Curso de Patologa 2016

Profesor:
Dr Carlos Ponzinibbio

Curso de Patologa 2015

a Medicina Clnica no puede ser

acticada sin la comprensin de la Patolog
Patologa no tiene sentido si no se conoc
significado clnico

er de 75 aos portadora de fibrilacin auricular.

resenta a la guardia por dolores clicos abdominales de 2 da
duracin .
men: abdomen distendido . RHAs neg.
: GB 19.4 con 90% PMNs.

TAC: obstruccin de arteria mesentrica superio

y presencia de gas.

Laparotoma: necrosis isqumica de intestino

delgado y colon ascendente

-Que

Que debo

es la muerte celular
-Que produce la muerte celular
-Existen diferentes formas de
muerte celular
saber:-Cuales son los mecanismos que
operan en la muerte celular
-Que consecuencias trae para
el husped

Lamuertees eltrmino de la vidaa

causa de la imposibilidad orgnica
de sostener el proceso
homeosttico. Se trata del final del
organismo vivo que se haba creado
a partir de un nacimiento.

Omni
cellula
est cellula

XIX

NOXA = todo agente capaz de

producir dao celular

Tipo de NOXA
Duracin
Severidad

Tipo de clula

NOXAS
Trauma
Radiacion UV
Radiaciones
ionizantes
Fro
Calor

Isquemia
Reperfusin
Dao de membranas
Deprivacin de FC
Dao del ADN

cidos
lcalis
Solventes
orgnicos
Drogas
Venenos
Frmacos

Metabolitos endgenos
Oxgeno
Glucosa
Iones

NOXA

MECANISMOS DE DAO CELULAR

Falla de integridad funcional de membrana:
dao de bombas inicas
complemento
perforinas
toxinas bacterianas
radicales libres

Fallo energtico:
deprivacin de O2
deprivacin de Glucosa
fallo mitocondrial

Disrupcin mecnica:
Trauma
presin osmtica

Dao del ADN:

radiaciones ionizantes
quimioterapia
radicales libres

Bloqueo de pasos metablicos:

interrupcin de sntesis proteica
venenos respiratorios
deprivacin hormonal

Produccin normal de energa intarcelular

por fosforilacin oxidativa

Produccin normal de energa intarcelular

por fosforilacin oxidativa

Irrigacin de una clula

por la rama terminal de una arteriola

O2

Falta de Irrigacin de una clula

por la oclusin trombtica de una
rama terminal de una arteriola

O2

Irrigacin de una clula

por la rama terminal de una arteriola

Imposibilidad de fosforilacin oxidativa por deprivacin de oxgeno

Disminucin de produccin de ATP

O2

Glucgeno

NAD+
PFK

H+
H+
H+

GLUCOSA

Ac Lctico
pH

Gliclisis anaerbica como alternativa para producir algo de ATP

Acidosis intracitoplasmtica por Ac Lctico
Salido de Ca++ de los compartimentos secuestradores

Falla de respuesta al desplegado de protenas

K Na

H2O

IRO

Perturbacin hidroelectroltica
Por falla de bombas de mebranas ATP dependientes . Edema celular
Aumento de calcio citoslico
Inicio de produccin IROs

ro de Transicin de Permeabilidad Mitocondrial

Ciclofilina D -

H+
Prdida potencial de membrana

PTPM
Disminucin ATP

Ca++

Activacin de enzimas
Fosfolipasas
Proteasas
Endonucleasas
Caspasas

Intermediarios Peroxidacin lpidos de membrana

Reactivos del
Oxgeno
Oxidacin de protenas

Dao del ADN

EFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRAN

ECANISMOS DE DAO:

Peroxidacin de lpidos por IROs

Disminucin de sntesis de fosfolpidos
Aumento de catabolismo de fosfolpidos:
- Ac grasos libres no esterificados
- Lisofosfolpidos
- Carnitina
Anormalidades del citoesqueleto

ONSECUENCIAS DEL DAO DE MEMBRANAS:

Dao de la membrana mitocondrial, apertura

el PTM, Disminucin de ATP
Prdida del balance osmtico
Daos de las membranas lisosomales : libera
l citosol de enzimas degradativas

