MECANISMOS DE ACCIÓN DE

HORMONAS QUE ACTÚAN EN LA

SUPERFICIE CELULAR

Dra. Elisa Lizbeth Dávila Sotelo

R5 EP
Abril 2010
 Las hormonas actúan en las
células a distancia de la
glándula secretoria.

1. Receptor – hormona
2. Un efector con actividad
enzimática
3. Vías de señalización
RECEPTORES
 Funciones esenciales de los receptores
hormonales

(1) La habilidad para unirse a la hormona.

(2) La habilidad para conjugar la unión a la

hormona con la acción de la hormona.
CLASIFICACIÓN
1.   Receptores acoplados a la proteína G (receptores para agentes
adrenérgicos, agentes colinérgicos muscarínicos, hormonas
glucoprotéicas, glucagón y hormona paratiroidea.)

2. Receptores de citoquinas (receptores para hormona del

crecimiento, prolactina y leptina).

3. Canales iónicos con el ligando en la entrada (receptor nicotínico de

acetilcolina)

4. Receptores tirosincinasas (Receptores para insulina, factor I de

crecimiento tipo Insulina [IGF-I])

5. Receptores serina/treonina cinasas (e.g.,receptores para activinas

e inhibinas)

6.    Receptor guanilato ciclasa (receptor del factor natriurético atrial)

 
CLASIFICACIÓN
 BIFUNCIONALES (unen a la hormona y sirven como
efectores actuando como canales iónicos y como
enzimas)

 Canales iónicos con el ligando en la entrada.

 Receptores tirosincinasa
 Receptores serina/treonina
 Receptor guanilato ciclasa

 RECLUTAR MOLÉCULAS (aparte para catalizar la

función efectora)

 Receptores acoplados a la proteína G

 Receptores de citoquinas
Glucagon, Adrenalina,
Dopamina, Serotonina,
Histamina, agentes GH, Insulina
colinérgico muscarinicos,
prolactina, e IGF-1
hormonas leptina
glicoproteinicas ,
hormona paratiroideas
UNIÓN HORMONAL

 Elevada afinidad por la unión – hormona y su

receptor –

 Alto grado de especificidad

 Sensibilidad a la hormona (# de receptores)

 Eficacia de acoplamiento a las vías de

señalización distal
RECLUTAR MOLÉCULAS
 Receptores de Citocinas

 Receptores acoplados a proteína G

 RECEPTORES QUE SEÑALIZAN MEDIANTE
TIROSINCINASAS ASOCIADAS (TIPO
CITOCINAS)

 La actividad enzimática reside en una proteína

que se asocia al receptor

 La unión al ligando activa la cinasa asociada

 Existen mas de 25 ligandos

 Hormona de crecimiento, prolactina, leptina,
eritropoyetina, interleucina, interferones
COMPOSICIÓN DE LOS
RECEPTORES DE CITOCINAS
 Compuestos por
dímeros de una única
subunidad. (GH,PRL)
 Ligando se une a ambas
subunidades del
receptor (GH).
 No muestran actividad
enzimática por si
mismos.
 Se unen con JAK en una
región rica en prolina.
 RECEPTORES TIPO CITOCINAS
 Se unen a las proteínas Janus de tirosinasas (JAK1,
JAK2, JAK3, TYR2)
 GH,PRL y leptina activan JAK2
 Interferon gamma activaJAK1 y JAK2
 IL-2 activa JAK1 y JAK3

 La unión con el ligando (oligomerización, dimerización

o cambio conformacional del receptor) incrementa su
actividad

 Transfosforilación

 Señalización
RECEPTORES DE CITOCINAS.
RECEPTORES TIPO CITOCINAS

 Los complejos del receptor-JAK activados se

unen a proteínas STAT
 (transductores y activadores de señal de traducción)
 Factores de transcripción citoplasmáticos

 STAT disocian homodimerizan o

heterodimerizan

 Núcleo se unen a elementos promotores de

genes
RECEPTORES TIPO CITOCINAS
 RECEPTORES TIPO CITOCINAS
Finalización de la señalización

 Degradación del receptor(ubiquitinación)

 Desfosforilación de las tirosinas (receptor JAK) SOCS

 Supresores de señalización de las citocinas (SOCS)

 Sintentizadas en respuesta a citocinas

 Se unen a tirosinas fosforiladas en el receptor e inhiben
a JAK
 Bloquea la unión y la activación de la STAT
RECLUTAR MOLÉCULAS
 Receptores de Citocinas

 Receptores acoplados a proteína G

RECEPTORES ASOCIADOS A
PROTEÍNAS G
 Superfamilia de genes.
 Traducen amplia variedad de señales
extracelulares:
 Fotones de luz, odorantes químicos, neurotransmisores,
monoaminas, aminoácidos, lípidos, hormonas peptídicas y
proteicas.
 Actúan como factores de intercambio del
nucleótido guanina.

 Activados catalizan el intercambio de GDP por

GTP.
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G
ESTRUCTURA

lugares de glucosilación
en el extremo amino Tres asas extracelulares con un
extremo amino extracelular

NH2
puente disulfuro entre la
1ª y la 2ª asa extracelular
Lugares de fosforilación

COOH

Palmitoilación de cisteínas
→ cuarta asa intracelular
Tres asas intracelulares,
con un extremo carboxilo intracelular
RECEPTORES ASOCIADOS A
PROTEÍNAS G
 Las hélices transmembrana las dividen en
subfamilias

 Familia 1: Opsinas, Receptores de monoaminas,

quimiocinas, hormonas peptídicas, hormonas
glucoproteicas

 Familia 2: se caracteriza por un extremo NH2 de 100 aa.

hormonas peptídicas como la PTH, calcitonina, PIV y
CRH

 Familia 3: extremo COOH de 200aa y un NH2 de 600 aa

Rc de sensibilidad de Ca2+ extracelular y receptores de
glutamato
FAMILIA 1 DE GPCR.

