2. Hipnose:
Grau mais profundo, causado por depresso central semelhante ao sono fisiolgico,
mas distinto por haver encurtamento da fase REM (rapid eyeball movement) ou
Sono Paradoxal fase dos sonhos, benfica para a estabilizao psquica.
3. Anestesia Geral:
Perda de conscincia, diminuio de reflexos, perda de sensibilidade dor,
Ausncia de reaes a estmulos externos com manuteno das funes vitais.
4. Coma:
Semelhante ao estado de anestesia geral, mas com risco de manuteno das
funes vitais.
5. Depresso profunda:
comprometimento das funes vitas, paralisia respiratria, parada cardaca e
morte.

O grau de depresso causado por Hipnticos


depende de vrios fatores, entre eles:
Vias de administrao
Dose administrada
Sensibilidade do paciente

Frmacos com propriedades ansiolticas e hipnticas:


I BENZODIAZEPNICOS
II - BARBITRICOS
Frmacos com propriedades ansiolticas:
III AGONISTA DE RECEPTORES 5-HT1A
IV -BLOQUEADORES
Frmacos com propriedades hipnticas:
V HIDRATO DE CLORAL
VI DERIVADOS DA PIPERIDINODIONA

I BENZODIAZEPNICOS (BDZ)
Frmacos empregados no tratamento de ansiedade e insnia.
Sternabach 1961 sntese de clordiazepxido: efeito calmante e miorelaxante
em animais de laboratrio.
Atualmente, mais de 2000 derivados benzodiazepnicos foram sintetizados.
Devido sua alta eficcia e relativa margem de segurana,
os BDZ so considerados os principais agentes ansiolticos
no tratamento farmacolgico da ansiedade.

I BENZODIAZEPNICOS (BDZ)
Mecanismo de ao:
BZD potencializam a ao inibitria neuronal
mediada pelo cido gama-aminobutrico
(GABA).

GABA:
Principal neurotransmissor inibitrio
central, formado a partir do glutamato,
armazenado em vesculas e
liberado pela despolarizao
da membrana do neurnio pr-sinptico.

Receptores GABAA

Receptor GABAA visualizado por


microscropia eletrnica mostra 5
subunidades que circulam um poro central.
Nayeem et al. (1994) J Neurochem.

Receptores GABAA
A ativao dos receptores GABAA
permite a entrada de ons Cl- no neurnio ps-sinptico,
causando HIPERPOLARIZAO,
que dificulta a despolarizao, e por isso tem efeitos inibitrios.
A ligao do GABA causa
abertura do canal inico,
que conduz hiperpolarizao do
neurnio ps-sinptico.

Receptores GABAA
Pentmeros que possuem, alm do stio de ligao para o neurotransmissor GABA,
stios alostricos para a ligao de vrias substncias.

Frao receptora GABA 54.800D

Receptor GABAA: macromolcula de 500.000D

Frao receptora BZD 50.900D


Canal de Cl- 137.000D

Mecanismo de ao dos BZD:


BZD ligam-se a stios especficos no
complexo protico (canal inico / receptor GABAA)
potencializando o efeito inibitrio do GABA
sobre a transmisso central.

Mecanismo de ao dos BZD: hipteses


1. A ligao do BZD promove alterao alostrica na molcula,
melhorando a afinidade do receptor GABAA pelo neurotransmissor ligante
(hiptese mais aceita)

2. Receptores GABAAso mantidos em estado de baixa afinidade pela ao


de bloqueio de um peptdeo endgeno (gabamodulina). BZD podem agir inibindo
o efeito deste peptdeo, deslocando-o do seu local no receptor.
3. BDZ podem atuar nos neurnios pr-sinpticos, induzindo maior liberao do
neurotransmissor.
Subunidades GABAA


Total de combinaes: dzias
Heterogeneidade de combinaes em diferentes regies:
efeitos farmacolgicos distintos

I BENZODIAZEPNICOS (BDZ)

Prottipos:

Clordiazepxido
Diazepam
Clonazepam
Bromazepam
Midazolam

I BENZODIAZEPNICOS (BDZ)

Farmacocintica:
- absoro: alta lipossolubilidade, rapidamente absorvidos aps adm oral
-distribuio: ligam-se em altas taxas s protenas plasmticas, distribuem-se
em todos os tecidos e lquidos orgnicos; atravessam barreiras hemato-enceflica
e placentria.
-biotransformao: heptica; alguns BDZ so transformados e excretados
diretamente, enquanto outros geram metablitos biologicamente ativos,
o que pode prolongar o tempo de ao do frmaco.
-excreo: renal

