ANTIDIABETICOS ORALES

\ DIABETES MELLITUS TIPO 2

WALTER, PONCIANO R
HOSPITAL NAVAL

Curso preparatorio al Residentado Mdico 2006-UNMSM

Captulo: MEDICINA

Separata N 34
Lima - Per, Enero 2006

Objetivos Teraputicos Generales en el

Tratamiento de Diabetes Mellitus
Prevenir los sntomas de la diabetes no
controlada

Mantener crecimiento y desarrollo

Prevenir complicaciones agudas (hipoglicemia, etc.)

Prevenir complicaciones a largo plazo

Mantener la calidad de vida

Optimizar
el Control
Metablic
o

LA EPIDEMIA DE LA DIABETES TIPO 2

Asia,
Asia,poblacin
poblacin
Latina
Latinaen
enlos
los
EE.UU.
EE.UU.yyAmrica
Amrica
del
Sur
tendrn
del Sur tendrnlos
los
mayores
mayores
aumentos...
aumentos...

Atlas / IDF / 2005

AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS

Increasing Prevalence of Obesity

in US74Adults
%

AUMENTO DE LA PREVALENCIA DE DIABETES DIAGNOSTICADA

EN ADULTOS
Increasing Prevalence
of
4.9 %
7.9 %
Diagnosed Diabetes in US Adults
61%

FISIOPATOLOGIA DE LA DIABETES TIPO 2

Intervencion

Cmo La Insulino Resistencia Conduce a

La Diabetes Tipo 2
Normal

Diabetes tipo 2

Insulino
resistencia

Insulino
Secrecin

Glucemia
Adapted from: Edelman SV, In Advances in Internal Medicine 1998; 43:449

Tiempo

Resistencia a la Insulina: Condiciones Asociadas

Intolerancia a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Obesidad Central

Hipertensin

Dislipidemia

Actividad Fibrinoltica
Disminuida
Pai-1
Aumento De Fibringeno
Factor De Von Willebrand

Hiperinsulinismo

Resistencia
a la
Insulina

Sndrome de
Ovario Poliqustico
Esteatosis Heptica
No Alcohlica

Aterotrombosis
Inflamacin Vascular
Disfuncin Endotelial

Hiperferritininemia
Sobrecarga de Hierro(*1)

Microalbuminuria
Hiperuricemia

Adaptado de Consensus Development Conference of the American Diabetes Association, Diabetes Care, 1997
Mendler MH. Gastroenterology 117:1155, 1999

Relacion entre Resistencia a la Insulina y

Aterotrombosis
Resistencia a la Insulina

Hipertencion
Hipertencion

HiperHiperinsulinemia
insulinemia

HiperHiperglicemia
glicemia

Inflamacion
Inflamacion

Dislipidemia
Dislipidemia
TG
TG

disminucion
disminucion
HDL-C
HDL-C
particulas
particulas

pequenas
pequenas
densas LDL
LDL
densas

Aterotrombosis

Disfuncion
Disfuncion

Alteracion
Alteracion

Endotelial
Endotelial

Fibrinolisis
Fibrinolisis

HiperHipercoagulabilidad
coagulabilidad

Agentes Orales :
Sitios Principales de
Accin GLITAZONAS
ACARBOSA
+

Tracto GI

Glucosa Plasmtica
Absorcin de
carbohidratos

METFORMINA

Secrecin
Insulina

Captacin
Glucosa
Produccin
Glucosa

Hgado

Pncreas

+
SULFONILUREAS

NATEGLINIDA
REPAGLINIDE

Msculo

+
INSULINA

ANTIDIABTICOS ORALES

AUMENTAN LA SECRECION DE INSULINA

(Hipoglicemiantes)
MEJORAN LA ACCION DE LA INSULINA
(Antihiperglicemiantes,SENSIBILADORES)

Inhibidores -Glucosidasa:
Acarbosa
Bloquea absorcin de
carbohidratos
Hiperglicemia
Postprandial
Hipergli
Disminucin HbA1c 0.5% a 1%
50 300 mg/24hrs.
Flatulencia
Elevacin de enzimas hepticas
Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

Alteracin de la
secrecin de
insulina
Incremento de la
captacin de
glucosa

Disminucin de la
produccin de
Glucosa

Hiperglicemia

Metformina

Biguanidas:
Metformina

Disminucin de la produccin heptica de

glucosa
Presencia de Insulina
Disminucin HbA1c 1% a 2%
500 - 2500 mg/24hrs.
Diarrea y nauseas
Acidosis lctica
Data from Bell & Hadden. Endocrinol Metab Clin.
Clin. 1997;26:523-537; De Fronzo, et al. N Engl J Med.
Med. 1995;333:541-549; Bailey & Turner.
N Engl J Med.
Med. 1996;334:574-579; Medical Management of Type 2 Diabetes.
Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139.