Opsinas.
 La luz causa
isomerización del haz
retinal covalente
dentro del hueco
creado por las hélices
transmembrana.
FAMILIA 1 DE GPCR
Aminas biogénicas.

 En los que los

agonistas se unen
de forma no
covalente dentro
del hueco creado
por las hélices
transmembrana.
FAMILIA 1 DE GPCR
Péptidos.

 Vasopresina, en los
que la unión con el
agonista puede
incluir a partes del
extremo
aminoextracelular y
asas extracelulares
además de hélice
transmembrana.
FAMILIA 1 DE GPCR

Hormonas glucoproteícas.
 Agonista se une al gran
extremo amino extracelular,
activando de esta forma al
receptor a través de
interacciones todavía por
definir con asas
extracelulares o las hélices
transmembrana.
FAMILIA 2 GPCR.
Hormonas Pepiticas.
 PTH y secretina.
 Los agonistas pueden
unirse residuos en el
extremo amino y las
asas extracelulares
además de las hélices
transmembrana.
FAMILIA 3 GPCR
Ca² +, glutamato.

 Receptor de sensibilidad del Ca²+

extracelular y receptores del
glutamato metabotrópico.
 Los agonistas se unen a una
hendidura del dominio Venus
flytrap en el gran extremo amino
extracelular, lo que activa al
receptor con las asas
extracelulares o las hélices
transmembranas.
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS
G
 Los efectos regulados por la proteína G
incluyen segundos mensajeros(AMPc, PLC) y
canales iónicos.
 Proteína G formada por tres subunidades, α,
β, γ
 Existen 16 subunidades α distintas
RECEPTORES ASOCIADOS A
PROTEÍNAS G
 Acoplamiento
alas proteínas G subfamilia Gs,Gq,Gi-Go, por medio
de la 3ª intracelular

 Mecanismos de activación.
 Existe
un equilibrio entre estado activo e inactivo
depende de la disposición de hélices transmembrana

 Dimerización
 Lahélice 6 favorece la dimerización y los puentes
disulfuro la homodimerización
RECEPTORES ASOCIADOS A
PROTEÍNAS G
 Desensibilización

 Heteróloga. La unión de un agonista da una respuesta

menor al unirse a un GPRC diferente
 Homóloga. Se produce sólo al GPRC al cual está unido
el agonista

 Las cinasas del receptor fosforilan la forma

unidad con lo que aseguran una desensibilización

 Las arrestinas bloquean la unión con la proteína

G
RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNAS G
 Interacción Receptor –Proteína Gs- AC
Ciclo de activación

GAP

GEF
GTP
La unión con la hormona induce el cambio conformacional en el
receptor.

Unión del receptor activado a la subunidad α PG

La unión induce cambio conformacional en la Gα. Remplazando
GDP por GTP.

Disociación hormona-Receptor. Unión de la Gα al efector.

Hidrólisis de GTP a GDP, disociación de la Gα y reasociación con
Gβɣ.
RECEPTOR DISEASE INHERITANCE
ENFERMEDADES CAUSADAS POR MUTACIONES
V2 vasopressin Nephrogenic diabetes insipidus EN EL RECEPTOR ASOCIADO A
X-linked
PROTEÍNAS G

ACTH Familial ACTH resistance Autosomal recessive

GHRH Familial GH deficiency Autosomal recessive

GnRH Hypogonadotropic hypogonadism Autosomal recessive

GPR54 Hypogonadotropic hypogonadism Autosomal recessive

FSH Hypergonadotropic ovarian dysgenesis Autosomal recessive

LH Hipogonadismo hipergonadotrópico Autosomal recessive

TSH Familial hypothyroidism Autosomal recessive

Ca2+ sensing Familial hypocalciuric hypercalcemia, neonatal severe Autosomal dominant

primary hyperparathyroidism autosomal recessive

Melanocortin 4 Obesity Autosomal recessive

PTH/PTHrP Blomstrand chondrodysplasia Autosomal recessive

 ENFERMEDADES CAUSADAS POR MUTACIONES QUE
DAN LUGAR A LA GANANCIA DE LA FUNCIÓN DEL
RECEPTOR ASOCIADO A LA PROTEÍNA G
RECEPTOR DISEASE INHERITANCE
LH Familial male precocious Autosomal dominant
puberty
TSH Sporadic hyperfunctional Noninherited (somatic)
thyroid nodules

TSH Familial nonautoimmune Autosomal dominant

hyperthyroidism

Ca2+ sensing Familial hypocalcemic Autosomal dominant

hypercalciuria
PTH/PTHrP Jansen's metaphyseal Autosomal dominant
chondrodysplasia
V2 vasopressin Nephrogenic inappropriate Autosomal dominant
antidiuresis
 BIFUNCIONALES

 Receptores serina/treonina
 Canales iónicos con el ligando en la
entrada.
 Receptores tirosincinasa
 Receptor guanilato ciclasa
RECEPTORES DE
SERINA/TREONINA
 Estructura
1.dominios extracelular
2.-transmembrana
3.-intracelular

 Su especificidad enzimática: fosforila residuos de serina y

treonina.

 Hay dos tipos de receptores: I y II.

 Divididos en dos clases:

 1) Familia activina/TGF-B. Alta afinidad al receptor II.

 2)
Familia sustancia inhibidora mulleriana/proteína morfogenética
ósea (MIS/BMP). Alta afinidad al receptor I.
RECEPTORES DE SERINA/TREONINA
GRACIAS!!