Universidade Federal da Bahia

Respostas Imunes a
Agentes Infecciosos

Caractersticas Principais:

Mediada por mecanismos da imunidade inata e adaptativa, seja humoral

ou celular

Dependendo do microorganismo, alguns dos mecanismos citados acima

podem se sobrepor a outros e ser mais importante na eliminao do
agente Resposta Imune Protetora

Muitos agentes infecciosos desenvolveram mecanismos de evaso com o

objetivo de burlar os mecanismos imunes

As leses decorrentes das infeces podem ser conseqncia direta da

ao dos patgenos, mas em grande parte acontecem pela ao da
prpria resposta imune do hospedeiro

O tipo de resposta imune protetora pode variar de acordo com a

localizao do agente no hospedeiro (intracelular, extracelular), com os
mecanismos de evaso e com as caractersticas intrnsecas dos
antgenos de cada agente

Mecanismos de desenvolvimento de patologias associadas s

infeces

Localizao X Imunidade

Mecanismos Gerais de Defesa

Imunidade a Bactrias Extracelulares:

Principais mecanismos da Imunidade Inata: ativao do complemento,

fagocitose e resposta inflamatria ativadores potentes de Toll na
membrana de diversos patgenos (LPS)

Imunidade Adaptativa: Resposta Imune Humoral no somente a antgenos de

membrana, mas tambm dirigida a toxinas produzidas pelas bactrias

Opsonizao Neutralizao Ativao de Complemento - Fagocitose

Mecanismos imunes deletrios Choque Sptico, coagulao intravascular

disseminada

Superantgenos

Auto-anticorpos induzidos por antgenos bacterianos Estreptococos e

miocardites

Mecanismos de evaso variao antignica, cobertura de antgenos self

Imunidade a Bactrias Extracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

A resposta inata a bactrias intracelulares baseia-se principalmente em

fagocitose e ao de clulas NK

Importante IL-12 e IFN-g

Mecanismos de Imunidade Adaptativa: Imunidade Celular, dependente de

IFN-gamma e ao de CD8

IFN-gamma participa tambm pela produo de anticorpos opsonizantes

que participam numa fase pequena extracelular do ciclo da bactria

Modelo de camundongos Knock-Out definio da importncia de

citocinas e receptores na imunidade

DTH induzida por ativao de macrfagos granulomas

Resistncia a Fagocitose como principal mecanismo de evaso

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Imunidade a Bactrias Intracelulares:

Bactrias Fagocitose

Bactrias Quimiotaxia

Bactrias - Resistncia

Imunidade a Fungos:

Por haver vrias localizaes diferentes de fungos em processos

infecciosos, a resposta uma mescla das caractersticas de processos
tpicos para agentes intra e extracelulares

Importante resposta mediada por neutrfilos (ROIs, enzimas

lisossomais), e tambm macrfagos

Importante mecanismo celular em fungos que habitam dentro de clulas

do hospedeiro importante participao da interao Th-Tc (CD4-CD8)

Respostas Tipo Th2 geralmente so desfavorveis desvio da resposta

como mecanismo de evaso em alguns fungos

Produo de anticorpos opsonizantes importante para a defesa, ao

de complemento importante, mas este freqentemente inativado pela
ao de alguns fungos em especfico

Tipos de Fungos causadores de infeces

Reconhecimento de estruturas de fungos

e ativao do sistema imune

Sistemtica da Resposta Imune a Fungos

Resposta Inata e Adaptativa a Fungos

Resposta Imune ao Pneumocystis carinii

(Pop et al, 2006)

Resposta Imune a Fungos - Interferncias

(Shoham & Levitz, 2005)

Resposta Imune a Fungos

(Shoham & Levitz, 2005)

Imunidade a Vrus:

Agentes intracelulares obrigatrios a resposta imune norteada para a defesa

contra clulas infectadas, que servem de fbricas de novas partculas virais

Imunidade Inata extremamente importante os Interferons Tipo I (alfa e beta) os

quais inibem a replicao viral, e tambm por ao de clulas NK destruindo clulas
infectadas

Imunidade Adquirida: diversos fatores, tais como:

Anticorpos neutralizantes impedem a ligao de molculas especficas do vrus com

molculas da membrana celular, impedindo a entrada do vrus na clula

O mais importante meio de defesa contra os vrus a citotoxicidade exercida pelos

LT CD8+ - Importante Resposta Th1 e produo de IFN-gamma

Muitas vezes, uma infeco viral macia resulta em processo de lise celular intensa,
causando patologias especficas, como no caso da Hepatite

Mecanismos de Evaso mutaes em molculas imunognicas, inibio da

apresentao de antgenos, inibio de citocinas, morte de clulas imunes

Imunidade a Vrus:

Imunidade a Vrus:

Imunidade a Vrus:

Vrus Antigenic drift

Ao citotxica

Imunidade a Parasitas:

A Parasitologia formada do estudo de trs grandes grupos: Helmintos,

Artrpodos e Protozorios agentes extremamente diferentes entre si em
termos de estrutura, composio antgenica, localizao no hospedeiro

Muitos dos parasitas apresentam um ciclo biolgico com formas

completamente distintas entre si no mesmo ciclo, e, em muitos casos,
composio antignica que varia sensivelmente de forma a forma (ex: de
tripomastigota a amastigota, de larva a adulto)

Talvez sejam os microorganismos que estejam melhor adaptados para

conviver o hospedeiro, e aqueles que desenvolveram as melhores estratgias
de evaso da resposta imunolgica

Coincidentemente, no existem vacinas atualmente que apresentem boa

eficcia no combate a NENHUM parasita. Muitos duvidam que ainda v
existir alguma.