Punto de no retorno

Punto de No retorno

Incapacidad de revertir
la disfuncin mitocondr

Disfuncin severa de la
funcin de membrana

NECROSIS

Falla bioenergtica
Falla de integridad
de membranas

Suma de
cambios morfolgicos
que siguen a la
muerte celular
en un tejido u rgano

NECROSIS

Coagulativa
Licuefactiva
Gangrenosa
Caseosa
Grasa
Fibrinoide

NOXA

Caspasa

Accidental
independiente Inmunognica
Pro-inflamatoria

Muerte celular
Caspasa dependiente

Mitocondria dependiente

Programada
tolerognica
Mitocondria
independiente

Con dao al tejido circundant

Muerte celular

Sin dao al tejido circundan

A este lo
reviento !

Mejor lo pienso
bien, antes de
hacerlo

CASPASAS
CISTEINA
ASPARTATO

PROTEASAS

Va extrnseca de la apoptosis

LIGANDO

FAS L ( CD 95)

TNFL
TRAIL L
TNF Related Apoptosis
Inducing Ligand

FAS R
TNF R

TRAIL R 1-2

Trimerizacin de receptores

Pre- Ligand Assembly

PLAD Domain

FADD

Conformacin de complejo iniciador

Activado de pro.caspass -8

RIP K1
FADD
Pro-caspasa 8 (10)
C-FLIP
cIAP
E3 ubiquitina

Activacin de caspasas ejecutoras

Por accin de la caspasa 8

Caspasas 3/6/7

Endonucleasas

Las caspasas ejecutoras activan la

endonucleasa
que fragmenta el ADN en secciones
nucleosomales

Clulas Tipo II
Variante en clulas tipo II (hepatocitos vbgr)
Que involucran el accionar mitocondrial

tBID

Bax
Bak
MOMP

Caspasa 9

Deprivacin
Deleted
Colorectal
Carcinoma

Apoptosis resultante de la deprivacin

De factores de crecimiento o nutrientes

Vas posible de afectacin de la funcin mitocondrial normal

O2

Ca++
Ca++ Ca++
Ca++ Ca++ Ca++

UFPR

PROTENAS DE LA VA INTRINSECA DE LA APOPTOSI

ANTIAPOPTTICAS
(BH1-4)

Bcl-2
Bcl-xl
Mcl-1

SENSORES
(BH-3)

Bad
Bim
Puma
Noxa

PROAPOPTTICAS
(BH 4)

BAX
BAK

Mitocondrial outer
membrane permeabilization

Citocromo c
AIF, Endonucleasa
G
SMAC/DIABLO

Esquema de la va intrnseca de apoptosis

Exceso de Ca ++citoslico como mediador de dao mitocondrial

Esquema de las diversas vas de activacin de la apoptosis

Exposicin de fosfatidilserina en la cara externa de la membrana

De los cuerpos apoptticos para ser reconocibles por macrfagos

Ingestin de los cuerpos apoptticos por los macrfagos

NECROPTOSIS

Peroxidacin:
IROsLpidos
Protenas
ADN

ATP
Receptor
Associated
Kinases

Autofagia
BAK
BAX

Autofagia
ATG 5
ATG 12
AMBRA

LC-3

Autofagia

Isquemia-Reperfusin

O2

Glucgeno

NAD+
PFK

H+
H+
H+

GLUCOSA

Ac Lctico
pH

O2

Glucgeno

NAD+
PFK

H+
H+H+
Na+ Na+
Na+

GLUCOSA

Ac Lctico
pH

Efecto de la isquemia de 20 segundos en miocardiocitos

Efecto de la isquemia prolongada con muerte celular y acidosis

fecto metablico sobre los miocardiocitos luego de la reperfusin por angioplasti

Efecto celular de la re-oxigenacin

y retorno a la produccin mitocondrial de ATP

O2

pH

Produccin de IROs y
secuencia
proinflamatoria
siguiendo a la
reperfusin

Produccin de IROs y
secuencia
proinflamatoria
siguiendo a la
reperfusin

Reclutamiento de PMNs
Que actuaran como agentes de amplificacin del d

La consecuencia del dao se encuentra asociada

a la cantidad de mitocondrias afectadas y a la
magnitud de los poros abiertos en cada una de ellas