MONOTERAPIA

Metformina:
Efecto en Glucosa e Insulina
GLUCOSA PLASMTICA

INSULINA SRICA

360

Basal
Metformina

320

240

Glucosa
Oral

Glucosa
Oral

200

60
U /L

mg/ dL

280

160
120
80

40
20
0

2
Tiempo (h)

Adapted from Jackson, et al. Diabetes. 1987;36:632-640, with permission.

2
Tiempo (h)

UKPDS: MI and Microvascular

Endpoints Associated With
Increasing HbA1c

La metformina reduce las complicaciones macrovasculares en

los pacientes obesos

Reduccin de riesgo vs
tratamiento convencional
(%)

0
-10

Tratamiento intensivo
con SU o con insulina

NS

-20
P = 0.01

-30
-40
-50

n = 324

Trtamiento intensivo
con metformina

-60

* Comparando con terapia convencional

SULFONILUREAS
*

PRIMERA GENERACIN
- CLORPROPAMIDA
- TOLBUTAMIDA

* SEGUNDA GENERACIN
- GLIBENCLAMIDA
- GLICAZIDA
- GLIPIZIDA

* TERCERA GENERACIN
- GLIMEPIRIDA

DROGA

DOSIS
DOSIS
DIARIA X DIA
mg.

Tolbutamida

500-3000

2-3

6-10

100

Clorpropamida

100-500

24-72

100

Glibenclamida

2.5-20

1-2

16-24

50

Gliclazida

80-320

1-2

10-20

60-70

Glipizida

2.5-40

1-2

12-16

85

1-6

24

60

Glimepirida

DURACION ACTIV. EXCREC.

HORAS METB. RENAL%

Zimmerman et al:Endocrinol.Metabol.Clin.1997 26:511-522

Sulfonilreas: Mecanismo de Accin

Ca++

(+
)

Despolarizacin
Canal
K+ATP

()

SULFONILUREA

(
)

Ca++
Libre

Clula
Beta

(+
)

[ATP]
[ADP]

Metabolismo

Glucosa

Grnulos
secretorios

Liberacin de insulina

En resistencia: Actividad sensibilizadora

Glimepirida facilita la translocacin de las molculas transportadoras
de glucosa (GLUT 4) hacia la membrana plasmtica

Mller Gnter Mecanismo molecular de la

actividad sensibilizadora/Insulino-mimtica
del antidiabtico sulfonilrea, Amaryl.
Medicina Molecular 6 (11):907-933, 2000.

Mecanismos de accin de SU
Efectos adicionales:
* A largo plazo la SU produce mejora en la funcin de la clula beta y
reduccin en la resistencia a la insulina. La correccin de la
hiperglicemia por otros mtodos tiene efectos similares. Esto sugiere
la hiptesis de la glucotoxicidad ms que una accin directa de las
SU.
* Otros posibles efectos seran potenciacin de la accin de la insulina
mediante activacin de la protena kinasa C y estimulacin de
captacin de glucosa en el msculo disminuyendo la fosforilacin
dependiente de cAMP del GLUT 4.
Disminuye la formacin de glucosa a nivel heptico.
Farese W et al.Metabolism.1991 40:196-200
Muller G et al.Biochen Pharmacol.1994 48:985-986

SULFONILUREAS
INDICACIONES
*DIABETES TIPO 2:
- Delgado o normo peso.
- Obeso que no responde a dieta, ejercicios
y a los antihiperglucemiantes.
- Obeso con prdida de peso post compensado que no responde a los antihiperglucemiantes.

SULFONILUREAS
CONTRAINDICACIONES
* ABSOLUTAS:
- Coma Ceto-acidtico e Hiperosmolar.
- Diabetes tipo 1.
- Embarazo.
- Insuficiencia renal.

