B-LACTAMICOS:

CARBAPENEMS
Cesar Guerrero Ramrez

Peptidoglican

Antimicrobianos que inhiben la

sntesis de la pared bacteriana

Necesitan para su accin:

Que la bacteria se halle en crecimiento activo
Bacteria en medio isotnico o hipotnico : estallido
celularefecto bactericida

Mas activos sobre las bacterias gram positivas (mayor

riqueza de peptidoglicanos)

Son poco toxicas: actan en estructuras que no esta

presente en las clulas humanas

La sntesis de la pared celular en tres etapas :

Inhibidores de la fase citoplasmtica:

Fosfomicina
Cicloserina

Inhibidores de la fase de transporte de precursores:

Bacitracina
Mureidomicinas

Inhibidores de la organizacin estructural del

peptidoglucano:
Glucopeptidos : Vancomicina , Teicoplanina
B- lactamicos.

ULTIMA FASE :

La ultima fase de la sntesis de la pared bacteriana consiste en

la formacin de los tetrapeptidos a partir de los
pentapeptidos (mediante la perdida de uno de los
aminoacidos terminales), para lo que se necesita la accin de
unas enzimas que se localizan en ese espacio periplasmico,
llamadas de forma genrica transpeptidasas.

El anillo betalactamico presenta una similitud estructural con

la regin del pentapeptido al que se unen estas enzimas, por lo
que es capaz de unirse a ellas de forma covalente e impedir
as la formacin de la pared celular .

Es por eso que estas enzimas se llaman tambin PBP (penicillin

binding protein protena ligada a la penicilina).

Farmacocintica

Tras la administracin EV:

Alcanzan con rapidez concentraciones plasmticas elevadas, pero

Semivida de eliminacin de la mayora a de los betalactamicos

(con funcin renal normal) es baja, por lo que en general deben
administrarse varias veces al da.

Los betalactamicos con semividas de eliminacin mas prolongadas

son el ertapenem (4 h) y la ceftriaxona (8 h); tras su
administracin se consiguen concentraciones teraputicas durante
24 h.

La asociacin de procaina y benzatina a la penicilina G consigue la

liberacin sostenida del antibitico, lo que permite su
administracin cada 24 h y hasta cada 3 semanas,
respectivamente

Farmacocintica

Absorcin va oral : poco o nada ( el cido clorhdrico las degrada).

La absorcin de algunos derivados sintticos y semisinteticos (como la

amoxicilina o las cefalosporinas orales) es mejor.

Distribucin corporal amplia, con concentraciones sricas y tisulares adecuadas

en la mayora de los tejidos, incluidos la bilis y el liquido sinovial; atraviesan sin
problemas la barrera placentaria, pero

Alimento retrasa y disminuye la absorcin, que se produce a la altura de la

primera porcin duodenal. La unin a protenas es muy variable (del 15 a
prcticamente el 100%), y solo la fraccin libre es activa.

No penetran bien en SNC no inamado ni en el ojo. Sin embargo, cuando hay

infamacin menngea, la penetracin a travs de la barrera hemato-encefalica
aumenta de 3 a 10 veces, lo que permite concentraciones teraputicas en
algunos de ellos (cloxacilina, ceftriaxona, ceftazidima y meropenem)

Sustancias poco lipofilicas : penetracin intracelular escasa y casi nunca

alcanzan niveles mayores del 25 al 50% de las concentraciones plasmticas.

Por tanto, son antibiticos poco tiles en el tratamiento de las

infecciones intracelulares.

Farmacocintica

El metabolismo de la mayora de los betalactamicos es casi nulo; se

mantienen en forma activa hasta su eliminacin renal mediante ltrado
glomerular y secrecin tubular.

En general, es necesario ajustar la dosis del betalactamico en

sujetos con filtrado glomerular inferior a 50 ml/min.

Los betalactamicos se aclaran con la dilisis (mas con la hemodilisis

que con la dilisis peritoneal), por lo que habitualmente es preciso
administrar dosis extras tras el procedimiento, para mantener las
concentraciones adecuadas del antimicrobiano.

En algunos preparados, como la cefoperazona o la ceftriaxona,

predomina la excrecin por va biliar.

Muy pocos de los betalactamicos experimentan algn tipo de metabolismo antes de su

eliminacin, como la desacetilacin , o la inactivacin por las hidroxipeptidasas renales (en el
caso del imipenem).

Farmacodinamia

Son antibiticos de actividad bactericida lenta, relativamente

independiente de la concentracin plasmtica alcanzada, siempre
que esta exceda la concentracin inhibitoria mnima (CIM) del
agente causal, o sea, la concentracin mnima de antimicrobiano
que inhibe el crecimiento bacteriano.

