HEMOFILIA DAN

PENYAKIT VON WILLEBRAND

7/19/16

dr.Dian

BATASAN
Hemofilia adalah penyakit kongenital
herediter yang disebabkan karena
gangguan sintesis faktor pembekuan
darah.
Ada 3 jenis hemofilia :
Hemofilia A : defek faktor VIII (AHF)
Hemofilia B : defek faktor IX
Hemofilia C : defek faktor XI (jarang)
7/19/16

dr.Dian

 Penyakit ini diturunkan secara sexlinked recessive

Defeknya terdapat pada kromosom X
(Xh) perempuan yang mempunyai
kromosom Xh sebagai pembawa sifat
(carrier),
Laki-laki yang mempunyai kromosom
Xh adalah penderita
7/19/16

dr.Dian

Epidemiology
The incidence rate:
Hemophilia A
1 per 10 000 live male births
Hemophilia B
1 per 25 000- 30 000 live male
births
Found in all ethnic groups, in all
parts of the world
7/19/16

dr.Dian

 Dibagian Ilmu Kesehatan Anak RSMH

Palembang dalam 5 tahun terakhir
dijumpai 12 orang penderita
hemofilia, dimana 11 orang dengan
hemofilia A dan 1 orang dengan
hemofilia B.

7/19/16

dr.Dian

Patofisiologi
Komponen hemostasis:
Pembuluh darah
Trombosit (hemostasis primer)
Kaskade faktor koagulasi (hemostasis
sekunder)
Fibrinolisis
Perubahan pada salah satu komponen akan
mempengaruhi hemostasis normal

7/19/16

dr.Dian

Clotting Illustration

William J. A guide for women and girls with bleeding disorders.

New York, NY: National Hemophilia Foundation. 1998:7-14.
7/19/16
dr.Dian

Patofisiologi
Normal hemostasis
Vasokonstriksi
Mekanisme reflek neurogenik (simpatis)
Endothelin (vasokonstriktor yg dilepas
dari sel endotel yg rusak)

7/19/16

dr.Dian

7/19/16

dr.Dian

Patofisiologi
Hemostasis primer
Injuri Endotelial keluarnya matrik
ekstrasel subendotelial
Platelet menempel dan menjadi
teraktivasi (sehingga mengeluarkan
granul2)
Terjadi agregasi Platelet pembentukan
plak platelet yg tak stabil

7/19/16

dr.Dian

10

7/19/16

dr.Dian

11

Patofisiologi
Hemostasis sekunder (kaskade
koagulasi)
Tissue factor ( prokoagulan) dilepaskan
oleh jaringan pada tempat injuri
mencetuskan kaskade koagulasi
Hasilnya adalah pembentukan jaring2
fibrin yg terdiri dari platelet, juga
eritrosit dan lekosit
Jaring2 Fibrin menstabilkan plak platelet
7/19/16

dr.Dian

12

7/19/16

dr.Dian

13

7/19/16

dr.Dian

14

7/19/16

dr.Dian

15

Patofisiologi
Faktor VIII dan faktor IX berpartisipasi
dalam kompleks yang dibutuhkan
pada aktivasi faktor X. Bersamasama dengan fosfolipid dan kalsium,
mereka membentuk tenase atau
factor X-activating kompleks

7/19/16

dr.Dian

16

Patofisiologi
faktor X yang diaktivasi oleh
kompleks faktor VIII dan faktor IX
maupun oleh faktor jaringan (tissue
factor) dan faktor VII. Faktor VII dan
faktor jaringan dapat mengaktivasi
faktor IX. Maka apabila terjadi
defisiensi faktor VIII dan faktor IX
dapat menyebabkan kelainan
perdarahan yang berat
7/19/16

dr.Dian

17

 Gen yang bertanggung jawab dalam

membuat faktor pembekuan terletak
pada kromosom X hemofilia
merupakan suatu kelainan genetik
yang sex-linked.

7/19/16

dr.Dian

18

 Hal ini berarti bahwa pria lebih

banyak menderita hemofilia
dibandingkan wanita. Wanita selalu
mempunyai dua kromosom X, bila
salah satu kromosom X nya terdapat
kelainan maka kromosom X yang
satunya lagi masih dapat
memberikan perintah yang benar
dalam membentuk faktor-faktor
pembekuan
7/19/16

dr.Dian

19

7/19/16

dr.Dian

20

Pembawa sifat
Seorang perempuan disangka
sebagai pembawa sifat hemofilia
(carrier) apabila ia mempunyai lebih
dari satu anak lelaki penderita
hemofilia atau mempunyai seorang
atau lebih saudara laki-laki dan
seorang anak penderita hemofilia
atau ayahnya penderita hemofilia
7/19/16

dr.Dian

21

Klasifikasi
Klasifikasi hemofilia tergantung pada
faktor antihemofilia dalam darah.
Dalam keadaan normal kadar faktor
VIII atau IX ialah 50 - 150% U/dl.