Resposta Imunes Variveis dependendo do tipo do parasita, e de sua

localizao.

Imunidade a Protozorios:

Principais protozorios causadores de doenas: Plasmodium, Trypanossoma,

Toxoplasma, Leishmania (humanos), Leishmania, Babesia (animais)

Intracelulares, podendo estar hospedados no citoplasma da clula ou em

vesculas especializadas

Forte interao com clulas APC glicococonjugados de membrana ligantes a

Toll (Tolls 4 e 2), cidos nucleicos ligantes a Toll 9 (CpG no metilados),
algumas protenas ligantes a Toll 11 (flagelina)

Defesa baseada na ao de macrfagos ativados, clulas NK e Linfcitos T

Citotxicos

Resposta Humoral participando apenas em uma curta fase extracelular

Todos os protozorios possuem formas diferentes em seu ciclo biolgico,

nas quais ocorre mudana sensvel nas caractersticas antignicas

Imunidade a Protozorios:

Imunidade a Protozorios:

Imunidade a Protozorios:

Respostas Imunolgicas de
Vertebrados a Protozorios
1. Imunidade Inata.
Protozorios extracelulares -fagocitose & ativao do
complemento.
Imunidade adquirida.
- Protozorios intracelulares TC (linfcitos T
citotxicos) em clulas infectadas.
- Citocinas TH1 ativam macrfagos & TC.

Respostas Imunolgicas de
Vertebrados a Protozorios
2. Respostas Inata e Adquirida
Anticorpo + Complemento, e.g. Lise de tripanossomas
sanguneos.
Macrfagos ativados efetivos contras protozorios
intracelulares, , e.g. Leishmania, Toxoplasma, Trypanosoma
cruzi.
CD8+ - LT Citotxicos matam parasitos intracelulares, e.g.
Plasmodium hepticos.

Respostas Imunolgicas de
Vertebrados a Protozorios
3. Respostas Imunes
Adquiridas.
Resposta Humoral.
- Protozorios extracelulares - opsonizao,
ativao do complemento &
Antibody
Dependent Cellular Cytotoxicity (ADCC).
- Protozorios intracelulares - neutralizao e.g.
Impedimento da entrada de esporozotos de malria
em hepatcitos.

Resposta Imune ao Toxoplasma gondii

(Denkers & Gazzinelli, 1998)
O2-, H2O2
T. gondii

(Nathan et al, 1983)

IFN-

NO

NK

IFN-

IL-12

(Langermans
et al. 1992)

Th1
IFN

APC
pTh

CD4+

TNF-

IL-2

Lise
celular

IFN-
CD8+
pT

IFN-

IL-10
TGF-

Resposta Imune ao Trypanossoma cruzi

(Gazzinelli et al, 2004)

Interferon Gamma
e Toxoplasma gondii

Interferon Gamma
e Trypanossoma cruzi

Evaso Imune de Protozorios

1. Recluso anatmica no hospedeiro.
Estgios intracelulares evitam parte da Resposta
Imune
E.g. Plasmodium dentro de eritrcitos quando
infectados, no so reconhecidos por clulas NK e
TC. Tambm a forma intracelular heptica apresenta
essa opo.
Leishmania spp & Trypanosoma cruzi dentro de
macrfagos.

Estratgias de Evaso Imune em

Protozorios
3. Variao antignica.

Em Plasmodium, diferentes estgios do ciclo de

vida do parasito expressam diferentes antgenos

Variao antignica tambm no protozorio

extracelular Giardia lamblia.

Estratgias de evaso imune em

protozorios
3. Variao antignica.

Trypanosomas africanos -1 glicoprotena de superfcie que

cobre todo o parasita - VSG.

Imunodominante para a resposta mediada por anticorpos

Tryps possuem gene cassettes de VSGs que permitem

mudanas constantes nesses VSG.

O hospedeiro monta uma resposta imune para a VSG atual,

mas o parasita j muda a sua VSG para uma forma diferente

Estratgias de evaso imune

em protozorios
3. Variao antignica
Parasitos expressando novos VSG escapam
da deteco por anticorpos, replicam e
continuam a infeco

Permite a sobrevivncia do parasito dentro do

hospedeiro por meses a anos

Mais de 2000 genes envolvidos.

Estratgias de evaso imune em

protozorios
3. Variao antignica

Flutuao de parasitemia

Aps cada pico, a populao de Tryps apresenta-se

geneticamente diferente da anterior, e diferente da encontrada
nos prximos picos.

Estratgias de evaso imune

por protozorios.

