ESTABLECIMIENTO DE LAS

ESPECIFICACIONES DE MATERIAS
PRIMAS Y MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO
CRITERIOS DE EVALUACIN PARA
APROBACIN DE MATERIAS PRIMAS

ICH Guide Q6A y Q6B

Estas guas se han diseado para ayudar en el
establecimiento de especificaciones para sustancias y
productos teminados de origen qumico (Q6A) y
productos biotecnolgicos/biolgicos (Q6B).
Dan direccin para establecer y justificar los criterios de
aceptacin y en la seleccin de los test a emplear.

Definicin de ESPECIFICACIN
Describe de forma detallada los requisitos que tienen
que cumplir los productos o materiales utilizados u
obtenidos durante la fabricacin. Sirven como base
de la evaluacin de la calidad.
Gua Normas de Correcta Fabricacin Captulo 4

Definicin de ESPECIFICACIN
Lista de los ensayos, referencias a mtodos analticos
y criterios de aceptacin adecuados siendo estos
lmites numricos, intervalos u otros criterios para el
ensayo descrito.
Establece un conjunto de criterios que debe cumplir
un material para ser considerado aceptable para el
uso al que se destina.
Gua NCF Parte II Requisitos bsicos para sustancias
activas usadas como material de partida

Definicin de ESPECIFICACIN
Una especificacin se define como una lista de tests,
referencias a procedimientos analticos, y apropiados
criterios de aceptacin, los cuales son lmites numricos,
rangos u otros criterios para los tests descriptos.
Una especificacin establece el conjunto de criterios que
debe cumplir un API para ser considerada apropiada
para el uso al que se destina.
Gua ICH Q6A

ESPECIFICACIONES
Las

especificaciones son una parte de la estrategia

de control de las API, diseada para asegurar la
calidad de un producto.
Gua ICH Q6A

ESPECIFICACIONES
Las

especificaciones se eligen para confirmar la

calidad del API/producto ms que para establecer su
caracterizacin completa, por lo cual deberan
seleccionarse aquellas caractersticas que
demuestren ser tiles en garantizar la seguridad y
eficacia del API/producto.
Gua ICH Q6A

ESPECIFICACIONES
Son

estndares de calidad crticos que son

propuestos y justificados por el fabricante, y
aprobados por la autoridad regulatoria como
condicin de aprobacin.
Gua ICH Q6A

"Conformance to specifications"
Significa que el API/producto, cuando se testea de acuerdo
al listado de procedimientos analticos, cumple el criterio de
aceptacin listado.
Gua ICH Q6A

Conforme a especificacin indica que el material, cuando

sea analizado segn los procedimientos analticos
indicados, cumple los criterios de aceptacin
Gua NCF Parte II Requisitos bsicos para sustancias
activas usadas como material de partida

Las especificaciones son un componente

importante, pero no el nico...

CONCEPTOS GENERALES

CONCEPTOS GENERALES

CONCEPTOS GENERALES
Diseo y desarrollo

CONCEPTOS GENERALES

Liberacin Paramtrica y RTRT

(Real Time Release Test)
La liberacin paramtrica puede ser utilizada
como una alternative al test de liberacin de
rutina.

CONCEPTOS GENERALES
Test de Farmacopea y criterios de aceptacin
Las

farmacopeas de cada regin referencian ciertos

procedimientos. Siempre que sea apropiado, dichos
procedimientos son los que se deben usar.

CONCEPTOS GENERALES
Procedimientos Alternativos
Son aquellos que pueden ser
utilizados para medir un atributo
cuando dicho procedimiento
controla la calidad del
API/producto de manera igual o
superior al del procedimiento
oficial.

CONCEPTOS GENERALES
Nuevas tecnologas
Las nuevas tecnologas, as como modificaciones de las
existentes deben ser utilizadas cuando se considere que ofrecen
una mayor garanta de calidad.

CONCEPTOS GENERALES
Estndar de referencia
Sustancia

preparada para ser utilizada como estndar

en un ensayo, identificacin o test de pureza.

Es

caracterizado y evaluado para el propsito

requerido utilizando procedimientos adicionales
distintos de aquellos utilizados en los test de rutina.

Sustancia
Activa - API

Gua NCF Captulo 4: Documentacin

Sustancia Activa - API

Gua NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de

acondicionamiento

Sustancia Activa - API

Gua NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento

Sustancia Activa - API

Gua NCF Anexo 8: Toma de muestras de materiales de partida y de acondicionamiento

Sustancia
Activa - API

Gua NCF Captulo 4: Documentacin

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical
Development

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BSICO
Quality target product profile (QTPP): define la calidad, seguridad y
eficacia del producto considerando la ruta de administracin,
forma farmacutica, biodisponibilidad, potencia y estabilidad.

