Antioxidantes en la prevencin de

enfermedades crnicas

Dra. Mara Nieves Garca Casal

stituto Venezolano de Investigaciones Cientfi

ESPECIES
REACTIVAS DE
OXIGENO

ROS, metabolitos del oxgeno que pueden arrancar electrones

de otras molculas (oxidar), donar electrones (reducir) o
incorporarse a molculas (modificacin oxidativa).
La mayora de ROS poseen e- no apareado en su ltima capa
y por lo tanto son radicales.
Un importante radical es el superxido (O2.-), formado cuando
1 e-, reduce al O2. El anin superxido es de particular
importancia porque puede actuar como oxidante o como
reductor en sistemas biolgicos y adems da origen a otros
ROS.
Otros ROS incluyen radical hidroxilo (OH.), radical peroxilo
(LOO.) y radicales alkoxi (Lo.).

Otras molculas como peroxinitritos

(OONO ), cido hipocloroso (HOCl )
y perxido de hidrgeno (H2O2) no
son radicales, pero tienen fuertes propiedades oxidantes por
lo que se consideran ROS.
Otro grupo relevante de molculas se han definido
recientemente como RNS, especies reactivas del nitrgeno e
incluyen xido ntrico (NO), el radical dixido de nitrgeno
(NO2), y el catin nitrosolium (NO+).
-

El peroxinitrito (OONO ) es considerado ROS y RNS y resulta

de la reaccin de superxido (O2.-) y NO.

Fig. 1. Pathways for production of ROS in mammalian cells. Shown are enzymes
thought important in hypertension, which can donate electrons to oxygen to form O2.
A 2-electron of oxygen can form H2O2. H2O2 can also be formed by the action of (SOD)
on O2 and is further reduced to water by either catalase or glutathione peroxidases
(Gpx). O2 and H2O2 can undergo reactions with transition metals to form OH. ROS can
react with lipids to form biologically active lipid radicals. Gpx, glutathione peroxidases;
H2O2, hydrogen peroxide; OH, hydroxyl radical; SOD, superoxide dismutase.

Enfermedades cardiovasculares:
HTA y arteriosclerosis

HIPERTENSION ARTERIAL
ROS juegan un papel importante en desarrollo
de HTA,
principalmente debido a exceso de anin
superxido (O2.- ) y a inactivacin y baja
disponibilidad de NO en
musculatura vascular y riones.

El anin superxido (O2.- ) se origina en clulas endoteliales,

musculares lisas y adventicias por NAD(P)H oxidasa que
produce O2.- por reduccin del oxgeno, usando NAD(P)H,
como dador de e-.
NAD(P)H oxidasa genera superxido y la angiotensina II
puede estimularla.
Superxido reacciona con NO produciendo peroxinitrito
(ONOO-) que inactiva a NO y adems es un fuerte oxidante.
Se desacopla la NO sintetasa que en lugar de oxidar Arg a
NO, va a reducir oxgeno molecular a anin superxido.

EL DAO ENDOTELIAL SOBRE NO ESTA ASOCIADO A UN

DOBLE EFECTO: SINTESIS DISMINUIDA Y AUMENTO EN
LA INACTIVACION OXIDATIVA DE NO.

Efecto neto de ROS sobre tensin arterial y

arteriosclerosis
Disfuncin endotelial
Aumento contractilidad del vaso
Crecimiento clulas musculares lisas arteriales
Invasin por monocitos
Peroxidacin lipdica
Inflamacin
Aumento deposicin protenas de matriz extracelular

Fig. 4. Vascular effects of ROS contributing to hypertension.

TRATAMIENTO
Se ha sugerido que el manejo de ROS podra modular la TA
(Aumento antioxidantes y/o disminucin generacin ROS)
Efecto AO sobre HTA no concluyente luego de por lo menos
7 grandes estudios (Vit E, carotenoides), solo el ASAP
(Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention)
con 520 sujetos, demostr que la suplementacin con
vitaminas E y C por 6 aos redujeron la progresin de
aterosclerosis carotdea

La Canadian
Hypertension
Society y la
American Heart
Association
recomiendan
consumir una
dieta balanceada
con alto
contenido en
antioxidanes
(aumento de
frutas,
vegetales y cereales integrales, pero NO recomiendan
suplementacin con AO para control de HTA.

ARTERIOSCLER
OSIS

HIPOTESIS DE LA MODIFICACION
OXIDATIVA.