4. Mudana de antgenos / Diferenas de membrana

e.g. Entamoeba histolytica.

5. Immunosupresso manipulao da resposta imune

do hospedeiro e.g. Plasmodium.

6. Mecanismos anti-imunes - Leishmania inibio do

processo fagoctico e da liberao de reativos
intermedirios do oxignio.

 Parasitas de sucesso Estratgias de sobrevivncia em

hospedeiros vertebradoe e invertebrados

Imunidade a Helmintos:

Baseada principalmente em mecanismos desencadeados por Linfcitos T do

Tipo Th2

Importantssima a ao de eosinfilos e de IgE Os eosinfilos reconhecem

a IgE ligada a membrana de helmintos atravs de seus receptores FCe,
secretando nesse momento enzimas que destroem diretamente os parasitas

Ativao dos Eosinfilos por IL-5, Troca de Isotipo para IgE em Linf. B
induzida por IL-4, portanto a resposta do Tipo Th2 protetora

Respostas Imunolgicas de
Vertebrados a Helmintos

A grande maioria extracelular e muitos grandes para a

fagocitose.

Alguns nematdeos gastrointestinais o hospedeiro

desenvolve inflamao e hipersensibilidade

Eosinfilos e IgE iniciam as respostas inflamatrias no

intestino e pulmes.

Dependente de histamina similar a reaes alrgicas

(Hipersensibilidade Tipo I)

Respostas Imunolgicas de
Vertebrados a Helmintos

Fase Aguda - IgE & eosinfilos mediam inflamao

sistmica expulso do parasito

Exposio crnica:

DTH, Th1 / ativao de macrfagos - granulomas.

Th2 / Aumento da produo de IgE por Linf. B, do
nmero de mastcitos e eosinfilos ativados - inflamao

Respostas Imunolgicas de
Vertebrados a Helmintos

Helmintos induzem respostas do tipo Th2 - IL-4, IL-5,

IL-6, IL-9, IL-13 & eosinfilos & anticorpos (IgE).

Reaes ADCC caractersticasreactions, i.e. Clulas

natural killer (NK) direcionadas diretamente contra o
parasito agem por intermdio de anticorpos especficos
ligados na membrana do helminto

E.x. Morte de larvas por clulas NK ativadas atravs de IgE

especfica.

Possveis respostas efetoras contra

esquistossmulos

IgE

IgG2a

A IgE e eosinfilos so importantes

mecanismos de defesa contra Schistosoma
Destruiodeesquistossmulos
deS.mansoni

ReceptoresFc

Quimiocinas

Resposta Th2 protetora nas infeces

por helmintos que vivem na luz intestinal
Antgenos

Superfciemucosa

Efeitosfarmacolgicos

Vasodilatao,perdade
lquidoseclulas,
aumentodaproduode
mucoemviasarease
fluidointestinal
Liberaode
mediadores

Citocinas
GMCSF,
TNF,IL8
ApresentaodoAg

ProduoIgE

Ativaode
mastcitos

EfeitosClnicos

Asma
Rinite
Anafilaxia
Expulsodevermesda
luzintestinal

Liberaodosgrnulos

Efeitos

Evaso da imunidade por Helmintos

Estratgias no hospedeiro
vertebrado
1. Tamanho dificuldade de eliminar
2. Inibio da resposta primria e inflamao.
Muitos no so eliminados.

Estratgias de evaso imune

em helmintos

2. Cobertura com molculas do hospedeiro - Cestodas

e trematodas adsorvem molculas do hospedeiro, e.g.
Molculas eritrocitrias.

Disfarce molecular molculas com alta homologia com

molculas do hospedeiro

E.g. Schistosomas protenas sricas, ( antgenos de

grupo sanguneo & MHC class I & II).

O Helminto visto como self pelo sistema imune.

Estratgias de evaso imune em

helmintos

3. Mimecrismo molecular. O parasito pode

mimetizar estruturas e funes do hospedeiro.
E.g. schistosoma possuem E-selectina,
responsvelpela adeso intercelular, utilizando-a
para a invaso do hospedeiro.

4. Recluso anatmica - Trichinella spiralis

dentro de micitos.

Estratgias de evaso imune em

helmintos

6. Immunosupresso manipulao da resposta

imune. Em altas infestaes por nematdeos, a infeco
pode se passar por assintomtica.

Parasitos podem secretar agentes anti-inflamatrios que

suprimem o recrutamento e ativao de leuccitos
efetores ou bloqueiam a ao quimiottica de
quimiocinas.
E.g. Protenas ligante a integrina CR3 de D. immitis
inibe recrutamento de neutrfilos

Estratgias de evaso imune em

helmintos

7. Mecanismos anti-imunes larvas hepticas de

Schistossoma produzem enzimas que clivam
anticorpos

8. Migraa e.g. Dirofilaria- se movimenta no

intestino evitando reaes inflamatrias locais.

Estratgias de evaso imune em

helmintos
9. Produo de enzimas pelos parasitas Filarias
secretam enzimas anti-oxidantes
e.g. glutationa peroxidase & superoxido dismutase
resistncia a ADCC & stress oxidativo