I BENZODIAZEPNICOS (BDZ)

Usos teraputicos e propriedades farmacolgicas:


-Ansiolticos
-Sedativos
-Hipnticos
-Relaxante muscular
-Anticonvulsivantes

I BENZODIAZEPNICOS (BDZ)

Efeitos adversos:
-Sedao e incoordenao motora
-Lentido de raciocnio
-Reduo de funes fsicas e mentais
-Confuso mental
-Efeitos residuais de ressaca
-Insnia, comportamento bizarro, hostilidade

(efeito paradoxal em alguns pacientes)

Flumazenil: antagonista de BZD usado em intoxicaes,


introduzido no Brasil em 1989.
No bloqueia outras substncias psicoativas.

A interao dos BZD com lcool


potencializa ainda mais o efeito
inibitrio da transmisso GABArgica.
O complexo protico receptor GABA /
canal inico possui tambm um stio
de ligao especfico para etanol.

II BARBITRICOS
Frmacos empregados durante muitos anos como
ansiolticos, hipnticos e sedativos.

Em vista de problemas de dependncia e tolerncia,


atualmente os barbitricos tem uso restrito nas condies de :
Anestsicos gerais
Hipnticos
Anticonvulsivantes

A farmacoterapia vem substituindo cada vez mais


o emprego de barbitricos por benzodiazepnicos, quando possvel.

II BARBITRICOS
Mecanismo de ao:
Barbitricos ocupam stio especfico no
receptor GABAA e intensificam a ao
inibitria da transmisso gabargica.

Barbitricos ligam-se a determinada regio do complexo protico


(local de ligao da picrotoxina),
e aumentam o tempo de abertura do canal inico,
Intensificando assim o efeito inibitrio do GABA.

Classificao dos barbitricos:


a) Ao ultra-rpida: administrao iv
efeitos se iniciam rapidamente (em segundos) e desaparecem entre 20-30 min;
usado como anestsico geral
TIOPENTAL
b) Ao intermediria: administrao iv, im, oral
efeitos se iniciam rapidamente (10-15 min) e duram por vrias horas;
usados como hipnticos
PENTOBARBITAL; SECOBARBITAL
c) Ao prolongada: administrao oral
durao de at 24 horas; empregados como antiepilticos e anticonvulsivantes
FENOBARBITAL; BUTABARBITAL

II BARBITRICOS
Farmacocintica:
- absoro: altamente lipossolveis, tima absoro por via oral
- distribuio: ligam-se s protenas plasmtica e atravessam barreiras
hemato-enceflica e placentria.
Redistribuio: barbitricos distribuem-se amplamente nos tecidos, atingindo
inicialmente o crebro, corao e rins (locais de maior circulao). Caindo a
concentrao no crebro o paciente tende a acordar, porm, o barbitrico
depositado nos msculos, tecido adiposo e demais rgo vai sendo lanado na
corrente sangunea, promovendo a ressaca barbitrica.
- biotransformao: heptica
- excreo: renal, com alta taxa de reabsoro tubular

II BARBITRICOS

Usos teraputicos e propriedades farmacolgicas:


De acordo com o tempo de durao de suas aes,
os barbitricos so empregados como
hipnticos, sedativos, anestsicos gerais ou anticonvulsivantes.

Efeitos adversos:
- efeito residual de ressaca no dia seguinte
- desenvolvimento de acentuado grau de tolerncia e dependncia. Na retirada
abrupta do frmaco ocorre sndrome de abstinncia caracterizada por convulses.

III AGONISTA DE RECEPTORES 5-HT1A


Existem vrias famlias de receptores de serotonina (5-HT),
de forma que a ativao de cada subtipo
pode causar efeitos diversos e at mesmo opostos.

III AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A

Mecanismo de ao:
Acredita-se que estados de ansiedade estejam, ao menos parcialmente,
relacionados a hiperatividade do sistema serotoninrgico.

A ativao de receptores 5-HT1A


reduz a gerao de AMPc,
consequentemente
diminuindo a transmisso
serotoninrgica no SNC e produzindo
efeitos ansiolticos.
Reduo da atividade serotoninrgica
central resulta em efeitos ansiolticos
sem exibir os fenmenos colaterais
dos BDZ (sedao, incoordenao
motora, etc)

III AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A

Prottipo:

BUSPIRONA

1972: sntese por Wuet et al.