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BSICO
Critical quality atribute(CQA): Caracterstica fsica, qumica,
biolgica o microbiolgica, que debe cumplir unos lmites
apropiados para asegurar la calidad del producto.

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BSICO
Critical process parameter (CPP): Parmetros de proceso con
impacto en los CQAs, que deben monitorizarse y/o controlarse para
asegurar que el proceso es correcto.

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development
QbD BSICO
Espacio de Diseo: Combinacin e interaccin multidimensional de
las variables de entrada (materias primas, etc.) y de los
parmetros de proceso, que influyen en la calidad.
Estrategia de control: Conjunto planificado de controles,
relacionados directamente con el conocimiento del producto y del
proceso. El producto se fabrica dentro del espacio diseo.

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development Etapas de
QbD

Sustancia Activa - API

JUSTIFICACIN DE ESPECIFICACIONES
ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development

ICH Guide Q6A

Estas guas permiten establecer y justificar la seleccin
y los criterios de aceptacin de los test a emplear en
sustancias y productos teminados de origen qumico

Sustancia Activa - API

La implementacin de las
recomendaciones que veremos en las
secciones siguientes deben tener en
cuenta las guas ICH Text on Validation
of Analytical Procedures and Validation
of Analytical Procedures: Methodology.

Sustancia Activa - API

Test Universales / Criterios

Sustancia Activa - API

Si alguna de estas
caractersticas
cambian durante
el
almacenamiento,
se debe investigar
y tomar acciones
apropiadas.

Sustancia Activa - API

Sustancia Activa - API

Sustancia Activa - API

Decisio
nDecisio
tree
n
#1 tree
#1

Decision tree #1

Nivel de Cualificacin de Impurezas segn ICH Q3A

Nivel de Cualificacin de Impurezas segn ICH Q3A

Nivel de Cualificacin de Impurezas segn ICH Q3A

Sustancia Activa - API

Sustancia Activa - API

Test Especficos / Criterios

Sustancia Activa - API

Test Especficos / Criterios

Decisio
nDecisio
tree
n
#3 tree
#3

Decision tree #3

Sustancia Activa - API

Test Especficos / Criterios

Decisio
nDecisio
n
tree#4(
1)tree#4(
a
1)
4(3)a
4(3)

Decision trees #4(1) y #4(2)

Decision trees # 4(3)

Sustancia Activa - API

Test Especficos / Criterios

FDA requiere el desarrollo de mtodos validados de anlisis para

determinar la proporcin de formas cristalinas durante el retest y el
perodo de vida til.

EJEMPLOS:

Olanzapina (antipsictico aprobado para tratamiento de esquizofrenia):

cristaliza en ms de 25 formas, de las cuales la Forma II es la ms
estable y la que se utiliza en las formas farmacuticas.
Xinafoato de Salmeterol (broncodilatador para tratamiento de asma y
broncoespasmo): existe en 2 formas cristalinas (Forma I y Forma II). Se
comercializa bajo la forma I pero tiene trazas de impureza polimrfica
Forma II formada durante el proceso de micronizacin.
Mar 02, 2012 ByE. Balasubrahmanyam,Mitali Bhalme,S. Srinivasa Rao,Kashyap R. Wadekar,L. Sampath Kumar,
K. Vigneshwar Reddy
Pharmaceutical Technology Volume 36, Issue 3

Sustancia Activa API

Test Especficos / Criterios

Decision tree #5

Decision tree #5

Sustancia Activa API

Test Especficos / Criterios
EJEMPLOS:
El ismero Levorotario de todos los -bloqueantes es ms potente en bloquear
-adrenoreceptores que el ismero dextrorotatorio:
S(-)-propranolol es 100 veces ms activo que su forma R(+)
Muchos antagonistas de canales de calcio se usen en su forma racmica:
verapamilo, nicardipina, nimodipina, nisoldipina, felodipina,
mandipina. La potencia farmacolgica de S(-)-verapamilo es 10-20
veces mayor quesu forma R(+).
Int J Biomed Sci. 2006 Jun; 2(2): 85100.
Chiral Drugs: An Overview
Lien Ai Nguyen,1Hua He,2andChuong Pham-Huy3

Sustancia Activa API

Test Especficos / Criterios

Sustancia Activa API

Test Especficos / Criterios

EJEMPLOS:

Aspirina (AAS): se descompone por humedad a cido saliclico y cido

actico.