MIC : sensible o no

Para la mayora de los microorganismos sensibles, el

betalactamico se comporta como bactericida porque la
concentracin bactericida mnima (CBM), o la concentracin
mnima de antimicrobiano que elimina el 99,9% de los
microorganismos viables, es igual o ligeramente superior a la CIM.
CBM : bacteriosttico o
bactericida

Farmacodinamia

La seleccin de mutantes resistentes durante el tratamiento antibitico es

mucho mayor cuando la concentracin del antibitico es superior a la CIM
pero inferior a la CBM.

El ndice farmacocintica y farmacodinamico que mejor se

correlaciona con la ecacia clnica de los betalactamicos es
el tiempo (T) durante el que la concentracin del antibitico
supera la CIM (T>CIM).

El valor optimo de T mayor a la CIM varia segn el microorganismo, el

antibitico y las caractersticas del sujeto.

Por ejemplo, para la mayora de las infecciones se considera suciente

un T mayor que la CIM superior al 40 o al 50% del intervalo entre dosis.
Sin embargo, en sujetos neutropenicos, con meningitis o con
microorganismos intrnsecamente resistentes (como Pseudomonas
aeruginosa) se recomiendan valores superiores al 60% e incluso
cercanos al 100%

Esta caracterstica de accin dependiente

del tiempo, junto con la corta semivida de
eliminacin de la mayora de los
betalactamicos, condiciona su posologa :
administracin varias veces al da para
conseguir un T mayor que la CIM optima

En infecciones por microorganismos con CIM elevadas, aun en el

caso de estar en el terico rango de sensibilidad, puede ser difcil
alcanzar un T mayor que la CIM ideal.

Por otro lado, esta estrategia puede prevenir la seleccin de

mutantes resistentes al disminuir el tiempo en que la
concentracin de antibitico es inferior a la CBM

La administracin del betalactamico en infusin continua o

infusin prolongada tras una dosis de carga permite optimizar
estos parmetros farmacocinticas y farmacodinamicos, y
conseguir concentraciones superiores a la CIM durante mayor
tiempo en comparacin con la administracin tradicional en bolo.

farmacodinamia

Efecto post-antibiotico:

En gram positivos : de solo 2 h

En gram negativos : mucho menor.

Excepcin : carbapenems en Pseudomona. a

B-lactamicos :
bactericidas

Mecanismo de accin:

Bacteriosttico : inhibicin de la sntesis del

peptidoglucano

Bactericida : activacin de un sistema de

activacin de enzimas lticas (auto lisinas),
que a la inversa de las PBP, estn implicadas
en la degradacin del peptido-glicano

Las bacterias que carecen de auto lisinas : tolerantes (necesidad

de por lo menos 32 veces mayor a la CMI para que un
antimicrobiano destruya una cepa bacteriana).

Accin :mientras el microorganismo esta en fase de

crecimiento.
Actividad bactericida es menor en el tratamiento de
abscesos, en los que gran parte de los microorganismos
pueden estar en fase quiescente.

En infecciones con gran inoculo bacteriano, especialmente

las causadas por algunos gramnegativos (el ejemplo clsico
es la neumona nosocomial gramnegativa), el efecto de los
betalactamicos puede ser inferior y adems es mas fcil la
seleccin de mutantes resistentes.

Espectro de accin:

En general, el espectro de los

betalactamicos incluye bacterias
grampositivas, gramnegativas y
espiroquetas.

No son antimicrobianos activos sobre:

Micoplasmas (porque estos carecen de pared celular) .

Bacterias intracelulares como las clamidias o las rickettsias,

ya que tienen escasa capacidad de penetracin dentro de
las clulas.

Micobacterias : resistencia natural de las micobacterias se

debe a la produccin de betalactamasas y probablemente
unida a una penetracin lenta debida a las caractersticas

CARBAPENEMS

Carbapenems

Si : contra Blee

Frente a P. aeruginosa tienen

sensibilidad variable, en funcin de la
epidemiologia local.

No :

Frente a los estalococos resistentes a la meticilina, a

los enterococos resistentes a la vancomicina y a
Xanthomonas maltophilia; frente a Clostridium difcile
son poco activos.

Tienamcina(Streptomyces cattleya).

Antibitico ideal peroinestable

Imipenem (N-formimidoil tienamicina) : mas estable.

Inconveniente de ser inactivado por la dehidropeptidasa I renal (DHP-I),
por lo que se asoci (1:1) a un inhibidor de esta enzima, la cilastatina.

Meropenem.
Mas activo frente a Enterococcus faecalis.

Ertapenem:
Tiene menor actividad que los otros miembros de la familia frente a los
enterococos y frente a P. aeruginosa.