SULFONILUREAS
CONTRAINDICACIONES
*

RELATIVAS:
- Infeccin grave.
- Ciruga mayor.
- Pancreatectoma.

Sulfonilreas:Efectos indeseables
* HIPOGLICEMIA: Es la ms frecuente especialmente con
SU de larga duracin:
Clorpropamida (24 a 72 hrs.)
Glimepirida
( 24 hrs.)
Glibenclamida
(16 a 24 hrs.)
* Mayor riesgo de hipoglicemia tienen:
- Sujetos de edad avanzada.
- Sujetos con funcin renal alterada.
- Sujetos que se alimentan irregularmente.
- Los que abusan de alcohol.
* La hipoglicemia puede ser fatal en sujetos con lesin
coronaria o cerebrovascular.
Zimmerman et al. Endocrinol. Metabol.Clin.1997 26:511-522

SULFONILUREAS
DESVENTAJAS:
-Riesgo significativo de hipoglicemia
-Aumento de peso
-Aumento de la hiperinsulinemia
-Falla a largo plazo en un 30 a 50 %

Glimepirida no altera el peso corporal

Anlisis de 1444 pacientes tratados con Amaryl vs. Grupo control
durante 12 meses

(3)Bugos c et al. Long term treatment

of type 2 diabetes mellitus with
glimepiride is weight neutral: A meta
analysis (p251)IDF 2000

Eficaz en el tratamiento del paciente obeso

Durante el tratamiento con Glimepirida, se observ una reducin en el
peso corporal la cual fue mas pronunciada en pacientes con un IMC*
mayor al ingresar al estudio

Estudio realizado en 22, 045 pacientes con diabetes mellitus tipo 2

IMC=Indice de masa corporal

(4) Scholz G., Scheneider

K.,et al Eficacia y
tolerabilidad de Glimepirida
en la prctica diaria Clin
Drug Invest 2001;Vol 21,
N9 597-604.

40

20

0
Glucosa (mg/dL)

Insulina (m cU/m L)

Perfil de Insulina y Glucosa en Plasma durante el da con Glimepirida una dosis al da

250
150
50

8am
Amaryl

12 medioda

Placebo

Pacientes con diabetes tipo 2

6pm

10pm

2 am

24 Hrs

6 mg Glimepirida una vez al da

Sonnenberg et al. Ann Pharmacother 1997;31:671.

Mecanismo de Accin Nateglinida

Se fija y desprende del receptor en menos de 2 seg (glibenclamida 3

min y repaglinida)
Estimula la secrecin temprana de insulina
Sus efectos son rpidos y reversibles
No induce secrecin prolongada de insulina
Sensibiliza la clula beta a la glucosa
Tiene accin dependiente de la concentracin de glucosa en sangre
No inhibe la sntesis de protena de la clula beta
Es altamente especfico
Restaura la fase temprana de secrecin de insulina

MONOTERAPIA

Nateglinida:
Efecto en HbA1c1c

Ajuste de dosis

9.5
Cambio en la media de HbA1c (%)

Placebo (n=28)
Nateglinida(n=61)
Mantenimiento

9.0

8.5

8.0

7.5
7.0

2 3 4

5 6 7

8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Tratamiento (sem)

Goldberg, et al. Diabetes Care. 1998;21:1897-1903, with permission.

Administracin de
Nateglinida
Una tableta antes de cada alimento
Debe tomarse 0-30 minutos antes de los alimentos
SI OMITE LOS ALIMENTOS, OMITIR LA DOSIS
Si omite los alimentos despus de tomar el
medicamento, se liberar insulina en escasa cantidad
La dosis inicial y de mantenimiento habituales son de
120 mg con cada alimento

Resumen
Nateglinida restaura la secrecin
temprana de insulina
Nateglinida reduce la generacin de
picos post-prandiales de glucosa
Puede utilizarse como monoterapia
asociado con dieta
Puede asociarse con glitazonas y
metformina

Secretagogos de la
Insulina :
Incremento basal y postprandial de la secrecin de insulina
Reserva pancretica
Disminucin HbA1c 1% a 2%
Uno o dos al da: sulfonilureas
Tres al da: Nagletinida - Repaglinide
Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia
Hipoglicemia