J. Roy et al.,Indian Drugs34(11), 634636 (1997)

Sustancia Activa API

Test Especficos / Criterios

Sustancia Activa - API

Decision tree #6

Sustancia Activa - API

Decision tree #6

Decision tree #6

ICH Guide Q6B

Esta gua permiten establecer y justificar la seleccin y
los criterios de aceptacin de los test a emplear en
productos biotecnolgicos/biolgicos

Sustancia Activa - API

MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO
PRIMARIO Y SECUNDARIO
FUNCIONES:
Proteccin

fsica (golpes, cadas).

Proteccin

qumica (humedad, temperatura, luz,

gases).
Proteccin

biolgica (insectos, hongos y bacterias).

MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO

Gua NCF Captulo 4: Documentacin

MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO
PRIMARIO y SECUNDARIO
Normas para el muestreo y ensayo:
ISO 2859-1
Parte 1: Planes de muestreo para las inspecciones lote
por lote, tabulados segn el lmite de calidad de
aceptacin (LCA).

MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO

PRIMARIO: en contacto directo con el producto.

Materiales: vidrio, plstico, metal

Envases:

Para lquidos: ampollas, viales, jeringas pregargadas,

cartuchos, bolsas.

Para

semislidos: tubos, laminas selladas.

Para

slidos: blsteres, sobres, tiras.

MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO
PRIMARIO
Test de Farmacopea y criterios de aceptacin
Siempre

que sea apropiado, dichos procedimientos son

los que se deben usar.

MATERIAL DE
ACONDICIONAMIENTO

SECUNDARIO (estuches, cajas de carton, aluminio)

Especificaciones y criterios de aceptacin de:

ECMA (European Carton Makers Association):

ECMA Code of folding carton design styles

ECMA Food Safety GMP Guide

ASPACK (Asociacin Espaola de Fabricantes de envases, embalajes

y transformados de carton)

Gua de las buenas practices de calidad para la fabricacin de cartn

Desarrollo del proveedor

Desarrollo interno

CASO PRCTICO
EJEMPLO DE DESARROLLO DE
ESPECIFICACIN
Y
CRITERIOS DE ACEPTACIN:
AGUA PURIFICADA Y AGUA PARA
INYECTABLES

EVOLUCIN

On the road. Hasta 1996

WFI / PW - MATERIA PRIMA

CAMBIOS

EJEMPLOS DE WET CHEMISTRY

TEST
CLORURO

Tomar 1 ml de agua a ensayar y llevar a 15 ml con agua (R). Agregar a la solucin anterior 1
ml de cido ntrico diluido (R) . Transferir esa solucin a un tubo de observacin que
contiene 1 ml de solucin de nitrato de plata (R).

Preparar un estndar de la misma manera utilizando 10 ml de una solucin estndar de 5

ppm de cloruro (R) y 5ml de agua (R).

Examinar los tubos lateralmente contra un fondo negro.

Dejar reposar durante 5 minutos al abrigo de la luz. La opalescencia observada con la

solucin muestra no deber ser mayor a la obtenida con la solucin estndar.

AMONIO

A 20 ml de agua a ensayar contenida en un tubo de fondo plano y transparente, agregar 1

ml de solucin alcalina de tetraiodomercuriato de potasio (R).

Dejar en reposo durante 5 minutos.

La solucin no deber ser ms intensamente coloreada que un estndar preparado al mismo

tiempo y de la misma manera usando una mezcla de 4 ml de solucin estndar de amonio
(R) (1 ppm amonio) y 16 ml de agua libre de amonio (R). Examinar la solucin siguiendo el
eje vertical del tubo .

OBJETIVOS DEL CAMBIO

mantener o mejorar el control de calidad

existente

mejorar la confiabilidad de los test

simplificar los test (utilizando instrumentos

modernos)

reducer el nmero de test

permitir el control en lnea del proceso

CRITERIOS DE ACEPTACIN

CLCULO DE CONCENTRACIN
Se consideraron los iones H+ and OH- presentes por la disociacin del agua. Su
concentracin puede determinarse a partir de:

ECUACIN 1:

Kw = [H +] [OH-] = 1,01 x 10-14 a 25C

Se considera la interaccin con el ambiente a travs del CO2 (basado en un

mnimo de 300 ppm de CO2 en aire y de acuerdo a la solubilidad del CO2 en
agua) y se determina la concentracin de HCO 3- y H2CO3 :

ECUACIN 2:

Kal = [H +] [HCO-] / [CO2] = 4,45 x 107 a 25C

La ecuacin balanceada resultante es:

ECUACIN 3:

[H+] + [Na+] = [OH-] + [HCO-] + [CL-]

(se incluye [Na+] para completar el balance de carga)

MODELO CLORURO:

CONCENTRACIN DE IONES A
25C A LA CONCENTRACIN LIMITANTE DE CLORURO

A diferentes valores de pH es

posible determinar la concentracin

de cada ion a partir de las ecuaciones
1,2 y 3 y de la ecuacin de pH.