Doripenem

La asociacin de diferentes tipos de cadenas

lineales, junto con las caractersticas propias de este
esqueleto bsico formado por los 2 anillos (llamado
ncleo), modica las propiedades del compuesto
resultante y da lugar a los diferentes grupos de
antibiticos betalactamicos: penicilinas,
cefalosporinas, carbapenemicos, monobactamas e
inhibidores de las betalactamasas .

Los hidrgenos del C1 no estn

sustituidos : sensible a la DHP-I
renal y potencialmente
nefrotxico

cadena lateral tioaclica de carcter bsico que diferencia a los

distintos carbapenems determinando actividad
antimicrobiana,potencial neurotxico, atrapamiento por algunas
bombas de expulsin, farmacocintica, etc. y colabora en la

En C2

(cadena lateral tioaclica de carcter bsico)

En imipenem : esta cadena es un iminometil-amino-etil-tio.

En meropenem :grupo hidrofbico dimetil-carbomoil-pirrolidin-ti.

Incrementa la actividad frente a gramnegativos y es responsable de la ligera
disminucin de actividad frente a grampositivos, y puede, adems, explicar
la reduccin del efecto proconvulsionante observado en
imipenem/cilastatina.

Ertapenem es un grupo carboxifenil amino-carbomoilpirrolidin-tio, similar al de

meropenem, al que se une un grupo benzoato (carboxifenil).
Este ltim (grupo benzoato) o aumenta el peso molecular y la lipoflia de la
molcula.
El radical carboxlico, ionizado a pH siolgico, proporciona una carga
negativa y determina una mayor jacin proteica que es responsable de un
aumento de la semivida de eliminacin y permite una sola administracin
diaria.
No accin contra P. aeruginosa : por su carcter aninico, lipolia,
elevado PM (dicultaran su penetracin a travs de las porinas OprD no
alcanzando unas concentraciones adecuadas en el espacio periplsmico,
bombas de eujo.

Mec. de accin:
Inhiben la sntesis de la pared celular durante la
transpeptidacion
unindose a residuos de serina de peptidasas situadas en la
cara externa de la membrana citoplasmtica denominadas PBP
(penicillin
binding protein, protenas que fijan penicilinas). La pared
celular se debilita y la bacteria normalmente se lisa . Por ello,
son habitualmente bactericidas.

El poder bactericida es rpido y tiempo dependiente

Para ejercer su accin deben atravesar la pared celular para acceder

A las PBP, lo que es fcil en grampositivos pero ms complicado
en gramnegativos.
Sus caractersticas estructurales les permiten acceden a las PBP
de las bacterias gramnegativas a travs de las porinas de la
membrana externa

En P. aeruginosa:

Imipenem emplea exclusivamente la va de

la OprD.
Meropenem y doripenem emplean sta y,
adems, otras porinas .
Ertapenem : no se ha estudiado

Carbapenems : elevada afinidad por mltiples PBP

fundamentales en gramnegativos (especialmente por las
PBP de alto peso molecular 1a, 1b, 2 y 3).

> anidad por las PBP-1a y 1b , en comparacin con otros lactmicos,

determina un mayor y ms rpido efecto bactericida.

Anidad por las PBP-2 y 3 determina los diferencias en actividad intrnseca

y potencia antimicrobiana de cada carbapenem.

Meropenem y doripenem muestran una anidad por la PBP-2 de P. aeruginosa superior a la de

imipenem.
La anidad por la PBP-3 es determinante en la actividad frente a P. aeruginosa.

La unin a la PBP-3 de P. aeruginosa es de 3 a 10 veces mayor que la de imipenem y

ligeramente superior a la de doripenem

Todos muestran una elevada anidad por la PBP-4 y una anidad

preferente sobre la PBP-2 de E. coli y P. aeruginosa.

Mecanismos de resistencia:

Alteraciones en la permeabilidad.
Expulsin (eujo).
Inactivacin por -lactamasas.

Gram
negativos

(CARBAPENEMASAS)

Modicaciones de las dianas (PBP).

Gram positivos y casos

puntuales en gram
negativos

En gram negativos

La resistencia con frecuencia

es cruzada, pero hay
excepciones.

Ejemplo : cepas de P. aeruginosa que son sensibles a imipenem y

resistentes a meropenem y doripenem. ; de Proteus MorganellaProvidencia o P. aeruginosa, resistentes a imipenem y sensibles a
los otros carbapenems o de cepas de P. aeruginosa, Acinetobacter
spp, Serratia marcescens, Enterobacter spp. o Citrobacter spp.
resistentes a imipenem y meropenem y sensibles a doripenem.

De ello se deriva la necesidad de

incluir en el antibiograma a todos los
carbapenems.

Las ms importantes son las

metalo-lactamasas que
pertenecen a la clase molecular B.