Data from Medical Management of Type 2 Diabetes. 4th ed. Alexandria, Va: American Diabetes Association; 1998:1-139

Secretagogos de la Insulina:
Nombre genrico

Presentacin

Rango de dosis diaria Efecto mximo

recomendada
usual

Glimepirida

2 mg, 4 mg

1 mg-6 mg

4 mg QD

Glipizida
(liberacin
extendida)

5 mg, 10 mg

5 mg-20 mg

5 mg-10 mg QD

5 mg

5 mg- 10 mg

5 mg- BID

120mg

120-360 mg

360 mg TID

Glibenclamida
Nateglinida

Por qu falla el
tratamiento?
Signos

GB >110 mg/ dL
HbA1c >7%

Causas

Disminucin de la funcin de cel.

No adhesin al tratamiento
Obesidad
Ejercicios insuficientes
Enfermedad intercurrente

Tasa

5% a 10% anualmente (UKPDS: 7%)

TERAPIA COMBINADA

GLIBENCLAMIDA

Metformina

TERAPIA COMBINADA

Sulfonilurea + Metformina :
Efecto en HbA1c
Change in Mean HbA1c (%)

1
+0.2%

0
*
1

2
3

13
17
21
Treatment (wk)

25

*P<.01; P<.001, vs glyburide monotherapy

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549, with permission.

29

0.4%

1.7%

Glbenclamida
Metformin
Metformin +
glibenclamida

TERAPIA COMBINADA

Metformina + Nateglinida:
Efecto en HbA1c

Media HbA1c (%)

10

Metformina
Nateglinida
Nateglinida+ metformina

0.3%
0.4%

8
7

1.4%

Titulacin

Mantenimiento

Tratamiento ( meses )
Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124, with permission.

TERAPIA COMBINADA

Insulina + Metformina:
Efecto en la dosis de Insulina
Insulina +metformina
Insulina + placebo

1.3

Insulina (U/kg)

1.2
1.1

P <.001

1.0
0.9
0.8
0.7

Titulacin

Mantenimiento

Tratamiento ( meses )
Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.

TERAPIA
TERAPIA COMBINADA
COMBINADA

Insulina + Metformina:

HbA1c (%)

Efecto en HbA1c1c
8.6
8.4
8.2
8.0
7.8
7.6
7.4
7.2
7.0
6.8
6.6

Insulina +metformina
Insulina + placebo

2
Insulina

6
Terapia de Combinacin
Tratamiento(Meses)

Bergenstal, et al. Diabetes. 1998;47(suppl 1):A89. Abstract 347.

TERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control Glicmico

HbA
1c

GB

~1.7%

~65 mg/dL
dL

Sulfonilrea+ glitazonas

~0.7-1.8%

~50-60 mg/dL
dL

Sulfonilrea+ acarbosa

~1.3%

~40 mg/dL
dL

Nateglinida+ metformina

~1.4%

~40 mg/dL
dL

Insulina

abierto

abierto

Rgimen
Sulfonilrea+ metformina

1c

DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469;
Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124.

 Por qu falla la terapia combinada ?

Signos

GB >110 mg/ dL
HbA1c 7%

Causas

Dosis insuficiente
Disminucin de la funcin de cel.
No adhesin al tratamiento
Obesidad
Ejercicios insuficientes
Enfermedad intercurrente

Tasa

Predictiva en ms pacientes

Terapia Combinada: Resumen

La mayora de los pacientes necesitar tratamiento
combinado y modificaciones en los hbitos de vida

La FDA ha aprobado varias combinaciones

Para lograr el ptimo control metablico, es
preciso prestar atencin a la glicemia en ayunas y
postprandial

El costo-beneficio de la terapia combinada justifica

su uso en el tratamiento de la diabetes tipo 2

EL EJE ENTEROINSULAR
TGI

PANCREAS

Neural signals (CCK etc)

Absorbed nutrients (glucose, aa etc)

ENDOCRINE SIGNALS

EL INTESTINO ES EL ORGANO ENDOCRINO MAS GRANDE DEL CUERPO

oral
EV

90
70

50

30

10

-10

200

-30
0

15

30 45 60
TIME (min)

75

90

INSULINA (mU/L)

GLUCOSA (mg/100ml)