7/19/16

dr.Dian

22

 Hemofilia A atau B berat, apabila

kadar faktor VIII atau IX kurang dari
1%; hemofilia sedang bila kadarnya
diantara 1-5% dan hemofilia ringan
bila kadarnya diantara 5-30%. Pada
pasien dengan berat, dapat terjadi
perdarahan spontan atau akibat
trauma yang tidak berarti (ringan)
7/19/16

dr.Dian

23

Manifestasi klinis
Bentuk-bentuk manifestasi
perdarahan yang bisa terjadi pada
seorang penderita hemofilia antara
lain:
Hemartrosis
Hematom subkutan/intramuskuler.
Perdarahan pada traktus
gastrointestinalis dan genitourinarius.
Perdarahan setelah trauma/ operasi.
7/19/16

dr.Dian

24

Hemartrosis
Hemartrosis terjadi sekitar 75-90%
pada pasien penderita hemofilia
Rasa sakit pada sendi, spasme otot,
gerakan sendi yang terbatas dan
biasanya sendi selalu dalam posisi
fleksi.

7/19/16

dr.Dian

25

 Sendi teraba panas, bengkak dan

berwarna merah
Sendi-sendi yg sering terkena adalah
mata kaki, sendi lutut, siku,
pergelangan tangan, bahu dan sendisendi kecil pada tangan dan kaki

7/19/16

dr.Dian

26

Hematom subkutan/ intramuskuler

Ekimosis yang besar serta hematom

baik subkutan maupun intramuskuler
Meluas dalam rongga fascial dan
menembus kedalam struktur otot.
Pada tempat asal perdarahan,
jaringan teraba keras, indurasi (+)
dan berwarna ungu kehitaman.

7/19/16

dr.Dian

27

 Komplikasi yang serius dari keadaan

ini adalah penekanan daerah yang
penting sehingga bisa
mengakibatkan misalnya gangren,
kontraktur iskemik dan lain-lain.

7/19/16

dr.Dian

28

Perdarahan traktus
gastrointestinalis/ genitourinarius
Perdarahan dari mulut, gusi, bibir
dan lidah sering terjadi dan kadangkadang serius.
Hematemesis dan melena jarang
terjadi.
Hematemesis yang berulang,
biasanya berasal dari lesi organik
yang sudah ada sebelumnya.
7/19/16

dr.Dian

29

 Yang paling sering adalah ulkus

peptikum atau gastritis. Perdarahan
dapat disertai dengan nyeri perut,
distensi dan demam.

7/19/16

dr.Dian

30

 Hematuria sering dijumpai tetapi

biasanya bukan karena keadaan
yang patologis dari traktus
genitourinarius. Perdarahan dapat
terjadi pada vesika urinaria atau
pada salah satu ginjal. Bila
perdarahan mulai berkurang dan
mulai terbentuk bekuan sering
terjadi kolik ureter.
7/19/16

dr.Dian

31

Perdarahan setelah trauma

Penderita dengan gangguan pembekuan
sering mengalami perdarahan yang
abnormal hanya karena luka sayat yang
kecil, dimana perdarahan akan terjadi
terus menerus, perlahan-lahan, bisa
selama berhari-hari sampai dengan
berbulan-bulan atau dapat terjadi
perdarahan yang masif sehingga dapat
membahayakan nyawa penderita.

7/19/16

dr.Dian

32

7/19/16

delayed bleeding juga dapat

terjadi, dimana perdarahan baru
timbul setelah beberapa jam atau
beberapa hari kemudian setelah
trauma. Keadaan ini sering
ditemukan pada hemofilia ringan,
dimana resiko terjadinya ini
setelah suatu tindakan bedah
minor yang penderitanya dirawat
jalan seperti pencabutan gigi,
dr.Dian

33

Clinical classification of
hemophilia

7/19/16

dr.Dian

34

DIAGNOSIS
I. Anamnesis
Keluhan penyakit ini dapat timbul
saat :
Lahir : perdarahan lewat tali pusat.
Anak yang lebih besar : perdarahan
sendi sebagai akibat jatuh pada saat
belajar berjalan.
Ada riwayat timbulnya biru-biru
bila terbentur (perdarahan
abnormal).
7/19/16

dr.Dian

35

 Terdapat riwayat perdarahan

berulang (hemartrosis, hematoma),
atau riwayat perdarahan memanjang
yang bersifat delayed and prolonged
bleeding setelah trauma atau
tindakan tertentu, dengan atau
tanpa riwayat keluarga yang positif.