PAPEL DE ANTIOXIDANTES EN ESTE PROCESO

Se ha encontrado que el uso de antioxidantes orales
disminuye la velocidad de progreso e inclusive la regresin de
la lesin.
Aumentando el contenido de vitamina E en LDL se reduce la
incidencia de
Ruptura de placa ateromatosa
Adhesin plaquetaria
Vasoespasmo
El uso combinado de antioxidantes orales y disminucin de
lpidos dieta, tiene mayor efecto en detener el avance de la
lesin.

Diabetes

Evidencia creciente indica que el stress oxidativo, puede

jugar un rol importante en la progresin de la diabetes
por induccin de resistencia a la insulina en los tejidos
perifricos, y la alteracin de la secrecin de insulina por
la clulas -pancreticas
Uno de los mecanismos que pueden estar implicados es
el desbalance entre ROS y los antioxidantes, lo cual
resulta en un dao oxidativo

Algunos mecanismos propuestos para el desarrollo de

complicaciones en diabetes mellitus son:
Glicosilacin aumentada de endoproductos, lo cual
aumenta la produccin de superxido
Alteraciones en el metabolismo de glutatin el cual juega
un rol fundamental en la defensa antioxidante
Descontrol de la actividad de SOD y catalasa enzimas
importantes en la defensa antioxidante.
Exposicin de vasos sanguineos a ROS lo cual podra
explicar la etiologa de las alteraciones micro y
macrovasculares presentes en la diabetes mellitus

Estos efectos adems de contribuir al dao oxidativo

conducen a alteraciones en el potencial redox de la clula
con la consecuente activacin de genes redox-sensibles,
como es el caso de NFB, que se transloca al ncleo y
activa una variedad de genes blanco ligados al desarrollo de
complicaciones de la diabetes, como por ejemplo en la
retina, donde se ha demostrado que la activacin de NFB
es uno de los eventos tempranos en el desarrollo de
retinopata.

Cncer

Entre los principales eventos que afectan la evolucin del

cncer esta la desregulacin de la proliferacin celular y la
evasin de la apoptosis (muerte celular programada).
Stress oxidativo e inflamacin favorecen carcinogenesis por
diferentes mecanismos que incluyen dao directo a ADN y
alteracin vas sealizacin celular.
Como respuesta el organismo recurre al aumento de la
sntesis de las defensas AO enzimticas, mediada por
factores de transcripcin los que destaca el factor 2
relacionado con NF-E2 (Nrf-2).
Fitoqumicos y en general AO activan sealizacin de Nrf-2
que favorece la transcripcin de un grupo de enzimas que
incluyen NAD(P)H:Quinona oxidoreductasa (NQO-1),
Superxido dismutasa (SOD), Glutatin-S- transferasa (GST),
Hemoxigenasa-1 (HO-1), glutamil cistein ligasa (GCL).

El aumento de ROS activa otros factores de transcripcin

como el factor nuclear kappa B (NF-B) y la protena
activadora 1 (AP-1) que actan como interruptores
moleculares que convierten clulas normales en pre
malignas.
A parte del efecto directo de ROS sobre ADN y cncer, se ha
postulado un papel de la inflamacin en carcinognesis.
Ciertos mediadores pro inflamatorios como citoquinas,
prostaglandinas, NO, leucotrienos promueven la
transformacin neoplsica
por alteracin en cascada de
sealizacin celular. Varias IL y
el TNF han sido implicados en
promocin de tumorignesis en
animales experimentales.

FIGURE 1 Role of oxidative stress and inflammation in carcinogenesis

Surh, Y.-J. et al. J. Nutr. 2005;135:2993S-3001S

Antioxidantes en prevencin y tratamiento de cncer

Se han utilizado carotenoides, vitaminas A, E y C, as
como algunos fitoqumicos para el tratamiento del cncer
El uso de estos compuestos no se considera la cura para
el cncer, pero ha sido demostrado que pueden utilizarse
para retrasarlo o prevenir su aparicin e inclusive hay
reportes de remisin.
Debido a recientes avances sobre carcinognesis, se
puede actuar a diferentes niveles del proceso para
evitarlo o tratarlo.
Prevenir inflamacin, como ataque temprano al proceso.

Antioxidantes en el
tratamiento y prevencin
de enfermedades
crnicas no transmisibles

ANTIOXIDANTES
El aumento de la prevalencia
de las enfermedades crnicas
no transmisibles (ECNT), ha
conducido a un mayor inters
por estudiar el papel de la dieta,
ya que parece haber una relacin inversa entre la aparicin
de ECNT y patrones alimentarios que involucran un alto
consumo de frutas y verduras .
El efecto protector de los alimentos de origen vegetal, se
atribuye a diversos nutrientes y fitoqumicos con actividad
antioxidante, aunque no se ha encontrado una clara relacin
entre el consumo de nutrientes antioxidantes con la
prevalencia de ECNT.

