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sistema dopaminrgico
Prof. Aux. Sub. Caio Maximino
Farmacologia I Medicina
UFPA 1. Semestre/2010
Programa
Farmacforos da dopamina
Narcolepsia
Farmacforos da dopamina
Oxidao
Etil
Hidrossolubilidade
(tbm devido ao
tamanho da molcula)
Catecol
Feniletilamina
amina
Qumica e metabolismo
Enzima limitadora
Alvos de sulfotransferase
Estresse oxidativo e
metabolismo da dopamina
A principal via de degradao da DA a desaminao
oxidativa pelas MAOs, o que resulta na produo enzimtica
de H2O2, que reage com ons ferrosos ou cpricos por reaes
de Fenton para formar radicais hidroxila altamente reativos
(OH).
A DA tambm pode reagir no-enzimaticamente com o O 2
para formar quinonas e semiquinonas, com a produo de
superxido, perdixo de hidrognio, e hidroxilas.
A substncia negra rica em ferro, que pode, na forma
ferrosa, catalizar a formao de radicais hidroxila a partir da
H2O2.
A SN tambm apresenta neuromelanina resultante da autooxidao da DA, o que gera quinonas txicas e EROs.
Transmisso volumtrica no c.
estriado
Receptores DArgicos
Oligomerizao
Kenakin, 2009
Sistemas de segundos
mensageiros
Subfamlia
Subtipo
Gs
D1
D1
AMPc
D5
AMPc
D2
Gi/o
D2
D3
D4
Gq
Gt
Efeito
AMPc
IP3
Mitognese
Mitognese
+
AMPc
Mitognese
Relaes estruturaafinidade
Esse estado protonado permite que a poro amina forme uma ligao inica de
alta energia com um radical cido asprtico que est presente no receptor.
As hidroxilas do grupo catecol formam pontes de hidrognio com trs das serinas
do receptor (S5.42, S5.43, S5.46).
Variantes de splicing:
Receptor D2
O receptor D2 apresenta
duas isoformas, D2S
(curta) e D2L (longa).
No h diferena na
afinidade da DA e drogas
DArgicas pelas variantes,
mas somente a variante
D2L apresenta ligao com
a protena Gi2.
DARPP-32 e sinalizao
dopaminrgica
Neuroqumica da DA:
Sumrio
Doena de Parkinson
Tremor em repouso: caracterstica patognomnica do
transtorno, mas no necessria para o diagnstico.
Rigidez: resistncia ao movimento passivo dos
membros.
Bradicinesia: lentido e diminuio nos movimentos.
Instabilidade postural: perda de equilbrio, devido
fraqueza, rigidez e bradicinesia.
Demncia: Perda cognitiva; manifestao no-motora
cardeal da doena.
Dopamina e doena de
Parkinson
Dopamina e doena de
Parkinson
Corpos de Lewy
Comumente arredondados, mas
a forma pode variar; 5-20 m de
dimetro.
Ncleo eosinoflico, halos
plidos.
O halo apresenta filamentos
radiais de 7-8 nm de dimetro;
esses filamentos podem ser
marcados com anticorpos para
protenas de neurofilamentos,
em forma fosforilada ou nofosforilada.
Expressam protenas envolvidas
na degradao protica, como a
ubiquitina.
Expressam -sinuclena, uma
protena que parece estar
envolvida na plasticidade em
resposta ao dano.
Estresse oxidativo e
Parkinson
O crebro de pacientes parkinsonianos apresenta uma
reduo nos nveis de cidos graxos poliinsaturados
(i.e., menos substrato disponvel para peroxidao
lipdica) e um aumento nos nveis de malondialdedo
(intermedirio no processo de peroxidao lipdica) e
no hiperperxido lipdico de colesterol (marcador
precoce do processo de peroxidao).
As concentraes regionais de 8-hidrxidesoxiguanosina (ndice de genotoxicidade mediada
por oxiradicais) esto aumentadas no caudado e SN de
pacientes parkinsonianos.
Diminuio nos nveis de glutationa reduzida na SN de
pacientes parkinsonianos.
Drogas antiparkinsonianas
L-DOPA
Drogas antiparkinsonianas
Agonistas dopaminrgicos
Drogas antiparkinsonianas
Inibidores do metabolismo da
DA
Selegilina: Inibidor seletivo (em doses baixas) da
MAO-B; evita os efeitos txicos da tiramina de
origem diettica e de outras aminas
simpatomimticas; produz anfetamina,
potencialmente txica.