7/19/16

dr.Dian

36

II. Pemeriksaan fisis

Adanya perdarahan yang dapat berupa :
hematom di kepala atau tungkai
atas/bawah
hemarthrosis
sering dijumpai perdarahan interstitial
yang akan menyebabkan atrofi dari
otot, pergerakan terganggu dan terjadi
kontraktur sendi. Sendi yang sering
terkena adalah siku, lutut, pergelangan
kaki, paha dan sendi bahu.
7/19/16

dr.Dian

37

III.Pemeriksaan penunjang
APTT/masa pembekuan
memanjang
PPT (Plasma Prothrombin Time)
normal
SPT (Serum Prothrombin Time)
pendek
Kadar fibrinogen normal
Retraksi bekuan baik
7/19/16

dr.Dian

38

Laboratory features
Prolonged activated partial
thromboplastin time (aPTT)
the aPTT is corrected when
hemophilic plasma is mixed with an
equal volume of normal plasma

Normal prothrombin time,

thrombin-clotting time, bleeding
time
A definitive diagnosis of
hemophilia A/B should be based on
specific assay for factor VIII/IX

7/19/16

dr.Dian

39

PENATALAKSANAAN
Hemofilia A
1.Transfusi faktor VIII : preparat
berupa fresh pooled plasma,
fresh frozen plasma,
cryoprecipitate atau AHF
concentrate.

7/19/16

dr.Dian

40

7/19/16

dr.Dian

41

7/19/16

2.Transfusi darah/plasma segar efek

preparat AHF kurang memuaskan.
3.Kortikosteroid : mengurangi kebutuhan
faktor VIII, meningkatkan resistensi
kapiler
dan mengurangi reaksi radang
4. Pencegahan perdarahan : pasien
hemofilia
klasik seharusnya selalu mendapat AHF
sebagai profilaksis. Dosis AHF 20
unit/kg
bb/tiap 48 jam akan mempertahankan
kadar
dr.Dian
42
faktor VIII
diatas 1% sehingga

DDAVP in the treatment of hemophilia

A
DDAVP (1,8-desamino-D-arginine
vasopressin, desmopressin) causes a
transient rise in factor VIII in normal
subjects and in patients with mild to
moderate hemophilia A
After a dose 0.3 g per kg i.v or s.c. F. VIII
level increases two- to threefold above
baseline
Repeated administration of DDAVP results
in a diminished response (tachyphylaxis)
7/19/16

dr.Dian

43

Hemofilia B
Transfusi preparat yang
mengandung
protrombin/F.II, proconvertin/F.VIII,
Stuart faktor/F.X dan antihemofilia
B/F.IX)
Dosis : patokan dosis untuk faktor
VIII dapat digunakan untuk
hemofilia B (defisiensi faktor IX).
Dosis profilaksis 10 unit/kg BB (2
kali seminggu).
7/19/16

dr.Dian

44

Factor IX replacement
therapy
The dose of factor IX calculation for
practical purpose:
1 unit of factor IX/kg will raise the
circulating f. IX level about 1% (0.01
U/ml)
intravascular recovery of factor IX is
about 50% (probably f. IX binds to
collagen type IV of the vessel wall)
the initial dose of f.IX should be followed
by one-half this amount every 12 to 18
7/19/16 h
dr.Dian
45

Antifibrynolytic agents
Fibrynolytic inhibitors (epsilonaminocapric acid (EACA), tranexamic
acid) may be given as adjunctive
therapy for bleeding from mucous
membranes, particularly for dental
procedure
Doses: tranexamic acid 25mg/kgbb/hari

7/19/16

dr.Dian

46

PEMANTAUAN
I.Terapi
Efek samping terapi
Hepatitis B dan hepatitis C dapat
terjadi pada penderita hemofilia
karena transmisi virus. Dianjurkan
pemeriksaan fungsi hati setiap 6
bulan.
Monitor kemungkinan AIDS dan
kelainan imunologi.
7/19/16

dr.Dian

47

II. Tumbuh Kembang

Gangguan tumbuh kembang dapat
terjadi bila terdapat komplikasi
kontraktur sendi.Hal ini dapat
dicegah dengan penanganan
secara komprehensif. Yang terdiri
dari dokter anak, dokter gigi, ahli
bedah ortopedi, ahli jiwa dan ahli
patologi klinik.
7/19/16

dr.Dian

48

 Sekitar 20% penderita hemofilia A

berat akan membentuk antibodi
terhadap faktor VIII.
Faktor VIII yang diberikan dinetralisir
oleh antibodi yang telah terbentuk
dalam tubuh penderita.