Concentracin de Cl:

0,47 ppm = 1,33 x 10-5 mol/L

MODELO CLORURO:

CONCENTRACIN DE IONES A
25C A LA CONCENTRACIN LIMITANTE DE CLORURO

A partir de la concentracin de

Cloruro se determina la conductividad

de la solucin:
K (S/cm) = 10-3 iC I

Los valores mnimos de

Conductividad obtenidos son:

ONLINE
Valor lmite = 1,27 S/cm
OFF-LINE
Valor lmite = 2,39 S/cm a pH 5,9

MODELO AMONIO:

CONCENTRACIN DE IONES A
25C A LA CONCENTRACIN LIMITANTE DE AMONIO
Se construy el modelo de la misma manera que con el cloruro

Los valores mnimos de

conductividad:
ONLINE
Valor lmite = 1,29 S/cm
OFF-LINE
Valor lmite = 2,14 S/cm a pH 6,6

Modelos Amonio y Cloruro

en funcin del pH

Resultado inicial
El

mismo modelo (concentracin lmite de

acuerdo a cada test) se repiti para los
restantes 3 iones:

Dixido de carbono

Sulfatos

Calcio

En todos los casos las combinaciones halladas dieron resultados de

conductividad superiores a las de los Modelos Cloruro y Amonio.

Influencia de la Temperatura
sobre la conductividad

CONDUCTIVIDAD RESUMEN USP

WFI / PW mismos
lmites

CONDUCTIVIDAD ETAPA 1 - Online

Clculos

de efectos de la temperatura en estudios

realizados de 0 a 100C (en intervalos de 5C).

Modelos

Amonio y Cloruro.

Posibilidad

de medir online de forma no compensada.

CONDUCTIVIDAD ETAPA 1 - Online

CONDUCTIVIDAD ETAPA 2 - Offline

Lmite elegido: 2,1 S/cm (Modelo Amonio)

CONDUCTIVIDAD ETAPA 3
Offline y pH
Modelos Amonio y Cloruro en funcin del pH

CONDUCTIVIDAD ETAPA 3
Offline y pH
Modelos Amonio y Cloruro en funcin del pH

CONDUCTIVIDAD:
Otros Requerimientos segn USP

El conductmetro reporta conductividad (o resistividad) sin compensacin de

t.

La resolucin del display es 0,1 S/cm o mejor.

El conductmetro lee 0,1 S/cm cuando se reemplaza el sensor de

conductividad por una resistencia con 0,1% de precision (para
calibrar/verificar el conductmetro).

La constante de celda del sensor es calibrada/verificada con soluciones de

conductividad conocida 2%.

CONDUCTIVIDAD RESUMEN USP

WFI / PW mismos
lmites

DIFERENCIAS USP vs EP

Modelo EP basado en Amonio y Nitratos, debido a una mayor presencia de

estos iones en Europa.

Purified Water:

Retiene Test de Nitratos y Test de Metales Pesados

Permite elegir TOC o Sustancias Oxidables

Permite compensacin de temperatura (requiere validacin)

Tabla de T y Conductividad: 0C 2,4 S/cm, 25C 5,1 S/cm y 100C 10,2

S/cm. Indica interpolacin para datos intermedios (rango de 5C).

Water for injection:

Retiene Test de Nitratos

Permite compensacin de temperatura (requiere validacin)

DIFERENCIAS USP vs EP

DIFERENCIAS USP vs EP

REFLEXIN FINAL
Es preciso aprender que las especificaciones para los materiales en
recepcin no lo cuentan todo sobre el comportamiento. Con qu
problemas se encontrar el material durante la produccin?
Nosotros en Amrica nos hemos preocupado de las especificaciones:
cumpla las especificaciones. Por el contrario, los japoneses se han
preocupado de la uniformidad, trabajando para conseguir una
variacin alrededor del valor nominal cada vez menor e.g., dimetro
1 cm (Aportado por John Betti, Ford Motor Company).
Obviamente algo no est bien cuando una caracterstica que apenas
cumple una especificacin se declara conforme; por fuera, se declara
no conforme. La suposicin de que todo est bien dentro de las
especificaciones y que todo est mal por fuera, no se corresponde con
este mundo.
OUT OF THE CRISIS
W.Edward Deming. 1982

RECOMENDACIONES
www.ich.org
ICH Guidelines
Culture of Quality
Ajaz Hussain Ex-Director FDA impulsor del cambio en 2005 hacia build
quality into the product
www.deming.org
Dr. W.Edward Deming: The 5 deadly diseases - The 14 points
www.mckinsey.com
From Measuring Failure to Building Quality Robustness in Pharma