Carbapenemasas:

B-lactamasas :
carbapenemasas
2 familias
moleculares
Inhibicin
por EDTA
SI
METALO- BLACTAMASAS
(CONTIENEN ZINC EN
SU SITIO ACTIVO )

NO
NO METALOBLACTAMASAS
(CONTIENEN SERINA EN
SU SITIO ACTIVO)

SE INACTIVAN POR INHIBIDORES DE LA BLACTAMASA ( AC. CLAVULANICO Y

TAZOBACTAM)

B-lactamasas : CARBAPENEMASAS
Tipo Serina
Residuo de
Serina en el
sitio activo

Clase A
NMC A
SME 1-3
IMI -1
E. cloacae
S. marcescens

KPC 1-3
K.
pneumoniae

GES 2
P.
aeruginosa

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Metalo Lactamasas
Cationes
divalentes tipo
Zinc como
cofactor

Clase D
Tipo
OXA
A.
bauma
ni

Clase B
Tipo IMP
Tipo VIM
SPM 1
GIM -1

MECANISMO DE RESISTENCIA MEDIADO

POR BETA_LACTAMASAS
CLASIFICACION DE LACTAMASAS
Bush Jacoby - Medeiros

Grupo

Caractersticas

Enzimas Representativas

Cafalosporinasas no inhibidas por Acido Clavulnico

AmpC

2a

Penicilinasas inhibidas por Acido Clavulnico (A.C.)

PC1 (S. aureus)

2b

Enz. de amplio espectro inhibidas por A. C.

TEM-1, TEM-2, SHV-1

2be

Enz. de espectro extendido inhibidas por A.C. (BLEE)

TEM-3 - 28, SHV-2 - 6

2br

Enz. de amplio esp. con unin reducida a A.C. (IRTs)

TEM-30 - 36, TRC-1

2c

Carbenicilinasas inhibidas por A.C.

PSE-1, CARB-3

2d

Cloxacilinasas inhibidas por A.C.

OXA-1, PSE-2

2e

Cefalosporinasas inhibidas por A. C.

P. Vulgaris

2f

Carbapenemasas no metallo -lactamasas

IMI-1, NMC-A, SME-1

Metallo lactamasas

L1 (Sten. maltophilia)

Penicilinasas no inhibidas por A. C.

P. cepacia

Metalo--lactamasas pueden ser

cromosmicas y adquiridas.

Las cromosmicas:

Responsables de la resistencia intrnseca a los

carbapenems de algunas bacterias, como
Stenotrophomonas maltophilia. Tambin puede
presentarse en Bacteroides fragilis .

Las adquiridas:

Pertenecen a los grupos IMP , VIM, GIM, SPM y SIM y se

han detectado en P. aeruginosa, Acinetobacter spp., S.
marcescens, K. pneumoniae, Enterobacter cloacae,
Citrobacter spp., E. coli, Morganella morganii, Proteus

Por su espectro se ha propuesto la clasicacin en 3

grupos:

A) el primero incluye a ertapenem, sin actividad

frente a BGNNF.

B) el segundo a imipenem, meropenem y

doripenem, con actividad frente a stos.

C) el tercero a los carbapenems, an no

comercializados, con actividad frente a
estalococos resistentes a meticilina.

positivos.
Doripenem : gram
negativos.
Meropenem : gram
negativos.

Imipenem:

Ligeramente superior a meropenem en grampositivos y

ligeramente inferior en gramnegativos excepto Acinetobacter
spp.

Doripenem:

Ertapenem : No es BGNNF

Similar o ligeramente superior a meropenem en

gramnegativos y equivalente a imipenem en grampositivos.

Ertapenem:

No buena actividad en P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y

otros bacilos gramnegativos no fermentadores (BGNNF)

Los 4 son activos contra

anaerobios con ligeros
variaciones

Clostridium spp. :

Doripenem > meropenemimipenem>

doripenem.

Bacteroides del grupo fragilis :

Doripenem=imipenem=meropenem

Frente a bacilos gramnegativos no

fermentadores :

Doripenem es el ms activo seguido de

meropenem (excepto en Acinetobacter
spp.) e imipenem.

En Acinetobacter spp, la actividad de

imipenem es superior a la de meropenem

Ertapenem no tiene actividad efectiva

en este grupo de bacterias.

Frente a L. monocytogenes:

Imipenem es aproximadamente 6
veces ms activo que meropenem y
ste 10 veces ms activo que
ertapenem

P. aeruginosa tiene menor

sensibilidad intrnseca.

En esta bacteria doripenem es el

carbapenem ms activo,
aproximadamente 2-4 veces ms activo
que meropenem y ste al menos 2
veces ms activo que imipenem

Grupo 1 : Ertapenem
Uso
apropiado

Grupo 2:
Imipenem/cilastatinaMeropenem
Uso apropiado

Grupo 2:
Imipenem/cilastatinaMeropenem

Uso
inapropiado

Otras consideraciones

Otras consideraciones

GRACIAS