SECRECION DE INSULINA SEGUIDO A LA

ADMINISTRACION ORAL O EV DE GLUCOSA

150

100

50

15

FACTOR INTESTINAL LLAMADO INCRETINAS

30

45 60
TIME (min)

75

90

McIntyre et al 1964

INCRETINAS

Secretina
GIP
VIP
Glucagon
Glucagon-like peptides
GLP-1
GLP-2
glicentina
oxintomodulina

Todos estimulan la
secrecion de
insulina en dosis
farmacologicas

GIP(peptido insulinotropico dependienbte de la glucosa) , GLP-1, incretinas fisiologicas

Responsables del ~50% de la secrecion de insulina

Accion Insulinotropica de
GIP y GLP-1
Cel B

GIP

Proteina G - unida
receptor
Adenil ciclasa
Fosfolipasa A2

GLP-1

Proteina G - unida
receptor

Ca++ (IC)

GIP y GLP-1 actuan en

conjunto. Debe existir un
balance entre las dos, para un
buen funcionamiento del eje.

GLP-1 en el tratamiento de la Diabetes?

GLP-1 estimula la expresion genetica de la insulina

GLP-1 tiene efectos como la GH en las cel B

GLP-1 inhibe apoptosis en cel B
GLP-1 demora el vaciamiento gastrico
GLP-1 inhibe la secrecion de glucagon
GLP-1 ejerce efectos parecidos a la insulina en tejidos
perifericos

GLP-1 produce saciedad (disminuye apetito)

Estimula la liberacion de Insulina

Cual es el problema...

Vida media plamatica corta

Activa

Inactiva

GLP-1(7-36) amida

GLP-1(9-36) amida

Dipeptidil peptidasa IV

Soluciones: Inhibir DPP-IV

Sintetizar analogos resistentes a DPPIV

Analogos GLP-1 con vida media mas larga

Paciente con diabetes recien diagnosticada

Terapia de Nutricin y ejercicio.
Debe continuarse aunque despus sean necesarios agentes farmacolgicos

Algoritmo de
Tratamiento
para DM Tipo 2

Pacientes con
deficiencia de insulina

Pacientes con
resistencia a la insulina

Secretagogos de insulina

Glitazonas o metformina o acarbosa

Aada metformina o
Glitazonas

Secretagogos de insulina

Aada 3er agente oral,

acarbosa

Aada insulina

Insulinas o anlogos como monoterapia o combinada con agentes orales

METAS GLUCEMICAS

Glucemia
basal

IDF

ADA

ACE

ALAD

< 100
mg/dl

90 130
mg/dl

< 110
mg/dl

< 126
mg/dl

< 180 mg/dl

(1hpp)

< 140
mg/dl

< 180
mg/dl

< 7%

< 6.5%

< 7%

Glucemia pp 135 mg/dl

(2hpp)
HbA1c

< 6.5%

ADA standars of medical care for patients wiht dibetes mellitus. Diabetes Care. 2005;(suppl 1)
ACE consensus statement on guidelines for glycemic control. Endocr Pract. 2002
ALAD 2000

METAS DEL TRATAMIENTO

PARAMETROS

VALORES OBJETIVOS

A1C (%)

6.5

Glucemia basal / preprandial (mg/dl)

<110

2-h postprandial (mg/dl)

<140

Presin arterial (mmHg)

<130/80

Colesterol LDL

<100

Colesterol HDL

>40 (Hombres)
>50 (Mujeres)

Triglicridos

<150

Microalbuminuria

<30 /mg creatinina (spot)

<30 mg/24 h

Chacra, A. R., Davidson, J. A., y col Diabetes, Obesity and Metabolism 7 (2), 148-160. /2005

MAYORIA DE PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 EN U.S.A Y EUROPA

TIENEN UN INADECUADO CONTROL GLICEMICO

EUROPA

PACIENTES ( %)

PACIENTES ( %)

U.S.A

REDUCCION DE LOS FACTORES DE RIESGO

CARDIOVASCULAR

Dejar de fumar
Tratar la hipertensin
Tratar la hiperlipemia
Mejorar el control glucmico
Reducir el sobrepeso en pacientes obesos
Ejercicio regular

Resistencia
Insulina

Riesgo
De muerte
Enf.ECV

Intervencion

TRATAMIENTO INTERVENCIONISTA EN DIABETES TIPO 2