7/19/16

dr.Dian

49

 Usaha untuk mengatasi hal ini ialah

dengan melipatgandakan dosis
faktor VIII atau dipakai faktor VIII dari
spesies lain. Kadang-kadang
dilakukan cara dengan memotong
jalur hemostasis dengan memberikan
faktor VII aktif, yang harganya cukup
mahal
7/19/16

dr.Dian

50

Penyakit Von Willebrand

Kelainan perdarahan herediter
disebabkan oleh defisiensi faktor Von
Willebrand (FVW)
Diturunkan secara autosomal
dominan
Prevalensi 1/100 sampai 1/100.000
orang

7/19/16

dr.Dian

51

Prevalence of vWD
Most common inherited bleeding disorder
Estimated to affect ~1% of the population
(mostly type 1)
Males and females of all races may be
affected
May be diagnosed at any age
Symptoms generally mild and may not
require frequent treatment with type 1
Kleinert D et al. JOGNN. 1997;26:271-276.
Ewenstein BM. Annu Rev Med. 1997;48:525-542.
7/19/16
dr.Dian

52

 FVW adalah suatu glikoprotein

multimer heterogen dalam plasma
dengan dua fungsi utama:
Memudahkan adesi trombosit
Bekerja sebagai plasma bagi faktor VIII

7/19/16

dr.Dian

53

Function of von Willebrand Factor

in Clotting Process
vWF is a glue-like protein needed for
platelet plug formation
Major functions
Serves as a bridge between platelets and
injury sites in the blood vessel
Carries and protects one of the clotting
factors (factor 8) in the blood that helps
make
the
fibrin strands that strengthen the
Kleinert
D et al. JOGNN.
1997;26:271-276.
Ginsburg D, Bowie EJW. Blood. 1992;79:2507-2519.
7/19/16platelet plug
dr.Dian
54

Types of von Willebrand

Disease
Three different types of von Willebrand
Disease:
Type 1, 2 and 3
The severity of the bleeding problem will
depend on the type of von Willebrand
Disease
7/19/16

dr.Dian

55

Type 1 vWD
Most common type; in >80% of cases
Quantitative defect
Normal structure and function of vWF
Mild to moderate decrease in amount
of vWF in the blood stream
Bleeding symptoms may be absent,
mild, or moderate
Ewenstein BM. Annu Rev Med. 1997;48:525-542.
Image adapted from Vosburgh E. Hosp Practice. 1993:28:31-41.
7/19/16

dr.Dian

56

Type 2 vWD
Qualitative defect- vWf does not work right
Bleeding symptoms can be can be mild to
severe
Several sub-types related to the actual
defect in the vWf:8
related to the ability to bind with
platelets or factor 8
.
7/19/16

dr.Dian

57

Type 3 vWD
Rare
Quantitative defect-almost no von
Willebrand factor
Very low factor 8 level
More severe bleeding symptoms
seen in early childhood
Soft tissue and joint bleeds
common
Ginsburg D, Bowie EJW. Blood. 1992;79:2507-2519. Lak M et al. Br J
Haematol.
2000;111:1236-1239. Sadler JE et al. Thromb Haemost. 2000;84:160-174.
Image
adapted from Vosburgh E. Hosp
Practice. 1993:28:31-41.
7/19/16
dr.Dian

Type 3

58

Inheritance of vWD
Gene is carried on chromosome 12
Not sex-linked: both males and females
can have the defect in the gene.
Transmission is autosomal dominant or
autosomal recessive
Spontaneous mutations can occur,
where there is no parent with the
genetic defect
7/19/16

dr.Dian

59

Inheritance Pattern by Type of von

Willebrand Disease
Type 1autosomal dominant-one parent has vWD
and each child has a 50% chance of having
vWD
Type 2autosominal dominant or recessive
Type 3autosominal recessive-both parents are
carriers of the gene and have a 25% chance
of a child with severe type 3
7/19/16

dr.Dian

60

Spontaneous Mutation
Change in gene occurs during
prenatal development (in womb
before birth)
Occurs when neither parent has vWD
Future inheritance pattern will be the
same as in someone with a family
history of vWD
Montgomery RR, Hilgartner MW. Understanding von Willebrand
Disease. New York, NY: National Hemophilia Foundation; 1991.
7/19/16
dr.Dian