Rasagilina: Inibidor seletivo MAO-B que no
produz anfetamina
Tolcapona & entacapona: Inibem a COMT central
(tolcapona) e perifericamente (entacapona);
diminuem o metabolismo perifrico da l-DOPA; a
tolcapona hepatotxica.
Drogas antiparkinsonianas
Drogas no-dopaminrgicas
Amantadina: antiretroviral que
bloqueia receptores NMDA, reduzindo
a discinesia induzida pela levodopa.
Triexifenidil & benztropina:
Antagonistas muscarnicos; reduzem
o tnus colinrgico no SNC, regulando
a interao ACh-DA no estriado.
Depresso.
Discinesia.
Nusea.
Hipotenso ortosttica.
3. A entancapona inibe
A.
B.
C.
D.
Receptores D2.
COMT.
MAO-B.
Receptores muscarnicos.
Kraepelin, Bleuler e a
caracterizao das psicoses
16/04/2009
Esquizofrenia: Critrios
diagnsticos
A. Dois ou mais dos
seguintes sintomas, cada
um deles presente por
um perodo significativo
de tempo, durante 1 ms:
1.
2.
3.
4.
5.
Delrios
Alucinaes
Fala desorganizada
Comportamento
grosseiramente
desorganizado ou
catatnico
Sintomas negativos
(embotamento afetivo,
alogia ou avolio).
B. Disfuno social /
ocupacional
C. Os sinais contnuos do
transtorno persistem
durante pelo menos 6
meses, incluindo pelo
menos 1 ms de sintomas,
podendo incluir perodos de
sintomas prodrmicos ou
residuais.
D. No ocorreu episdio
depressivo maior, manaco
ou misto simultaneamente
com os sintomas da fase
ativa.
E. No atribuvel
diretamente aos efeitos
fisiolgicos de uma
substncia ou condio
clnica geral.
Dimenses da psicose
Stahl, 2000
Sintomas positivos e
negativos
Alteraes da percepo:
Alucinaes visual,
auditivas, olfatrias, tteis,
ou viscerais; distores
corporais.
Delrios: de grandeza, de
perseguio, ou niilistas.
Alteraes do
pensamento: Pensamento
desorganizado ou possesso
de pensamento.
Alteraes na capacidade
de insight.
Comportamento
desorganizado ou
catatnico.
Alteraes da emoo:
Embotamento afetivo,
baixa reatividade.
Pobreza da fala.
Avolio.
Anedonia.
Dficit de ateno
sustentada
Curso temporal da
esquizofrenia
Patofisiologia da esquizofrenia:
Anormalidades estruturais
Patofisiologia da esquizofrenia:
Espaamento de minicolunas
Patofisiologia da esquizofrenia:
Migrao celular
Sincronizao neural na
esquizofrenia (Ulhaas et al., 2006)
Em esquizofrnicos, o incio do
primeiro pico tem atraso, ocorrendo
entre 350-400 ms e tendo
freqncia entre 20-25 Hz.
Caso clnico
Um homem de 19 anos levado ao seu consultrio
por sua me. Ele foi expulso da Repblica onde
morava por conta de seu comportamento
bizarro; Ele acusou diversos colegas e
professores de espion-lo a mando da CIA. Ele
parou de freqentar as aulas e passa a maior parte
do tempo assistindo TV porque os anunciantes o
mandam mensagens secretas sobre como salvar o
mundo. Ele parou de tomar banho, e s troca de
roupa uma vez por semana. No seu consultrio, ele
parece quieto e distanciado. A nica afirmao
espontnea que faz a pergunta de por que sua
me o trouxe ao escritrio de outro espio do
governo. O exame fsico normal, e o exame
toxicolgico negativo.
Stahl, 2000
Teoria dopaminrgica:
Hiperatividade mesolmbica e
sintomas positivos
Stahl, 2000
Teoria dopaminrgica:
Hipoatividade mesolmbica e
sintomas negativos
Stahl, 2000
Antipsicticos tpicos
Antipsicticos tpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos tpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos tpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos atpicos
Definio: um antipsictico que no
produz efeitos extra-piramidais.
Vrios mecanismos so possveis,
incluindo menor afinidade por
receptores D2, agonismo parcial, e
aes sobre receptores 5-HTrgicos.
Antipsicticos atpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos atpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos atpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos atpicos
Stahl, 2000
Antipsicticos atpicos
Antagonistas/agonistas inversos D2/antagonistas 5-HT2A:
asenapina, clozapina, lurasidona, melperona, olanzapina,
risperidona, N-desmetilclozapina (agonista parcial D2 e
agonista pleno muscarnico).