1979: descrio da ao ansioltica por Goldberg & Finnerty
1989: introduzida no Brasil

Buspirona agonista seletivo 5-HT1A, onde liga-se com alta afinidade.


O mecanismo de ao ansioltica da buspirona ainda no est totalmente esclarecido.

III AGONISTAS DE RECEPTORES 5-HT1A

Farmacocintica:
- absoro: completa por via oral
- distribuio: liga-se a protenas plasmticas, atinge o crebro rapidamente
- biotransformao: heptica
- excreo: renal

Uso teraputico:
- exclusivamente usado como ansioltico (no tem propriedades hipnticas)
- o potencial para uso abusivo quase nulo; no interage com efeitos do lcool

Efeitos adversos:
- sonolncia (em nvel muito inferior ao observado para BZD)
- tonturas
- obnubilao
- cefalia
- distrbios gastrintestinais

IV -BLOQUEADORES
Antagonistas -adrenrgicos so comprovadamente muito eficazes
para a reduo dos sintomas autonmicos desencadeados
no estado de ansiedade.

Mecanismo de ao:
O bloqueio -adrenrgico
reduz a gerao de impulsos
cardacos e tambm diminui
a fora de contrao do
miocrdio mediadas
por noradrenalina.

Prottipos:
PROPRANOLOL
ATENOLOL

V HIDRATO DE CLORAL
Hipntico-sedativo produz reduo no perodo de latncia do sono e o
nmero de vezes que o paciente acorda.
Mecanismo de ao : parece estar relacionado sua transformao em
tricloroetanol, substncia dotada de propriedades hipnticas
Usos teraputicos: convulses, alcoolismo, induo de sono para realizao de
procedimentos laboratoriais em crianas

Hidrato de Cloral o hipntico usado juntamente


com bebidas alcolicas, com fins criminosos,
chamado popularmente de boa noite Cinderela.

VI DERIVADOS DA PIPERIDINODIONA
Frmacos empregados como hipnticos, frmula estrutural semelhante
aos barbitricos, sem apresentar vantagens sobre estes.

Prottipos:

Metilprilon
Glutetimida
Talidomida

Efeitos adversos:
- intoxicaes agudas que podem levar o paciente morte
- desenvolvimento de dependncia

Talidomida: possui baixa toxicidade e por isso se aproxima do hipntico ideal;


entretanto, produz efeitos teratognicos graves, e por isso seu uso
deve ser cuidadosamente acompanhado em gestantes.

A talidomida chegou ao mercado pela primeira vez na Alemanha em 1 de


outubro de 1957. Foi comercializada como um sedativo e hipntico com poucos efeitos
colaterais. A indstria farmacutica que a desenvolveu acreditou que o medicamento era
to seguro que era propcio para prescrever a mulheres grvidas, para combater enjos
matinais.
Foi rapidamente prescrita a milhares de mulheres e espalhada para todas as partes do
mundo (46 pases), sem circular no mercado norte-americano.
Os procedimentos de testes de drogas naquela poca eram muito menos rgidos e, por
isso, os testes feitos na talidomida no revelaram seus efeitos teratognicos. Os testes
em roedores, que metabolizavam a droga de forma diferente de humanos, no
acusaram problemas. Mais tarde, foram feitos os mesmos testes
em coelhos e primatas, que produziram os mesmos efeitos horrveis que a droga causa
em fetos humanos.
No final dos anos 1950, foram descritos na Alemanha, Reino Unido e Austrlia os
primeiros casos de malformaes congnitas onde crianas passaram a nascer
com focomielia, mas no foi imediatamente bvio o motivo para tal doena. Os bebs
nascidos desta tragdia so chamados de "bebs da talidomida", ou "gerao
talidomida". Em 1962, quando j havia mais de 10.000 casos de defeitos congnitos a
ela associados em todo o mundo, a Talidomida foi removida da lista de remdios
indicados.

Ainda hoje nascem crianas com malformaes em


consequncia da administrao de TALIDOMIDA
durante os trs primeiros meses de gestao!!!!!!!!!

Associao Brasileira das Vtimas da Talidomida


Associao Brasileira dos Portadores da Sndrome da Talidomida