El sistema de defensa antioxidante para contrarrestar ROS

incluye
Sistemas enzimticos endgenos que incluyen catalasa,
glutatin reductasa y SOD, as como glutatin ureato y
coenzima Q.
Factores exgenos como selenio, vitaminas A, E y C,
carotenoides, polifenoles, etc.
Recientemente se describi el sistema hemoxigenasabiliverdin-reductasa (HO-BVR) como antioxidante. HO es una
enzima microsomal que transforma hemo en Fe, monxido de
carbono y biliverdina. Esta ultima es reducida por BVR a
bilirrubina que es un potente antioxidante intracelular.
Todos actan transformando ROS en formas mas estables,
menos dainas

VITAMINA C
Antioxidante mas importante en fluidos extracelulares
es capaz de atrapar superxido (O2-), perxido de
hidrgeno (H2O2), radical hidroxilo (OH), radical
peroxilo (ROO) y singlete de oxgeno( O2).

CAROTENOIDES
Los carotenoides forman sistemas amplios de dobles
enlaces conjugados, responsables de su actividad
antioxidante.
Los carotenoides con por lo menos 11 dobles enlaces
conjugados, son 5 veces mas efectivos que los retinoides
confiriendo resistencia oxidativa.

Son capaces de desactivar singlete de oxgeno

( O2) y radicales peroxilo (ROO) y su papel en
la prevencin de cncer ha sido ampliamente
demostrado.
Parecen tener efecto protector diferencial
dependiendo del tejido. Se ha encontrado un
papel directo del licopeno protegiendo contra el
cncer de prstata y de lutena y zeaxantina en
degeneracin macular.

VITAMINA A
Vitamina liposoluble, poderoso antioxidante por atrapar
radicales peroxilo (ROO). Es mas eficiente que la vitamina
E en las membranas, pero no en solucin probablemente
debido a que la vitamina A no posee un extremo polar .
En sistemas in vitro se ha encontrado que la actividad
antioxidante de vitamina A es:
Retinol > retinal >> retinil palmitato > Ac. retinoico

VITAMINA E
Principal antioxidante liposoluble que juega un importante
papel inhibiendo la peroxidacin lipdica y el dao a
membranas.

Radical peroxilo
Radical peroxilo

Hidroperxido
Hidroperxido

La vitamina E evita o rompe la propagacin de la oxidacin

lipdica formando un hidroperxido lipdico relativamente
estable y constituyndose en un radical hidroperoxil que
luego es regenerado con ayuda de otros antioxidantes.

Otros fitoqumicos

Curcumina
Pigmento amarillo aislado de Crcuma longa (uso como
colorante y componente del curry)
Inhibe carcinognesis por
Disrupcin complejo Nrf-2 Keap-1 activando Nrf-2 y defensa
antioxidante
Suprime expresin de c-Jun y c-Fos, evitando activacin de
proliferacin celular
Inhibe traslocacin de NF-B, porque bloquea la fosforilacin
de IB.

Resveratol
Fitoalexina presente en uvas, vino tinto, man, ostras, nueces.
Efecto antitumorignico por inhibicin de citocromo P450 e
induccin de NAD(P)H:quinona oxidoreductasa.
Inhibe activacin de NF-B y AP-1

RESVERATRO
L

Epigalocatequina galato
Polifenol antioxidante presente en t verde, con propiedades
quimioprotectoras.
Favorece sntesis de glutatin peroxidasa, glutatin-Soxidasa, SOD y catalasa.
Inhibe activacin de NF-B y AP-1

Epigalocatequina galato

Acido cafeico
El fenil ster del cido cafeico (CAPE), presente en caf y el
propleo de abejas de la miel es un antioxidante con
propiedades antitumorignicas porque:
Favorece traslocacin de Nrf-2 y unin a ARE, que resulta en
produccin de Hemoxigenasa-1
Suprime actividad de NF-B sin afectar IB.