61

Gambaran klinis
Gejala yang paling sering:
perdarahan gusi, hematuri,
epistkasis, darah dalam feses,
mudah memar, dan menoragi
Penderita dengan kadar FVW sangat
rendah bisa menunjukkan gejala
hemartrosis dan perdarahan jaringan
tubuh
7/19/16

dr.Dian

62

 Adanya riwayat perdarahan yang

abnormal dan berat dalam keluarga

7/19/16

dr.Dian

63

Laboratorium
Pemanjangan BT
Penurunan kadar FVW plasma
Penurunan aktivitas faktor VIII

7/19/16

dr.Dian

64

Treatment of vWD
Treatment decision influenced by
Type of vWD
Severity of bleeding

Minor bleeding may not require

treatment
7/19/16

dr.Dian

65

Recommended
Treatments
Desmopressin acetate ( intravenous
DDAVP, intranasal Stimate)
Intravenous Factor concentrates with von
Willebrand factor and factor 8 in them
Amicar (oral medication)
Birth control pills for heavy periods
7/19/16

dr.Dian

66

Intranasal
Desmopressin: Stimate
Intranasal DDAVP
Convenient; may be administered at home or
school
Can be stored in refrigerator; stable at room
temperature for up to 3 weeks
Peak effect within 90 minutes of administration
Usually causes a temporary rise in the amount
of von Willebrand factor in the blood stream
Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ:
Medical Economics Company, Inc; 2003.
7/19/16
dr.Dian

67

Intranasal Desmopressin:
Stimate (cont)
Dose
1 spray in either nostril (one puff) if patient
is less than or equal to 110 pounds (<50
kg)
1 spray in each nostril (2 puffs) if patient
is greater than 110 pounds (50 kg)

Stimate challenge to document if you

respond with increased von Willebrand
factor in the blood after a dose
Physicians Desk Reference. 57th ed. Montvale, NJ:
Medical Economics Company, Inc; 2003.

7/19/16

dr.Dian

68

Side-effects of Stimate
Fluid retention- need to decrease what
you drink for 24 hours after a dose
and drink fluids with sodium in them
to prevent decreased blood sodium
Facial flushing
Headaches
7/19/16

dr.Dian

69

Stimate: Desmopressin Acetate

1.5 mg/mL

7/19/16

dr.Dian

70

Amicar (aminocaproic
acid)
Oral medication (pills or liquid)
Helps keep clot from breaking down as
quickly
Especially good for use with dental
work
May be used along with Stimate or
intravenous factor concentrates
May cause stomach upset
Do not give if blood in urine!

McEvoy GK. In: AHFS Drug Information. Bethesda, Md: American

Society of Health-System Pharmacists, Inc; 1999:1233-1352.
7/19/16
dr.Dian

71

Treatment of Epistaxis (Nosebleeds)

Treat wih Amicar and/or Stimate if orders to do

so
Local measures: pressure, ice
If bleeding not stopped after 15 to 30 minutes,
especially with bilateral heavy bleeding, needs
medical attention
Local prevention (humidity, saline gel,
neosynepherine)

7/19/16

dr.Dian

72

Treatment With vWF

Concentrates
Intravenous factor with von Willebrand factor and
factor 8 in them
( Humate-P or Alphanate)
vWF concentrates are used for
Severe bleeding episodes and major surgeries in
patients with type 1 vWD
Most bleeding episodes and surgery in type 2B
and type 3 vWD
Bleeding in any patient with vWD who does not
respond well to DDAVP (Stimate or intravenous
DDAVP)
7/19/16

dr.Dian

73

Treatment With vWF

Concentrates (cont)
vWF concentrates contain both vWF and
FVIII
Blood product-obtained from screened,
pooled human plasma
Treated to inactivate and remove viruses

Administered intravenously over several

minutes
Costly
Hambleton J. Curr Opin Hematol. 2001;8:306-311.
7/19/16
dr.Dian

74

vWD Treatment

Platelet transfusions
May be helpful with vWD refractory to other therapies
Cryoprecipitate
Fraction of human plasma
Contains both FVIII and vWF
Medical and Scientific Advisory council of the National Hemophilia
Foundation no longer recommends this treatment method due to its
associated risks of infection
FFP
An additional drawback of fresh frozen plasma is the large infusion
volume required

7/19/16

dr.Dian

75

Psychosocial Issues:
Adolescent Young Women

In addition to the other psychosocial

issues experienced by others with
vWD, young women have unique
issues including:
Embarrassment- Managing heavy
menses and the feeling that
everyone knows
Stigma -Related to use of oral
contraceptives to control menses
7/19/16

dr.Dian

76