Agonistas parciais D2: Aripiprazol, bifeprunox, Ndesmetilclozapina (tbm agonista 5-HT2A e agonista
muscarnico).
Benzamidas substitudas (agonistas D1, D3 ou D4):
Amissulprida, remoxiprida.
Agonistas muscarnicos: Xanomelina, N-desmetilclozapina
(tbm agonista 5-HT2A e agonista muscarnico).
Farmacocintica dos
antipsicticos
Biodisponibili
dade oral (%)
Volume de
distribuio
(l/kg)
t1/2
Clorpromazina
32 (10-70)
21 (10-35)
30 (15-59)
Tioridazina
21 (11-36)
Flufenazina
15
Haloperidol
45-75
15-20
10-24
Risperidona
66
1,1
3,2
Clozapina
55
5,4
12
Glutamato e esquizofrenia
Kim et al (1980): Reduo nos nveis de glutamato no CSF
de pacientes esquizofrnicos.
Muller e Schwartz (2006): Aumento nos nveis de cido
quinurnico no CSF de pacientes esquizofrnicos.
Antagonistas NMDA (PCP, quetamina) produzem efeitos
parecidos com os sintomas positivos, negativos e
cognitivos da esquizofrenia, e precipitam a expresso de
psicose aguda incorporando contedos das crises
anteriores em pacientes psicticos.
Mahadik e Scheffer (1996): Nveis excessivos de EROs e
outros produtos da peroxidao lipdica so observados
no sangue e CSF e pacientes esquizofrnicos
Glutamato, dopamina e
esquizofrenia
A ativao do crtex pr-frontal inibe a liberao
de dopamina no estriado ventral atravs de uma
via indireta (talvez GABArgica).
A DA apresenta uma modulao complexa da
transmisso glutamatrgica, aumentando ou
diminuindo a condutncia dos neurnios de forma
que depende do estado de atividade destes.
A DA tambm pode regular a organizao
temporal da atividade eltrica do PFC e inibir a
liberao de glutamato.
Inflamao e esquizofrenia
Sndrome de Tourette
Patofisiologia da Sndrome de
Tourette
Tratamento
Antagonistas dopaminrgicos (em especial os de
alta potncia) so os agentes supressores de
tique mais rpidos e potentes.
Deve se pesar a necessidade de supresso do
tique, por causa dos efeitos colaterais e devido
ao risco de discinesia quando o tratamento
descontinuado.
Os antipsicticos atpicos (risperidona e
zipradisona) apresentam resultados melhores,
com efeitos colaterais menos indesejveis.
TDAH
Sndrome infantil caracterizada por um
componente hiperativo, um componente
impulsivo e/ou um componente inatento.
Associado a polimorfismos nos genes
DRD4 (receptor D4) e DAT (transportador
de dopamina).
Outros fatores associados so o estresse
pr-natal e hipoxia fetal.
TDAH e dopamina
Sndrome infantil composta de impulsividade, hiperatividade
e/ou falta de ateno.
Trs linhas de evidncia associam as catecolaminas e o TDAH:
O tratamento feito com estimulantes, principalmente
metilfenidato, D-anfetamina e pemolina.
Estudos com leses em modelos com camundongos e macacos
implicam as vias DArgicas.
O rato SHR (spontaneously hypertensive) apresentam dficits
em sistemas catecolaminrgicos.
Camundongos KO p/ D2, D3 e D4 apresentam hiperatividade.
Estudos de associao implicam o papel dos genes DRD4 e DAT.
Cloridrato de metilfenidato
Rapidamente absorvido no trato
gastrointestinal.
~80% da dose v.o. metabolizada em
cido ritalnico e excretada na urina
(excreo independente de pH).
Bloqueia a recaptao de
catecolaminas.
Abuso e dependncia de
substncias
CART
C.
D.
Paralisia do sono
Alucinaes hipnaggicas
Comportamentos automticos
Episdio maior alterao de
sono.
E.
A polissonigrafia apresenta
uma ou mais das seguintes
caractersticas:
1.
2.
3.
4.
F.
G.
H.
Dose
diria
Meiavida
Efeitos colaterais
D-anfetamina
15-100
mg
10-12 hs
Cloridrato de
metanfetamina
15-80 mg
4-5 hs
Cloridrato de
metilfenidato
30-100
mg
3-4 hs
Pemolina
37.5-150
mg
16-18 hs
Mazindol
2-6 mg
33-55 hs
Catecolaminas e
alimentao
Controle hipotalmico da
ingesta de alimentos
Controle hipotalmico da
ingesta de alimentos