Acido cafeico

Isotiocianatos
Compuesto quimioprotector presente en vegetales como el
brcoli. El sulforafano y sus anlogos inhiben carcinognesis
inducida en modelos animales.
Induce produccin de AO por activacin de Nrf-2, que resulta
en produccin de Hemoxigenasa-1 y glutatin
Inhibe unin de NF-B a ADN in vitro en CA de prstata

Otros antioxidantes

Nombre
Nmeroatmico
Valencia
Estadodeoxidacin
Electronegatividad

Selenio
34
+2,-2,4,6

-2
2,4

Radiocovalente()

1,16

Radioinico()

1,98

Radioatmico()

1,40

Configuracinelectrnica
Primerpotencialdeionizacin(eV)
Masaatmica(g/mol)

[Ar]3d104s24p4
9,82

Selenio
Elemento esencial de la glutatin peroxidasa
Esta involucrado en actividad de hemoxigenasa, metabolismo
de glutatin, metabolismo CHO y lpidos
Involucrado en sntesis de hormonas tiroideas y
funcionamiento de neutrfilos
Se encuentra como Se-met o Se-cys en pan, cereales,
nueces, carne, pescado y el contenido en los alimentos varia
mucho dependiendo de la composicin de los suelos

Melatonina
N-acetil 5 metoxitriptamina es un producto hormonal de la
glndula pineal que tiene funciones sobre
reproduccin, respuesta inmunitaria e inhibicin de stress
oxidativo por atrapar ROS.
Varios estudios muestran disminucin de la peroxidacin
lipdica en ratas diabticas tratadas con melatonina y en
tratamiento de neuropata diabtica.
N-acetil cistena
Atrapa ROS y aumenta contenido de glutatin intracelular.
Este efecto antioxidante es doble: por una parte N-acetil
cistena es precursor de cys que se requiere para la sntesis
de glutatin y por otra parte su capacidad AO per se, de
atrapar ROS que ahorra uso del glutatin.
.

Acido lipoico (AL)

Compuesto derivado del cido octanoico, usado como
antioxidante y detoxificante de metales pesados.
AL se reduce a cido dihidroxilipoico, atrapando ROS y
adems inhibe directamente NF-B.
Se ha usado en el tratamiento de diabetes mejorando flujo
sanguneo, conduccin nerviosa y captacin de glucosa.
Dobesilato de calcio
Atrapa ROS. Su administracin en ratas diabticas mejora
funcin vascular.

Antioxi
dantes
en
la dieta

Se ha reportado que la inclusin de antioxidantes en la dieta

se asocia a prevencin de cncer, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades neurolgicas y
envejecimiento.
Adems de vitaminas A,C,E se recomienda el uso de
caroteniodes y compuestos fenlicos como flavonoides
(antocianinas, flavonoides, catequinas).

Algunas bebidas como el t, vino tinto, chocolate y

caf, son ricos en antioxidantes,
que tambin se asocian
con actividad
antimicrobiana
y antiviral, quelantes de
Fe, regulacin de
expresin gnica y
mejorar funcin
endotelial.

Estudio 2008, reporta actividad antioxidante por lo menos

por 4 mtodos experimentales (debido a variacin
contenido antioxidantes y limitaciones en mtodos de
deteccin) y seala alta capacidad antioxidante (por orden
mayor a menor) en vino tinto, te verde, jugo naranja, jugo
de uvas, jugo vegetales y jugo manzana.

Comparacin de la capacidad antioxidante de frutos

con y sin cscara

ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

Comparacin de la capacidad antioxidante de

alimentos crudos y cocidos

ALAN, dic. 2006, vol.56, no.4, p.361-365.

Aunque la mayora de las evidencias cientficas

apuntan a un efecto beneficiosos de
antioxidantes en la dieta disminuyendo la
generacin de ROS, algunos estudios
muestran que el exceso de ciertos nutrientes
como Fe, vitamina E, caroteno, pueden
actuar como oxidantes y causar dao celular.
Debe considerarse este
aspecto sobre todo cuando
se usan antioxidantes de
forma teraputica

An important question being raised by nutritionists today is whether available

scientific data support an important role for polyphenols in the prevention of
pathologic conditions that represent an important public health burden, such
as cardiovascular diseases, cancers, and osteoporosis. More broadly, when
can we consider scientific knowledge sufficient to allow specific public health
implications and recommendations? The history of the relationship between
-carotene and cancer illustrates the complexity of the research process
leading to the demonstration of a causal relationship between nutritional
factors and the prevention of disease. The -carotene story, which has
developed in the past 30 y, is particularly significant and illustrative because
of apparent controversies that are far from resolved. This is an extremely
interesting example from which many lessons can be learned. For carotene, we need to collect sufficient information from experimental, clinical,
and epidemiologic research before we support any specific public health
recommendations. The same principles must be applied to
recommendations regarding polyphenols (in particular, which polyphenols, at
which doses, to achieve which benefits for which populations). If these
questions are not answered, then we run the risk of needing to renounce
recommendations regarding polyphenols in the future, damaging the
credibility of nutritional recommendations for public health.
American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 81, No. 1,
January 2005

GRACIAS!!